В последнее десятилетие во всем мире отмечается неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД), что в определенной степени обусловлено увеличением численности населения, его постарением, увеличением доли людей с факторами риска СД, такими как курение, ожирение, гиперлипидемия, низкая физическая активность и т. д.

По экспертной оценке Международной федерации диабета (International Diabetes Federation — IDF), в 2015 г. число больных СД уже составило 415 млн человек, хотя, по более ранним предварительным прогнозам, только к 2030 г. ожидалась цифра в 520 млн [1]. По современным уточненным прогнозам [2], к 2040 г. численность пациентов с диагностированным СД увеличится во всем мире до 642 млн.

Решение этой проблемы представляет чрезвычайную важность, поскольку СД опасен множественными осложнениями, поражающими практически все органы и системы человека. Особая социальная значимость СД 2-го типа (СД2) связана с его поздними осложнениями, в частности — нейропатией, которая является основной причиной нарушения трудоспособности, ранней инвалидизацией и смертью пациентов.

Диабетическая нейропатия — одно из поздних осложнений СД, отличающееся многообразием проявлений. У более половины всех пациентов с СД наблюдается симметричная диабетическая полинейропатия (ДПНП) преимущественно в нижних конечностях, которая характеризуется развитием атрофии и дегенерации аксонов [3]. Различия диагностических подходов приводят к тому, что уровень заболеваемости ДПНП при СД колеблется от 15 до 90% [4]. При использовании электрофизиологических методов диагностики частота выявления ДПНП достигает 70—90%.

Многочисленные исследования по изучению патогенеза ДПНП выявили ряд ключевых биохимических механизмов, участвующих в процессах ее возникновения. В основе формирования ДПНП лежат прогрессирующая демиелинизация периферических нервов, эндоневральная микроангиопатия и, как следствие, утрата нервных волокон [5]. При этом наиболее часто в процесс вовлекаются слабо- и немиелинизированные волокна, что определяет особые закономерности в развитии клинических проявлений [6, 7].

Патогенез и клиническое проявление ДПНП определяют подход к фармакотерапии этого осложнения СД2. Так, комплексное лечение ДПНП предусматривает строгую долговременную компенсацию основного заболевания [8], этиопатогенетическое лечение, направленное на улучшение функции нервов, и симптоматическую терапию [9]. Из перечисленных направлений лечения ДПНП патогенетическая лекарственная терапия является наиболее обсуждаемой и дискутабельной в неврологической практике. Традиционно к препаратам этого вида лечения относят производные липоевой кислоты, вазоактивные препараты и витамины группы В [10—12]. Как показывает клиническая практика, для восстановления функции нервного волокна одного препарата, понижающего оксидантный стресс, недостаточно, поэтому в настоящее время продолжается изучение терапевтической эффективности других препаратов, повышающих ремиелинизацию и нивелирующих метаболические дисфункции нерва [13]. Для воздействия сразу на несколько звеньев многоуровневого каскада патологических реакций целесообразней применять многокомпонентные лекарственные средства, одним из которых является российский препарат кокарнит [14—16].

Кокарнит (фармацевтическая компания «World Medicine») представляет собой рационально подобранный комплекс метаболических веществ и витаминов, в состав которого входят трифосаденин, кокарбоксилаза, цианокобаламин и никотинамид [17]. Трифосаденин улучшает трофику нервной ткани и повышает ее жизнеспособность, так как является естественным стимулятором метаболических процессов и обладает сосудорасширяющим эффектом. Кокарбоксилаза понижает количество α-кетокислот за счет их декарбоксилирования, что способствует улучшению трофических процессов и модулирует передачу нервного импульса за счет активации усвоения глюкозы и опосредованного участия в синтезе нуклеиновых кислот, белков и липидов. Цианокобаламин участвует в построении миелиновой оболочки нейронов. Никотинамид улучшает углеводный и азотистый обмен, является компонентом тканевого дыхания и гликогенолиза [3]. Эффективность и безопасность кокранита при лечении ДПНП отмечена в ряде клинических исследований [18, 19].

Цель исследования — изучение динамики неврологических нарушений на фоне комбинированной терапии у больных СД2.

Обследовали 50 пациентов с СД2, осложненным ДПНП. Исследование проходило на базе Дорожной клинической больницы на ст. Красноярска и Городской поликлиники № 7 Красноярска.

В основную группу вошли 30 пациентов (11 мужчин и 19 женщин), средний возраст 61 [57; 64] год, длительность заболевания 8,5 [5,0; 12,0] года, уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) 7,4% [6,8; 8,9]. С учетом индивидуальных значений HbA_1c, возраста, ожидаемой продолжительности жизни (ОПЖ), наличия тяжелых осложнений и риска тяжелой гипогликемии 46,7±17,9% пациентов основной группы достигли индивидуальных целей лечения, 53,3±17,9% — не достигли [2].

Контрольную группу составили 20 пациентов (5 мужчин и 15 женщин), средний возраст 60 [56; 64] лет, длительность заболевания 5,5 [3,3; 10,8] года, уровень HbA_1c 7,7% [6,3; 8,9]. В контрольной группе компенсации достигли 60,0±21,5% пациентов.

Пациенты обеих групп получали сахароснижающую терапию: инсулин, пероральные сахароснижающие препараты, а также препараты для лечения сопутствующей патологии. В схему лечения пациентам основной группы был добавлен комбинированный препарат кокранит по следующей схеме: внутримышечно по 2 мл 1 раз в сутки на протяжении 9 сут, а затем на 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33 и 36-е сутки. Курс терапии включал 18 инъекций. Продолжительность наблюдения составила 9 нед. Дизайн исследования предполагал 4 визита: 1-й — включение в исследование, 2-й — после 9-й инъекции препарата, 3-й — после 18-й, 4-й — через 9 нед.

Из исследования исключались пациенты с противопоказаниями к применению препарата кокарнит, согласно инструкции; с тяжелой сопутствующей соматической патологией; гиперкоагуляцией; воспалительными заболеваниями легких; коллагенозами; тяжелой почечной и печеночной недостаточностью; беременностью; лактацией; нестабильным течением СД2.

У всех пациентов анализировалась история болезни, оценивались жалобы, проводились объективное обследование по общепринятой стандартной терапевтической методике, лабораторные исследования (клинический, биохимический анализ крови, клинический анализ мочи, суточная потеря белка, концентрации глюкозы в крови, HbA_1c), определялась масса тела (ИМТ) по формуле Кетле: ИМТ=m (кг)/рост (м²).

С целью оценки динамики неврологических нарушений пациентам обеих групп при всех визитах проводилось неврологическое обследование с ипользованием шкал общей оценки симптомов нейропатии (Total Symptom Score — TSS), нейропатических симптомов (Neuropathy Symptom Score — NSS); при 1-м и последнем визитах — при помощи шкалы нейропатического дисфункционального счета (Neuropathy Dysability Score — NDS) и визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Шкала TSS в клинической практике наиболее часто применяется для оценки степени ДПНП по интенсивности встречающихся жалоб. В настоящее время для определения риска возникновения синдрома диабетической стопы (СДС) оптимальной считается шкала NDS (чем больше общий балл, тем выше риск возникновения СДС) [20]. Сумма баллов по шкале NDS соответствует тяжести сенсомоторных нарушений: 0—4 балла — норма, 5—13 баллов — умеренная полинейропатия, 14—28 баллов — выраженная полинейропатия [21].

При 1-м и 4-м визитах для определения состояния периферического нейромоторного аппарата пациентам осуществляли стимуляционную электромиографию (ЭНМГ) с анализом проведения по моторным волокнам периферических нервов на 4-канальном электромиографе Нейро-МВП-4 (Россия) с помощью поверхностных отводящих и стимулирующего электродов. Оценивали состояние моторных волокон малоберцового нерва (n. peroneus). Анализировали амплитуду моторного ответа (М-ответ), скорость распространения возбуждения (СРВ), дистальную латентность. За норму принимались: амплитуда М-ответа n. peroneus не менее 3 мВ; СРВ по моторным волокнам периферических нервов нижних конечностей не ниже 40 м/с; дистальная латентность для n. peroneus 4 мс [22, 23].

Протокол настоящего исследования был утвержден комитетом по этике КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого. Всеми больными было подписано информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программного пакета IBM SPSS Statistics версия 19. Проверку на нормальность распределения количественных признаков осуществляли с помощью W-критерия Шапиро—Уилка. Все количественные данные не подчинялись закону нормального распределения. В связи с этим количественные данные представлены в виде медианы, а также первого и третьего квартилей (Me [Q1; Q3]). Статистическая значимость различий между двумя группами по количественным признакам определялась с помощью U-критерия Манна—Уитни, а по номинальным признакам — критерия χ². Для оценки связи между количественными признаками использовался коэффициент корреляции Спирмена (r). Результаты считались статистически значимыми при р<0,05.

Все пациенты, включенные в исследование, имели клинические проявления ДПНП. Так, в основной группе жалобы на боль предъявляли 56,0±17,76% больных, на жжение — 73,0±15,88%, на парестезии — 80,0±14,31%, на онемение — 86,6±12,2%, на покалывание — 66,6±16,86%, на судороги — 63,0±17,27%, на гиперестезии — 70,0±16,4%. В контрольной группе жалобы на боль предъявляли 50,0±21,91% больных, на жжение — 50,0±21,91%, на парестезии — 80,0±17,53%, на онемение — 85,0±15,64%, на покалывание — 55,0±21,8%, на судороги — 5,0±18,97%, на гиперестезии — 5,0±18,97%. После 9-й инъекции препарата кокарнит было отмечено снижение симптоматики ДПНП у 43,3±17,7% пациентов, а после 18-й инъекции у 86,6±12,2% показатели снизились до нормальных значений.

В основной группе сумма показателей по шкале ВАШ до лечения составила 6,0 [4,8; 8,0] баллов, в контрольной — 6,0 [5,0; 7,0] баллов (р=0,56). На фоне терапии препаратом кокарнит у пациентов основной группы отмечалось статистически значимое улучшение показателей по шкале ВАШ (3,0 [1,0; 4,0] балла), в отличие от контрольной группы (5,0 [4,0; 7,0] баллов) (р<0,001). Кроме того, у пациентов основной группы наблюдалось достоверное снижение субъективных проявлений ДПНП по шкалам NSS и TSS (табл. 1, 2).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о достоверной эффективности препарата кокарнит в уменьшении интенсивности боли у пациентов с ДПНП.

При оценке безопасности кокарнита выявили, что в основной группе не было отмечено ни одного случая возникновения нежелательных реакций, что свидетельствует о безопасности препарата.

При сравнении суммы баллов по шкале TSS при 1-м и 4-м визитах у пациентов, получавших кокарнит, отмечалось статистически значимое улучшение показателя (р<0,001). По шкале NSS у пациентов основной группы также выявлена статистически значимая положительная динамика показателей между 1-м и 4-м визитом (р<0,001).

При 1-м визите средний балл по шкале NDS в основной группе составил 16,5 [12,9; 22,0], в контрольной группе — 16,8 [13,3; 21,8], что соответствует выраженной степени нейропатии. На фоне терапии препаратом кокарнит на 36-е сутки средний показатель по шкале NDS статистически значимо уменьшился и составил 12,0 [10,0; 18,5] баллов (р<0,0001), что указывает на умеренную степень выраженности ДПНП. В контрольной группе, несмотря на проводимую базисную сахароснижающую терапию, сохранилась выраженная степень нейропатии по данным шкалы NDS — 13,5 [9,9; 19,3] балла (р=0,015).

Нарушение чувствительности является отражением патологического процесса, затрагивающего толстые и тонкие миелинизированные нервные волокна, при котором у пациентов страдают все виды чувствительности — вибрационная, температурная, болевая и тактильная. По результатам проведенной ЭНМГ у пациентов обеих групп регистрировались признаки аксонального поражения, что проявлялось значимым уменьшением амплитуды М-ответа при умеренном снижении СРВ, а также увеличением латентности при проведении нервного импульса по ходу n. peroneus. У пациентов основной группы при 4-м визите по сравнению с 1-м визитом наблюдалось статистически значимое снижение латентного периода (р=0,096, р=0,047), а также увеличение амплитуды (р=0,065, р=0,059) и СРВ по n. peroneus (р=0,020) (табл. 3).

При корреляционном анализе результатов ЭНМГ выявлена отрицательная связь между амплитудой М-ответа n. peroneus и длительностью СД2 (r= –0,4001, p=0,004), интенсивностью боли по шкале ВАШ (r= –0,392, p=0,004), уровнем HbA_1c (r= –0,2796, p=0,0492), а также средним баллом по шкалам TSS (r= –0,3918, p=0,004), NSS (r= –0,3566, p=0,011), NDS (r= –0,4047, p=0,003). Сумма баллов по шкалам NSS и TSS оказалась обратно пропорциональной показателям СРВ по n. peroneus (r= –0,3254, p=0,021 и r= –0,3383, p=0,016 соответственно).

Выполненный сравнительный анализ ЭНМГ статистически достоверно доказал эффективность и высокий профиль безопасности препарата кокарнит при комбинированной терапии ДПНП у пациентов с СД2. Кроме того, у 85,4±16,44% пациентов основной группы на 36-й день наблюдения отмечалось уменьшение клинических (субъективных) проявлений ДПНП, таких как судороги, онемения и боли в икроножных мышцах, чувство жжения стоп по ночам и парестезий стоп.

По данным ряда авторов [18, 19], изучавших электрофизиологические показатели при ДПНП, препарат кокарнит воздействует преимущественно на более грубо измененные моторные волокна. Под действием компонентов препарата улучшаются энергообеспечение и трофика нервной ткани, повышаются резервы антиоксидантной и эндогенной антиноцицептивной системы.

На 36-й день наблюдения у пациентов основной группы была отмечена способность к восстановлению нервных волокон и улучшению нервной проводимости, что позволяет предположить участие компонентов кокарнита в механизмах нейропластичности.

Таким образом, учитывая полученные результаты, а также возможность воздействия каждого из составляющих кокарнита на патогенез ДПНП, препарат можно рекомендовать для комплексного лечения ДПНП с целью стимуляции ремиелинизации поврежденных нервных волокон.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: rector@krasgmu.ru