Клинико-лабораторное обоснование применения мелатонина при хронических цереброваскулярных заболеваниях и метаболическом синдроме

Хронические цереброваскулярные заболевания (ХЦВЗ) являются одной из основных причин инвалидизации и смертности, что определяет необходимость поиска эффективной профилактики и терапии с учетом ведущих факторов риска в каждом конкретном случае. Важным фактором риска острых цереброваскулярных заболеваний и ХЦВЗ является метаболический синдром (МС), причем с увеличением числа компонентов МС растет вероятность развития инсульта [1], прогрессивно ухудшается цереброваскулярная реактивность и перфузия головного мозга [2]. Наличие М.С. у пациентов с хронической ишемией мозга (ХИМ) значительно повышает риск развития когнитивных расстройств сосудистого генеза [3]. Лечение ХИМ, ассоциированной с МС, является сложной задачей и должно включать патогенетическую терапию МС.

Патогенез МС, по мнению многих исследователей, связан с инсулино- и лептинорезистентностью, в развитии которых существенную роль играет снижение продукции гормона мелатонина [4]. Ритм секреции мелатонина эпифизом носит четко выраженный циркадианный характер. Уровень мелатонина в крови начинает повышаться в вечернее время, совпадая с уменьшением уровня освещенности, достигает максимума в середине ночи (в 2—3 ч), затем прогрессивно уменьшается к утру. Максимальная ночная концентрация мелатонина достигает 200 пг/мл, снижаясь в дневное время до 10 пг/мл [5]. Мелатонин выполняет функцию химического переносчика информации из циркадианного водителя ритма через мелатониновые рецепторы МТ1 и МТ2. Наличие рецепторов МТ1 и МТ2 в супрахиазматическом ядре, сосудах, адипоцитах, надпочечниках и поджелудочной железе определяет функции мелатонина в регуляции цикла сон—бодрствование и синхронизации наступления сна с изменением метаболических процессов. Мелатонин участвует в регуляции синтеза адипокинов, к числу которых относятся лептин, адипонектин и ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (PAI-I). Лептин синтезируется адипоцитами после приема пищи и является посредником в восприятии чувства сытости. Адипонектин способствует инсулинзависимому поглощению глюкозы мышцами. PAI-1 играет существенную роль в регуляции гемостаза, подавляя активность плазминогена. Повышение секреции лептина и PAI-1 и снижение синтеза адипонектина адипоцитами при МС играют важную роль в патогенезе ХЦВЗ.

Экспериментальные исследования [6, 7] позволяют считать дефицит мелатонина важным фактором риска развития МС, а прием мелатонина — эффективным средством для его коррекции. Однако клинические наблюдения дают противоречивые результаты и нет единого мнения о показаниях к назначению мелатонина для лечения цереброваскулярных заболеваний с коморбидным МС.

Цель исследования — оценка роли дефицита мелатонина в развитии МС и ХИМ.

Обследованы 179 мужчин с ХИМ в возрасте от 45 до 75 лет, проходивших стационарное лечение в клинике Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины (ВЦЭРМ) им. А.М. Никифорова.

Критериями включения в исследование было наличие ХИМ и хотя бы одной из характеристик, входящих в определение МС: абдоминальное ожирение —окружность талии (ОТ) у мужчин более 94 см; уровень триглицеридов более 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) или медикаментозная терапия гипертриглицеридемии; концентрации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) менее 1 ммоль/л (40 мг/дл) у мужчин или медикаментозная терапия дислипидемии; повышенный уровень артериального давления (АД) (более 130/85 мм рт.ст.) или антигипертензивная терапия при артериальной гипертензии в анамнезе; повышенный уровень гликемии натощак — более 5,6 ммоль/л (100 мг/дл) и более 7,8 ммоль/л через 2 ч после перорального глюкозотолерантного теста или прием сахароснижающей терапии.

Диагноз МС устанавливали в соответствии с Международными рекомендациями 2009 г. [8] при наличии любых 3 признаков из перечисленных выше.

Критериями исключения были заболевания головного мозга несосудистого генеза (демиелинизирующие, нейродегенеративные, инфекционные и онкологические заболевания), декомпенсированная соматическая патология.

Всем пациентам выполняли магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с помощью аппарата Magnetom Verio («Siemens», США) с напряженностью магнитного поля 3 Тл. Стандартное обследование проходило с использованием T1- и T2-взвешенных изображений в 3 плоскостях и тяжело взвешенных по T2 в аксиальной плоскости (TIRM), на которых определяли наличие и количество очагов глиоза и выраженность лейкоареоза. Диагностику атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий с оценкой толщины комплекса интима—медиа (КИМ) проводили на УЗ-сканере ALPIO-300 («Toshiba», Япония) с соблюдением методических условий Мангеймского консенсуса (Mannheim Carotid Intima—Media Thickness and Plaque Consensus (2004, 2006, 2011). Цереброваскулярную реактивность оценивали методом допплерографии по результатам гиперкапнического теста с задержкой дыхания.

Лабораторная диагностика включала определение параметров липидного спектра, обмена глюкозы, медиаторов воспаления, маркеров метаболизма жировой ткани, экскреции метаболита мелатонина — 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ). Материалом для исследования служили сыворотка и плазма крови пациентов, полученные стандартным способом. Экскрецию 6-СОМТ оценивали в 3 порциях мочи: дневной (8—18), вечерней (18—23), ночной (23—8). Биохимические исследования были выполнены в отделе лабораторной диагностики ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова на биохимическом анализаторе UniCel DxC 600 («Beckman Coulter», США), иммунохимическом анализаторе Immulite 2000 («Siemens», США) с использованием реактивов производителя оборудования. Методом твердофазного иммуноферментного анализа определяли содержание лептина (DBC, Канада), адипонектина («BioVender», Чешская Республика), PAI-I («Technoclone», Австрия), 6-СОМТ («Buhlmann», Швейцария).

Для статистической обработки полученных данных была использована система Statistica for Windows (версия 10). В соответствии с задачами анализа был выполнен расчет элементарных статистик (М±SD, min—max, Me [Q₂₅; Q₇₅]. Сравнение изучаемых количественных параметров в группах осуществлялось с использованием непараметрических критериев Манна—Уитни, Колмогорова—Смирнова, медианного χ², так как распределение показателей не соответствовало критериям нормальности. Анализ частотных характеристик показателей проводился с помощью непараметрических методов: χ² и критерия Фишера.

У пациентов с ХИМ в основном (88%) диагностировали гипертоническую болезнь (ГБ), абдоминальное ожирение (72%) и атеросклероз брахиоцефальных артерий (64%). МС был выявлен у 93 (52%) больных, из них у 49 (52%) было отмечено 3 критерия МС, у 25 (27%) — 4 и у 18 (19%) — 5. Среди 86 пациентов, которым не был поставлен диагноз МС, отсутствие метаболических нарушений имело место у 57 (66%), из них у 26 выявили только ГБ, у 31 — ГБ и абдоминальное ожирение, в остальных 29 случаях наблюдались различные сочетания нарушений метаболизма, ГБ и ожирения с наличием не более 2 из 5 признаков МС.

Атеросклеротические бляшки в брахиоцефальных артериях были верифицированы у 115 (64%) пациентов, почти с равной частотой у пациентов с МС (у 67%) и без МС (у 62%). Распространенность компонентов МС у пациентов с ХИМ была следующая: глюкоза более 5,6 ммоль/л была отмечена у 82 (46%) больных, ЛПВП<1 ммоль/л — у 48 (27%), триглицериды более 1,7 ммоль/л — у 56 (31%), ОТ>94 см — у 128 (72%), АД выше 130/85 мм рт.ст. или прием гипотензивных препаратов — у 157 (88%).

Оценку суточной динамики синтеза мелатонина проводили по результатам анализа экскреции 6-СОМТ в ночной, дневной и вечерней порциях мочи. Результаты анализа показали большой разброс в индивидуальных значениях синтеза мелатонина и выраженное отклонение от нормального распределения. В связи с выраженной вариабельностью индивидуальных значений дополнительно были рассчитаны относительные показатели, отражающие долю ночного, вечернего и дневного мелатонина от общего суточного количества. Значения абсолютных и относительных показателей экскреции 6-СОМТ у обследованных пациентов представлены в табл. 1.

Для изучения зависимости между секрецией мелатонина и нарушениями липидного и углеводного обмена было проведено сопоставление между показателями обмена в двух группах: с низким (нижняя квартиль) и высоким (верхняя квартиль) уровнем суточной экскреции 6-СОМТ (табл. 2).

Анализ результатов экскреции 6-СОМТ показал, что низкий уровень суточной экскреции сочетался с изменениями суточной динамики в виде снижения ночной и увеличения вечерней порции. Таким образом, эта группа характеризовалась не только общим снижением мелатонина, но и более выраженными проявлениями десинхроноза, что в совокупности определяло значительные нарушения регуляторных функций мелатонина.

Пациенты с низкой и высокой экскрецией 6-СОМТ были сопоставимы по возрасту и не отличались по выраженности абдоминального ожирения, уровню АД, триглицеридов, ЛПВП и липопротеидам низкой плотности (ЛПНП). Достоверные различия между группами были выявлены только по уровню адипокинов и показателям обмена глюкозы. Низкий уровень экскреции 6-СОМТ сочетался с повышением PAI-1, отношения лептин/адипонектин и индексу НОМА. Кроме того пациенты с низкой суточной экскрецией 6-СОМТ характеризовались более выраженным поражением стенок сосудов, что отражалось в увеличении толщины КИМ и снижении цереброваскулярной реактивности, оцененной по данным гиперкапнического теста. Сочетание 4—5 компонентов МС было выявлено у 19 (42%) пациентов с низкой суточной экскрецией 6-СОМТ и только у 7 (15%) — с высокой (OR=3,9; 95% ДИ 1,3—12,2; p=0,01). Таким образом, абсолютный дефицит мелатонина и нарушение циркадианной динамики его синтеза со снижением ночной и увеличением вечерней продукции можно рассматривать как факторы риска развития инсулино-, лептинорезистентности, гиперкоагуляции и МС в целом. Комплекс этих метаболических изменений реализуется в повреждении сосудистой стенки, что выражается утолщением КИМ и нарушением функции эндотелия со снижением вазодилататорного резерва.

Снижение синтеза мелатонина зависит от многих факторов, в том числе от приема некоторых лекарственных средств. В контексте рассматриваемой проблемы наибольший интерес представляет оценка влияния β-блокаторов в связи с их известным влиянием на синтез мелатонина и частым назначением пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями. Среди 179 обследованных пациентов в настоящем исследовании β-блокаторы принимали 84 (47%). В этой группе определялось значительное снижение экскреции 6-СОМТ в сочетании с признаками инсулино- и лептинорезистентности по сравнению с больными, не принимавшими β-блокаторы (табл. 3).

Результаты настоящего исследования выявили наличие МС более чем у 50% пациентов с ХИМ. Эти данные еще раз подтверждают существующие представления о значительной роли МС в развитии цереброваскулярных заболеваний и необходимости комплексной терапии, направленной на коррекцию компонентов М.С. Лечение М.С. является сложной задачей. Воздействие на отдельные компоненты МС с использованием гипотензивных, сахароснижающих и холестеринснижающих препаратов не позволяет решить проблему в целом. Эффективная терапия МС должна включать воздействие на основные патофизиологические механизмы развития МС, т. е. на нарушение регуляции, определяющее развитие инсулино- и лептинорезистентности. В настоящее время накоплена достаточная доказательная экспериментальная база роли мелатонина в регуляции обменных процессов и эффективности использования его для лечения МС. В ряде клинических исследованиях показано [9, 10], что МС и сахарный диабет ассоциированы со снижением ночной секреции мелатонина. На различных экспериментальных моделях ожирения, сахарного диабета и гипертензии [4, 6, 7] было показано снижение висцерального ожирения, АД, гиперинсулинемии, уровня глюкозы, лептина, С-реактивного белка (СРБ) и повышение ЛПВП, адипонектина при использовании мелатонина. Доказано, что все эти метаболические эффекты реализуются через рецепторы MT1 и MT2. В то же время клинические исследования по использованию мелатонина для коррекции МС пока еще малочисленны. Добавление мелатонина к стандартной терапии МС и сахарного диабета показало свою эффективность в снижении АД, нормализации обмена липидов, углеводного обмена [11, 12]. Результаты российского мультицентрового исследования [13] эффективности и безопасности мелаксена (3 мг мелатонина) для лечения нарушений сна у пациентов с хронической церебральной сосудистой недостаточностью, включавшего 2062 пациентов, продемонстрировали высокую эффективность и безопасность применения мелатонина пациентами с ХИМ. Однако в перечисленных выше клинических работах при назначении мелатонина не учитывался уровень эндогенного мелатонина и нарушения его суточной динамики.

Полученные в настоящем исследовании данные о связи низкого уровня эндогенного мелатонина с нарушением его циркадианного ритма у пациентов с МС, ассоциированным с ХИМ, позволяют предложить как метод комплексную оценку экскреции 6-СОМТ для обоснования назначения мелатонина этим пациентам.

Группой особого риска являются пациенты, принимавшие β-блокаторы. Настоящее исследование еще раз подтвердило существующие представления о значительном снижении эндогенного мелатонина при приеме β-блокаторов, которые являются добавочным фактором риска развития МС и прогрессирования ХИМ.

Результаты работы убедительно свидетельствуют о значимой роли дефицита мелатонина в развитии МС и поражении сосудов у пациентов с ХИМ. Добавление мелатонина (мелаксен, ООО «Юнифарм») в комплексную терапию ХИМ, ассоциированной с МС и низким уровнем эндогенного мелатонина, является патогенетически обоснованным. Необходимы дальнейшие клинические исследования, посвященные доказательству эффективности использования мелатонина в комплексной терапии МС и ХИМ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: olvtikhomirova@gmail.com