Патоморфоз идиопатических генерализованных эпилепсий

Согласно классическому определению под термином «патоморфоз» (древнегреч.: πάθος — страдание, болезнь и μορφή — вид, форма) понимается изменение признаков отдельной болезни, а также изменение заболеваемости и причин смертности под влиянием различных воздействий внешних факторов (биологических и социальных).

Одним из актуальных вопросов неврологии является патоморфоз эпилепсии — видоизменение клинических и биологических проявлений заболевания под воздействием внешних и внутренних факторов. Эти факторы можно разделить на естественные (взросление, старение мозга, обусловливающие изменение как клинических проявлений приступов, так и характера электроэнцефалограммы; появление у пациента сопутствующих заболеваний и расстройств, обусловленных приступами) и ятрогенные — влияние противоэпилептических препаратов (ПЭП) на организм пациента в целом и частоту/тяжесть/характер приступов в частности.

Патоморфоз идиопатических генерализованных эпилепсий (ИГЭ) представляет интерес как с научной (влияние генетически детерминированного расстройства на структурно сохранный мозг), так и с практической точки зрения (передача молодых пациентов с ИГЭ от детских эпилептологов ко взрослым, снижение информативности рутинной ЭЭГ с возрастом, изменения эффективности и переносимости используемых ПЭП).

Цель нашей работы — изучение патоморфоза ИГЭ у взрослых пациентов с отслеженным многолетним катамнезом.

Обследованы 1480 пациентов, обратившихся за специализированной помощью к эпилептологу с 2003 по 2015 г. Среди них был выявлен 281 пациент с ИГЭ, 118 мужчин и 163 женщины в возрасте от 18 до 74 лет. Обследование включало клинический и неврологический осмотр, рутинную ЭЭГ и/или ЭЭГ-видеомониторинг, магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга, лабораторные анализы. Катамнез сроком от 1 года до 12 лет был отслежен у 201 пациента.

На момент завершения исследования пациенты с ИГЭ были разделены по формам эпилепсии на следующие группы (см. таблицу).

Большинство пациентов составили лица с ювенильными формами ИГЭ, характеризующимися дебютом на 2—3-м десятилетии жизни, относительно стабильным течением и сравнительно хорошим ответом на терапию ПЭП.

Проанализированы пациенты с ИГЭ, дебютировавшими на первом десятилетии жизни. Так, из 26 пациентов с детской абсанс-эпилепсией (ДАЭ) свободными от приступов на момент последнего визита к эпилептологу были лишь 13 (50%), у 3 (11,5%) на фоне лечения отмечено снижение частоты приступов на 50% и более по сравнению с исходной, у остальных 10 (38,5%) частота приступов осталась прежней или снизилась незначительно (к этой группе относятся и 6 пациентов с неотслеженным катамнезом, все они на момент своего единственного визита к врачу имели приступы). На момент обращения к эпилептологу ежедневные абсансы (клиническое ядро ДАЭ) имели лишь 10 (38,5%) из 26 пациентов (при этом ни у одного из них не шла речь о десятках приступов в день, приступы обычно фиксировались с частотой 3—4 в день), у остальных 16 (61,5%) пациентов в клинической картине преобладали редкие генерализованные судорожные приступы, возникающие обычно по утрам, нередко на фоне провокации недосыпанием или приемом алкоголя, которые могли встречаться изолированно или сочетаться с редкими абсансами.

Интересно отметить, что у 2 из этих 16 пациентов также наблюдали отсутствовавшие в детском возрасте миоклонии плечевого пояса и рук (обычно также по утрам, при недосыпании), т. е. произошел патоморфоз из ДАЭ в классическую ювенильную миоклоническую эпилепсию [1].

ЭЭГ, проведенная после обращения к эпилептологу (т.е. во взрослом возрасте), выявила эпилептиформную активность лишь у 10 (38,5%) из 26 пациентов. Из оставшихся 16 больных у 6 имел место следующий феномен: нормальная картина взрослой ЭЭГ и диффузные пик-волновые разряды (соответствующие диагнозу ДАЭ) на детских ЭЭГ (т.е. записанных много лет назад, обычно в дебюте заболевания в возрасте 6—8 лет).

При отрицательном результате рутинной ЭЭГ 3 больным был проведен ночной ЭЭГ-видеомониторинг, позволивший выявить разряды эпилептиформной активности в 2 случаях из 3.

Таким образом, эпилептиформная активность на взрослых ЭЭГ (дневных и ночных) была зарегистрирована у 12 (46,2%) из 26 больных.

В ряде случаев (у 4 пациентов из 12) морфология разрядов эпилептиформной активности на взрослых ЭЭГ не соответствовала классическому паттерну ДАЭ «диффузные комплексы пик—волна с частотой около 3 Гц» и была представлена единичными комплексами «пик—волна» или «острая—медленная волна», чаще с амплитудным преобладанием в передних отведениях и асимметричными, что нередко (без должного внимания к клинике заболевания и динамике развития изменений в состоянии пациента) порождало мысль о наличии у больного криптогенной фокальной (чаще — лобной) эпилепсии (см. рисунок).

Анализ патоморфоза ДАЭ представляет собой непростую задачу по ряду причин. Во-первых, до настоящего времени не существует абсолютно четких критериев разделения всего массива пациентов с дебютом абсансов в детском возрасте на отдельные клинические синдромы. Помимо классической ДАЭ (для которой сформированы универсальные диагностические критерии [2], которым соответствовали включенные в исследование пациенты на момент установления диагноза, т. е. в детском возрасте), выделяют еще ряд синдромов с дебютом типичных абсансов в детском возрасте, среди них наиболее четко очерченными представляются эпилепсия с миоклоническими абсансами, или синдром Тассинари [3], миоклонии век с абсансами, или синдром Дживонса [4], периоральный миоклонус с абсансами [5], абсансная эпилепсия раннего детства [6]. Однако споры о нозологической самостоятельности данных синдромов и их таксономических взаимоотношениях с ДАЭ продолжаются до настоящего времени. Кроме того, неотличимо от ДАЭ могут протекать некоторые симптоматические фокальные эпилепсии [7]. Как справедливо замечал C. Panayiotopoulos, «не все случае дебюта типичных абсансов в детском возрасте являются ДАЭ» [8].

Во-вторых, данные об эффективности лечения и прогнозе при ДАЭ варьируют в широких пределах, что связано с разными критериями включения, разной длительностью катамнестического наблюдения, а также разными конечными точками исследования, например оценке ремиссии собственно типичных абсансов или всех видов приступов у пациента [8—11].

По полученным нами данным, на момент завершения исследования из 26 пациентов с ДАЭ не нуждались в терапии ПЭП лишь 5 (19,2%). Это можно объяснить характером исследования, в котором анализировались данные по обращаемости, а не весь массив пациентов с ДАЭ.

Таким образом, патоморфоз ДАЭ можно описать следующей фразой: «прекрасный прогноз в отношении пикнолепсии (древнегреч.: «pyknos» — тесно упакованные, плотные, агрегированные) [12], но вариабельный прогноз в отношении эпилепсии» [13—15].

С другой стороны, крайне сложно однозначно ответить на вопрос, какой эпилептический синдром корректно диагностировать у взрослых пациентов с наличием генерализованных приступов/миоклоний/редких абсансов и частыми типичными абсансами в анамнезе, соответствовавшими на момент установления диагноза критериям ДАЭ. Критерии исключения диагноза ДАЭ — другие типы приступов, кроме типичных абсансов, такие как генерализованные тонико-клонические приступы или миоклонии до или во время активного персистирования абсансов [2]. Данные критерии по-прежнему являются актуальными [11, 15—17]. В то же время определяющим признаком ДАЭ является самоограничивающийся характер течения приступов, что и позволяло ранее использовать в отношении данного синдрома термин «доброкачественный» [2] (хотя в настоящее время этот термин признан неудачным) [18].

Каковы же клинические особенности взрослых пациентов с ДАЭ и какие терапевтические подходы следует к ним применить? Жалобы, характерные для абсансов («отключки», «замирания», «провалы» и т. п.), пациенты предъявляют далеко не всегда, а в ряде случаев персистирование таких приступов выявляется исключительно при прицельном расспросе. Основные жалобы пациенты предъявляют на условно нечастые генерализованные судорожные приступы, сочетающиеся или нет с абсансами и/или миоклониями. Разряды эпилептиформной активности на ЭЭГ у таких пациентов обычно представлены единичными диффузными комплексами пик—волна или острая—медленная волна, чаще с лобным преобладанием и нередко с выраженной межполушарной асимметрией (которая может менять свой вектор от разряда к разряду).

Все вышеописанные признаки типичны не для ДАЭ, а для ювенильных форм ИГЭ, следовательно, к таким пациентам логично применять те же терапевтические подходы, что и при ювенильных ИГЭ. Пациента следует ориентировать на многолетний (возможно, пожизненный) прием препаратов, минимально влияющих на деятельность внутренних органов и обладающих минимальным тератогенным потенциальном (последнее особенно актуально для молодых женщин). В подборе оптимальной терапии следует ориентироваться не на тотальное избавление пациента от всех видов приступов (так как побочные эффекты препаратов могут быть тяжелее, чем редкие абсансы/миоклонии), а на формулу «максимальная эффективность терапии при минимуме побочных эффектов». Рекомендации по избеганию провоцирующих приступы факторов (в первую очередь недосыпания и прием алкоголя).

На примере представленных 26 пациентов с ДАЭ можно констатировать, что бо́льшую часть из них составляли пациенты с ранним дебютом ювенильных форм ИГЭ, терапевтический подход к таким пациентам, как уже было отмечено выше, соответствует таковому у пациентов с типичными ювенильными формами ИГЭ. Очевидно, что финальную точку в дискуссии о таксономическом взаимоотношении различных синдромов и корректности отнесения того или иного клинического случая к одному из них можно будет поставить только тогда, когда у каждого конкретного пациента будут выявлены патологические мутации, лежащие в основе заболевания. Можно предположить, что различные мутации будут в некоторых случаях фенотипически неотличимы и, с другой стороны, некоторые пациенты с одной и той же мутацией будут манифестировать различными четко очерченными синдромами в структуре ИГЭ.

Пациентов с синдромом Дживонса (миоклонии век с абсансами) в наше исследование включили почти в 2 раза меньше (14 против 26), чем пациентов с ДАЭ.

Клиническим ядром синдрома являются ежедневные, многократные, короткие (3—6 с) приступы миоклоний век, часто сопровождающиеся абсансами, возникающие чаще при закрывании глаз [8]. У всех 14 пациентов с миоклонией век с абсансами на ЭЭГ выявлены диффузные спайк-волновые разряды (при этом у 3 имелась четко выраженная фотопароксизмальность, а у 1 — возникновение разрядов при гипервентиляции). Нейровизуализация не выявила эпилептогенных изменений головного мозга ни в одном случае.

Среди 10 пациентов с отслеженным катамнезом на момент завершения исследования свободными от приступов были лишь 2, у 4 отмечено снижение частоты приступов на 50% и более, в оставшихся 4 случаях существенного снижения частоты приступов добиться не удалось.

Возрастной патоморфоз миоклонии век с абсансами принципиально отличается от патоморфоза ДАЭ: имеется лишь тенденция к некоторому урежению приступов с возрастом и уменьшению выраженности феномена фотопароксизмальности, как правило, при пожизненном течении приступов и слабом ответе на терапию ПЭП [19]. Интересно отметить, что у 4 из 14 пациентов в анамнезе имелись длительные (от 2 до 9 лет) периоды ремиссии всех видов приступов с последующим рецидивом (обычно вследствие отмены вальпроатов или после воздействия провоцирующих приступы факторов).

По поводу лечения миоклонии век с абсансами следует констатировать, что синдром является скорее миоклоническим, чем абсансным [20, 21], поэтому в его терапии следует отдавать предпочтение ПЭП с противомиоклоническим эффектом.

У единственного включенного в исследование пациента с синдромом Тассинари (эпилепсия с миоклоническими абсансами) характеристики заболевания (мужской пол, дебют в 6 лет, множественные абсансы с выраженным миоклоническим компонентом, диффузная пик-волновая активность на ЭЭГ) и прогноз (персистирование ежедневных приступов, частоту которых, впрочем, удалось снизить в несколько раз) соответствовали классическим описаниям [22, 23].

Возрастная эволюция и прогноз ИГЭ с дебютом в детском возрасте зависят от конкретного эпилептического синдрома. Для более точной верификации формы эпилепсии необходимо детальное изучение динамики течения заболевания и анализ старых ЭЭГ. Очевидно, что по мере выявления генетических причин разных случаев ИГЭ закономерности течения данных синдромов станут более прогнозируемыми и очевидными.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Котов А.С. — e-mail:alex-013@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0003-2988-5706

Как цитировать:

Котов А.С. Патоморфоз идиопатических генерализованных эпилепсий. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(9):7-11. https://doi.org/10.17116/jnevro20191190917

Автор, ответственный за переписку: Котов Алексей Сергеевич — e-mail: alex-013@yandex.ru