Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Нужный Е.П.

ФГБУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», Санкт-Петербург, Россия

Абрамычева Н.Ю.

ФГБУ «Научный центр неврологии» РАН, Москва

Клюшников С.А.

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Селиверстов Ю.А.

ФГБУ "Научный центр неврологии РАМН", Москва

Ветчинова А.С.

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Погода Т.В.

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Ершова М.В.

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Федотова Е.Ю.

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

Иллариошкин С.Н.

Научный центр неврологии РАМН

Алгоритм диагностики аутосомно-рецессивных атаксий

Авторы:

Нужный Е.П., Абрамычева Н.Ю., Клюшников С.А., Селиверстов Ю.А., Ветчинова А.С., Погода Т.В., Ершова М.В., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н.

Подробнее об авторах

Просмотров: 1061

Загрузок: 78


Как цитировать:

Нужный Е.П., Абрамычева Н.Ю., Клюшников С.А., и др. Алгоритм диагностики аутосомно-рецессивных атаксий. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(9):74‑82.
Nuzhnyi EP, Abramycheva NYu, Klyushnikov SA, et al. Diagnostic algorithm for autosomal recessive ataxia. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2019;119(9):74‑82. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro201911909174

Рекомендуем статьи по данной теме:
Осо­бен­нос­ти кли­ни­чес­кой и ней­ро­ви­зу­али­за­ци­он­ной кар­ти­ны у па­ци­ен­тов с бо­лез­нью Альцгей­ме­ра с ран­ним на­ча­лом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(4-2):56-63
Кли­ни­чес­кое наб­лю­де­ние ан­ти-NMDA-ре­цеп­тор­но­го эн­це­фа­ли­та, про­те­ка­юще­го с пси­хи­чес­ки­ми на­ру­ше­ни­ями. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):142-144
Ред­кие фор­мы ауто­сом­но-ре­цес­сив­ных спи­но­це­ре­бел­ляр­ных атак­сий, ас­со­ци­иро­ван­ные с му­та­ци­ями в ге­нах ANO10 (ATX-ANO10) и SYNE1 (ATX-SYNE1). Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(8):32-38
Чер­ный акан­тоз: воп­ро­сы ди­аг­нос­ти­ки и ле­че­ния. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2024;(6):709-712
Рен­тге­нэн­дос­ко­пи­чес­кая клас­си­фи­ка­ция ас­пи­ра­ци­он­но­го син­дро­ма. Эн­дос­ко­пи­чес­кая хи­рур­гия. 2025;(1):31-37
Гас­тро­ин­тес­ти­наль­ные стро­маль­ные опу­хо­ли пи­ще­во­да у взрос­лых: сис­те­ма­ти­чес­кий об­зор. До­ка­за­тель­ная гас­тро­эн­те­ро­ло­гия. 2025;(1):5-28
Син­дром вне­зап­ной дет­ской смер­ти: проб­ле­мы ди­аг­нос­ти­ки, ал­го­ритм ис­сле­до­ва­ния. Су­деб­но-ме­ди­цин­ская эк­спер­ти­за. 2025;(2):5-8

Аутосомно-рецессивные атаксии (АРА) являются крайне обширной и гетерогенной группой прогрессирующих наследственных заболеваний, характеризующихся дегенерацией или нарушением развития мозжечка, поражением спинного мозга и/или периферической нервной системы, аутосомно-рецессивным типом наследования и, в большинстве случаев, дебютом в детском или молодом возрасте [1]. Помимо неврологической симптоматики для данной группы заболеваний характерно частое поражение других органов (сердце, поджелудочная железа, глаза, кожа, иммунная система и др.).

АРА включают в себя более 60 различных нозологических форм и отличаются широким полиморфизмом клинических проявлений: в отношении возраста дебюта, темпа прогрессирования, спектра неврологических и экстраневральных проявлений. Один и тот же фенотип может встречаться при различных заболеваниях, например при болезни Фридрейха и атаксии с дефицитом витамина Е. С другой стороны, мутации в одних и тех же генах могут приводить к различным фенотипам заболевания с несхожей клинической картиной (дебют болезни Фридрейха в детском и пожилом возрасте, наличие атипичных форм с сохранными глубокими рефлексами, спастичностью, атрофией зрительных нервов) [2, 3]. Таким образом, учитывая широкую фенотипическую и генетическую гетерогенность данной группы заболеваний, молекулярная диагностика остается крайне затруднительной.

До настоящего времени ДНК-диагностика АРА состояла в последовательном анализе генов, выбранных на основании клинической картины и параклинических обследований, методом стандартного сенгеровского секвенирования. Такой подход занимает длительное время и является достаточно трудоемким. В последние годы ситуация с молекулярным анализом сложных групп заболеваний значительно изменилась в связи с появлением новейших высокопроизводительных молекулярно-генетических технологий и в первую очередь массового параллельного секвенирования (англ.: Massive Parallel Sequencing, MPS). MPS позволяет за один рабочий цикл генерировать миллиарды нуклеотидных последовательностей, что обеспечивает параллельный анализ сотен выбранных генов или даже тотальное секвенирование всего генома [4]. Известны три основных стратегии применения технологии MPS на практике: полногеномное, полноэкзомное и панельное секвенирование. Из них панельное секвенирование представляет наибольший интерес для клинической практики, так как позволяет проводить целевое исследование генома в пределах интересующих локусов, ассоциированных с определенными фенотипами. Панели для MPS-анализа могут включать от 15—20 до нескольких сотен генов. Как было показано, применение панельного секвенирования при скрининге диагностически неясных случаев может выявлять мутации в различных генах более чем в 25—30% случаев [5]. В последние годы появились единичные работы, обсуждающие клинические преимущества панельного секвенирования при наследственных атаксиях [6—8]. В выборках российских пациентов с АРА подобные исследования не проводились.

Трудности дифференциальной диагностики АРА также связаны с большим количеством спорадических случаев заболевания, которые не противоречат аутосомно-рецессивному типу наследования ввиду малого количества сибсов в современных семьях. В таких случаях возникает необходимость исключать ненаследственные формы мозжечковых атаксий (мультисистемная атрофия мозжечкового типа — МСА-М, аутоиммунные, инфекционные, токсические и другие причины) [9]. Кроме того, широко известны спорадические случаи аутосомно-доминантных спиноцеребеллярных атаксий (АД СЦА), в том числе обусловленные экспансией микросателлитных повторов, выявление которых требует проведения соответствующих генетических исследований.

Таким образом, целью данной работы стала разработка комплексного алгоритма диагностики АРА, применимого для выборки российских пациентов с дегенеративными атаксиями.

Материал и методы

За 2016—2018 гг. в ФГБНУ НЦН были обследованы 48 пациентов (22 мужчины, 26 женщин, медиана возраста — 31 [26; 39] год; медиана возраста дебюта — 22 [13,5; 31,5] года) из 46 семей с семейными случаями мозжечковой атаксии с аутосомно-рецессивным типом наследования и спорадическими формами атаксий предположительно нейродегенеративного генеза. Критериями включения в исследование являлись возраст старше 18 лет, дебют заболевания до 50 лет, прогрессирование атаксии в течение более 1 года.

Работа выполнена в несколько этапов. На первом этапе проводили подробное исследование неврологического и соматического статуса. Выраженность атаксии оценивали с использованием шкалы для обследования и оценки атаксии (англ.: Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, SARA) и Международной объединенной шкалы оценки атаксии (англ.: International Cooperative Ataxia Rating Scale, ICARS), а для скрининга когнитивных нарушений применяли Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (MoCA). Из инструментальных методов выполняли МРТ головного мозга в стандартных режимах (T1-ВИ, Т2-ВИ, Т2-FLAIR и DWI), стимуляционную электронейромиографию (ЭНМГ) и по показаниям — игольчатую электромиографию (ЭМГ). При необходимости проводили также комплекс обследований, позволяющих выявить приобретенные формы мозжечковых атаксий: глютеновую атаксию (антитела к дезаминированным пептидам глиадина и тканевой трансглутаминазе (IgA, IgG)), атаксию, ассоциированную с антителами к глутаматдекарбоксилазе (анти-GAD), паранеопластическую дегенерацию мозжечка (антинейрональные антитела (лайн-блот): Hu (ANNA 1), Yo-1 (PCA1), CV2, Ма2, Ri (ANNA2), амфифизин), гормоны и антитела к антигенам щитовидной железы, люмбальную пункцию с последующим анализом цереброспинальной жидкости (цитоз, белок, глюкоза, серологические реакции на нейроинфекции, иммунохимическое исследование). Диагностику мультисистемной атрофии проводили согласно критериям S. Gilman и соавт. [10]. Диагноз алкогольной мозжечковой дегенерации устанавливали на основании данных анамнеза злоупотребления алкоголем, характерной клинической картины и данных нейровизуализации.

На втором этапе проводили ДНК-диагностику наиболее распространенных АД СЦА, развитие которых связано с экспансией микросателлитных повторов (СЦА 1, 2, 3, 6 и 17-го типа). Образцы геномной ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови с помощью набора для выделения Wizard Genomic DNA Purification Kit («Promega», США). Генотипирование тринуклеотидных повторов генов ATXN1, ATXN2, ATXN3, CACNA1A и TBP проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим фрагментным анализом. При выявлении патологической экспансии для определения точного количества повторов и наличия вставок осуществляли секвенирование данного участка методом Сенгера.

На третьем этапе проводили поиск экспансии GAA-повторов в 1-м интроне гена FXN, приводящей в гомозиготном состоянии к развитию болезни Фридрейха методом ПЦР с последующим разделением ампликонов в агарозном геле. Величину экспансии более 60 считали патологической.

На четвертом этапе была сформирована условная группа АРА (за исключением пациентов с болезнью Фридрейха, выявленных на предыдущем этапе). Пациентам данной группы проводили расширенное лабораторно-инструментальное обследование для уточнения возможной нозологической формы: анализы крови на витамин Е, альфа-фетопротеин, иммуноглобулины (IgG, IgM, IgA), креатинфосфокиназу, лактат и пируват, альбумин, холестерин, скрининг на болезнь Ниманна—Пика типа С (концентрация триола, 7-кетохолестерина и активность хитотриозидазы), УЗИ органов брюшной полости. В отдельных случаях, при наличии соответствующей клинической картины, исследовали содержание фитановой кислоты, меди и церулоплазмина крови, проводили энзимодиагностику болезни Гоше (определение активности глюкоцереброзидазы) и GM2-ганглиозидозов (общая активность гексозаминидазы и гексозаминидазы А). В дальнейшем пациентам данной группы было проведено исследование с использованием таргетной мультигенной MPS-панели на платформе Illumina MiSeq (США), как было описано ранее [11]. Данная панель направлена на секвенирование кодирующей области 300 генов наиболее значимых нейродегенеративных заболеваний, в том числе 136 генов, мутации в которых приводят к развитию наследственных атаксий. Все положительные находки подтверждались методом прямого секвенирования по Сенгеру на генетическом анализаторе НАНОФОР 05 (Санкт-Петербург). Часть исследований (4 пациента) была проведена в лаборатории «Геномед» c использованием мультигенной панели «Нейродегенеративные заболевания».

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ НЦН. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в данном исследовании.

Статистический анализ осуществляли с помощью программы IBM SPSS Statistics 23 с использованием непараметрических методов статистики. Данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха.

Результаты

На первом этапе обследования было выявлено 8 (16,7%) пациентов с приобретенными причинами мозжечковой атаксии (7 мужчин, 1 женщина, возраст 43,5 [38; 45,5] года; дебют 40 [35; 43,5] лет). Из них 6 пациентам установлен диагноз алкогольной мозжечковой дегенерации: у этих пациентов в клинической картине превалировали атаксия при ходьбе и при выполнении пяточно-коленной пробы, негрубая мозжечковая дизартрия в сочетании с другими признаками токсического поражения нервной системы (полинейропатия, проксимальная миопатия, когнитивные нарушения от умеренных до деменции). По данным МРТ головного мозга выявлены атрофические изменения преимущественно ростральных отделов червя мозжечка, у 5 пациентов — диффузная атрофия больших полушарий мозга. У 2 из 8 пациентов установлен диагноз МСА-М: в этих случаях клиническая картина была представлена сочетанием статико-локомоторной атаксии, легкого паркинсонизма, пирамидного синдрома, нарушений в REM-фазу сна и выраженных вегетативных нарушений (ортостатическая гипотензия, нейрогенный мочевой пузырь, импотенция). Необходимо отметить, что у всех указанных пациентов направительными диагнозами были «спиноцеребеллярная атаксия» или «мозжечковая дегенерация». Аутоиммунных причин развития атаксии выявлено не было.

На втором этапе в результате скрининга на носительство экспансии в генах СЦА 1, 2, 3, 6 и 17-го типа были выявлены 3 (6%) пациента со спорадической формой заболевания (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика выявленных спорадических случаев АД СЦА
У отца пациентки SCA-243 также была выявлена патологическая экспансия в гене ATXN2 меньшего размера, однако на момент осмотра он оставался асимптомным носителем мутации, что с клинической точки зрения позволяет рассматривать данный случай заболевания как спорадический.

В результате выполнения предыдущих этапов из исходных 48 пациентов условную группу АРА сформировали 37 пациентов. Среди них 33 (89%) случая были спорадическим, а у 4 (11%) пациентов наблюдали аутосомно-рецессивный тип наследования (по 2 больных сибса в 2 семьях). Детский возраст дебюта (до 18 лет) отмечен у 13 (35%) пациентов. Фенотип «чистой атаксии» отмечен у 11% пациентов, в остальных случаях были выявлены дополнительные неврологические симптомы и синдромы: пирамидный синдром (54%), полинейропатия (54%), когнитивные нарушения (51%), поражение задних столбов спинного мозга (32%), широкий спектр глазодвигательных нарушений (27%), включая наружный офтальмопарез, нистагм, окуломоторную апраксию, нарушение плавности следящих движений глазных яблок, гипо-/гиперметрию и замедление саккад. Тазовые расстройства выявлены у 8% пациентов, симптомы поражения лобных долей — у 5%, эписиндром — у 5%. Нередкими были двигательные расстройства: дистония — 22%, хорея — 5,4%, миоклонус — 3%, паркинсонизм — 3%. При проведении МРТ головного мозга в большинстве случаев были выявлены признаки атрофии червя и полушарий мозжечка (54%), а также изолированная атрофия червя (8%) и оливопонтоцеребеллярная атрофия (8%). В 14% случаев атрофические изменения мозжечка сочетались с диффузной атрофией больших полушарий головного мозга, в 27% — с атрофией спинного мозга (преимущественно у пациентов с болезнью Фридрейха), у 24% пациентов МРТ головного мозга соответствовала норме. При проведении стимуляционной ЭНМГ выявлена сенсорная аксональная (32%), сенсомоторная аксональная (8%), сенсомоторная аксонально-демиелинизирующая полинейропатия (14%), в 46% случаев патологии не выявлено. По данным игольчатой ЭМГ признаки поражения нижних мотонейронов на нескольких уровнях были обнаружены у 3 пациентов (всем были исключены GM2-ганглиозидозы методом энзимодиагностики).

На третьем этапе были выявлены 9 пациентов из 8 семей с болезнью Фридрейха (18,8%) — все были гомозиготными носителями патологической GAA-экспансии в гене FXN (4 мужчин, 5 женщин, возраст 28 [27; 33] лет; дебют 10 [7; 22] лет). У 4 пациентов заболевание дебютировало в возрасте 21—24 лет, что, однако, не позволяет диагностировать атипичную форму болезни Фридрейха с поздним началом (late-onset Friedreich ataxia, LOFA). Медиана длительности заболевания составила 6 [5; 9] лет. Клиническая картина у большинства выявленных пациентов с болезнью Фридрейха была типичной: атаксия смешанного характера (сенситивная, мозжечковая), снижение или отсутствие глубоких рефлексов, вялые парезы различной степени выраженности (больше в ногах), рефлекс Бабинского, вестибулярный синдром стволового уровня, снижение вибрационной и проприоцептивной чувствительности (преимущественно в ногах). Лишь у 1 пациента отмечена атипичная форма — с сохранными глубокими рефлексами (Freidreich ataxia with retained reflexes, FARR). Медиана оценки по шкалам тяжести атаксии составила: SARA 22/40 [9; 29] баллов, ICARS 62/100 [28; 69] баллов, по шкале MоCA 25 [22; 27] баллов. На момент обследования 5 пациентов самостоятельно не передвигались и использовали инвалидное кресло. При проведении ЭНМГ у всех пациентов выявлена сенсорная аксональная полинейропатия. Экстраневральные проявления были представлены эквиноварусными деформациями стоп (6/9), сколиозом (7/9), признаками кардиомиопатии с гипертрофией левого желудочка, фиброзом миокарда, нарушениями ритма и проводимости (4/9), нарушениями углеводного обмена (2/9).

Наконец, на четвертом этапе комплексное лабораторно-инструментальное обследование (в том числе с использованием таргетной мультигенной MPS-панели) было выполнено 28 пациентам (10 мужчин и 18 женщин, медиана возраста 28 [23; 37,5] лет; медиана дебюта 19,5 [13,5; 29] года), при этом молекулярный диагноз был установлен 8 (28,6%) пациентам из 7 семей. У всех этих пациентов выявлены по 2 мутации в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии (всего 14 мутаций). Согласно «Руководству по интерпретации данных, полученных методами MPS» [12], 4 выявленные мутации являются описанными ранее в литературе и признаны патогенными, остальные по программам предсказания патогенности SIFT, PolyPhen2 hdiv и Mutation Tester расценены как вероятно патогенные либо как варианты с неопределенной клинической значимостью. Большую роль в выборе каузальных мутаций играло тщательное сопоставление с фенотипом заболевания (табл. 2).

Таблица 2. Клиническая характеристика АРА, верифицированных методом MPS Примечание. АФП — альфа-фетопротеин (норма 0,5—5,5 МЕ/мл); SCAR10 и SCAR16 — аутосомно-рецессивная СЦА 10 и 16 типов, соответственно; SANDO — сенситивная атаксия, нейропатия, дизартрия, офтальмоплегия, NBIA 2B — нейродегенерация с накоплением железа в головном мозге 2В-типа. 1Норма 0,5—2,2 ммоль/л.

У 3 пациентов из 2 неродственных семей был установлен диагноз атаксии-телеангиэктазии. Клиническая картина являлась достаточно типичной (детский возраст дебюта, прогрессирующая атаксия, полинейропатия, дистония, повышение уровня альфа-фетопротеина в крови, В-клеточный лейкоз у одной из пациенток), однако особенностью данных случаев явилось отсутствие телеангиэктазий на коже, слизистых оболочках и конъюнктиве глаз, а также отсутствие анамнестических сведений о частых инфекционных заболеваниях, что, вероятно, затрудняло своевременную постановку диагноза. Впервые в выборке российских пациентов описан пациент с аутосомно-рецессивной СЦА 16-го типа (SCAR16) с типичной клинической картиной — медленно прогрессирующая статико-локомоторная атаксия в сочетании с сенсорной аксональной полинейропатией и дебютом заболевания в молодом возрасте. Также впервые нами выявлена пациентка с аутосомно-рецессивной СЦА 10-го типа (SCAR10) — одной из частых форм АРА, по данным зарубежной литературы. Кроме того, нами был выявлен пациент с редким фенотипом — атипичным вариантом нейроаксональной дистрофии (нейродегенерация с накоплением железа в головном мозге 2В-типа), обусловленным компаунд-гетерозиготным носительством мутаций в гене PLA2G6. Особенностью данного случая явился дебют заболевания в детском возрасте с прогрессирующей атаксии и деформаций стоп по типу «полой», в связи с чем пациент несколько лет наблюдался с диагнозом «атаксия Фридрейха». При МРТ головного мозга в стандартных режимах не были выявлены признаки накопления железа в базальных ядрах, что, однако, не исключает диагноз нейродегенерации с накоплением железа в мозге и требует использования более чувствительных импульсных последовательностей. У пациентов с синдромом SANDO и атаксией с окуломоторной апраксией 2-го типа наблюдали типичную клиническую картину (табл. 2). Примеры МРТ головного мозга пациентов представлены на рисунке.

МРТ головного мозга пациентов с АРА. A — пациентка с атаксией-телеангиэктазией (сагиттальная плоскость, Т1-ВИ); B — пациент с атаксией-окуломоторной апраксией 2-го типа (сагиттальная плоскость, Т2-ВИ); C, D — пациент с атипичной формой нейроаксональной дистрофии, ген PLA2G6 (C — фронтальная плоскость, Т1-ВИ, D — аксиальная плоскость, Т2-ВИ). Отмечается расширение субарахноидальных пространств и истончение извилин мозжечка (a, b, c), расширение IV желудочка (a, b), расширение субарахноидальных пространств лобных и теменных долей больших полушарий, расширение передних рогов боковых желудочков (d).

Обсуждение

Трудности в диагностике АРА связаны, прежде всего, с их клиническим полиморфизмом и наличием перекрывающихся с различными ненаследственными атаксиями фенотипов. Согласно рекомендациям EFNS/ENS по диагностике хронических атаксий, в любом случае выявления спорадической атаксии целесообразно проведение поиска приобретенных курабельных причин атаксии (глютеновой, ассоциированной с антителами к GAD и др.) [9]. Также на начальном этапе у пациентов с дебютом атаксии старше 30 лет и выраженными вегетативными нарушениями необходимо исключить МСА-М, что может позволить избежать дальнейших обследований. Однако, по нашим данным, данный пункт не является однозначным: так, у пациентки со спорадической атаксией, дебютировавшей в 35 лет, с тазовыми нарушениями и картиной оливопонтоцеребеллярной атрофии при МРТ головного мозга, наличие грубого замедления горизонтальных и вертикальных саккад побудило нас направить ее на дальнейшую ДНК-диагностику, которая выявила СЦА 2-го типа. Данный пример оправдывает необходимость дальнейшей генетической верификации у пациентов с диагнозом МСА-М при выявлении симптомов, настораживающих в отношении клинически схожих заболеваний.

АД СЦА, обусловленные экспансией микросателлитных повторов, также могут быть выявлены среди пациентов со спорадическими формами атаксий, особенно с дебютом во взрослом возрасте. Положительный семейный анамнез может не выявляться вследствие генерации новой мутации из премутации (с промежуточной длиной экспансии), смерти родственников до дебюта заболевания или ложного отцовства/материнства. Согласно литературным данным у 2—22% пациентов со спорадическими формами атаксии с дебютом во взрослом возрасте выявляется патологическая экспансия в одном из генов СЦА, наиболее часто — в гене CACNA1A (СЦА 6-го типа) [13—16]. В нашем исследовании спорадические формы АД СЦА составили 6%, поэтому перед проведением MPS можно рекомендовать ДНК-диагностику наиболее частых АД СЦА, обусловленных экспансией микросателлитных повторов, что связано как с ограничением метода MPS в выявлении экспансий, так и с меньшей стоимостью метода фрагментного анализа.

В настоящий момент наиболее изученным заболеванием среди АРА является болезнь Фридрейха. Остальные более редкие формы АРА освещены в немногочисленных отечественных публикациях как описания единичных клинических случаев, в частности наблюдения атаксии с окуломоторной апраксией 1, 2 и 4-го типа, атаксии-телеангиэктазии и митохондриальных атаксий [17—22]. Необходимо отметить, что, по данным зарубежной литературы, частично определен нозологический спектр АРА для некоторых популяций [6, 8, 23]. По данным этих исследователей, наиболее частыми формами являются болезнь Фридрейха, атаксия с дефицитом витамина Е, атаксия-телеангиэктазия, атаксия с окуломоторной апраксией 1-го и 2-го типа, спастическая атаксия Шарлевуа—Сагене, реже встречаются атаксии, ассоциированные с мутациями в генах SPG7, ADCK3, SYNE1, ANO10.

В нашем исследовании также подтверждена высокая частота встречаемости болезни Фридрейха (18,8%). Кроме того, выявлены 2 пациента с мутациями в гене POLG и фенотипом синдрома SANDO. Эти данные указывают на высокую суммарную частоту митохондриальных атаксий в выборке российских пациентов с АРА. Не были обнаружены такие частые формы (по данным зарубежной литературы), как спастическая атаксия Шарлевуа—Сагене и атаксия с дефицитом витамина Е, что, вероятнее всего, связано с генетическими особенностями российской популяции. Кроме того, большинство пациентов с атаксией Шарлевуа—Сагене ввиду раннего дебюта и характерного фенотипа часто наблюдаются с диагнозами «детский церебральный паралич» и «рассеянный склероз, спинальная форма» и редко попадают в поле зрения нейрогенетиков.

Необходимо отметить, что использование дополнительных методов обследования (ЭНМГ, биохимические маркеры — альфа-фетопротеин, лактат, витамин Е в сыворотке крови и др.) значительно облегчают постановку диагноза еще на этапе, предшествующем применению MPS-панели. Так, например, сочетание полинейропатии с повышенным уровнем альфа-фетопротеина и нормальными значениями уровней альбумина и холестерина в крови в большей степени указывают на наличие одного из двух заболеваний — атаксии-телеангиэктазии или атаксии с окуломоторной апраксией 2-го типа. Таким образом, всестороннее обследование пациентов перед проведением MPS-анализа является целесообразным и в дальнейшем значительно облегчает поиск каузальных мутаций. В нашей работе в результате использования технологии MPS молекулярный диагноз был установлен в 28,6% случаев, что соответствует мировым данным [7, 24, 25]. Пошаговое классическое секвенирование генов-кандидатов для диагностики конкретной формы АРА нерационально ввиду большого числа экзонов в ряде генов атаксий и широкого фенотипического перекрытия, поэтому использование таргетных MPS-панелей является предпочтительным.

Заключение

В случае выявления пациента с хронической атаксией (спорадические и аутосомно-рецессивные случаи) следует использовать унифицированный алгоритм дифференциальной диагностики. На первом этапе необходимо исключить приобретенные причины атаксии и МСА-М. На следующем этапе целесообразно проводить ДНК-диагностику частых форм наследственных атаксий, вызванных экспансией микросателлитных повторов (СЦА 1, 2, 3, 6, 17 и болезнь Фридрейха) В дальнейшем необходимо проводить комплексное обследование пациентов для максимально полного описания фенотипа (ЭНМГ для верификации и характеристики полинейропатии, ЭМГ, УЗИ органов брюшной полости, биохимические маркеры и др.), после чего использовать таргетные мультигенные MPS-панели. Использование данного алгоритма позволит сократить время постановки диагноза и, в некоторых случаях, своевременно начать правильное лечение.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 19−015−00171.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Нужный Е.П. — e-mail: enuzhny@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-3179-7668

Абрамычева Н.Ю.https://orcid.org/0000-0001-9419-1159

Клюшников С.А.https://orcid.org/0000-0002-8752-7045

Селиверстов Ю.А. — https://orcid.org/0000-0002-6400-6378

Ветчинова А.С.https://orcid.org/0000-0003-3367-5373

Погода Т.В.https://orcid.org/0000-0003-4429-4664

Ершова М.В. — https://orcid.org/0000-0002-8188-5140

Федотова Е.Ю.https://orcid.org/0000-0001-8070-7644

Иллариошкин С.Н. — https://orcid.org/0000-0002-2704-6282

Как цитировать:

Нужный Е.П., Абрамычева Н.Ю., Клюшников С.А., Селивёрстов Ю.А., Ветчинова А.С., Погода Т.В., Ершова М.В., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н. Алгоритм диагностики аутосомно-рецессивных атаксий. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(9):74-82. https://doi.org/10.17116/jnevro201911909174

Автор, ответственный за переписку: Нужный Евгений Петрович — e-mail: enuzhny@mail.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.