Одной из актуальных проблем современной клинической медицины является сахарный диабет (СД), темпы роста распространенности которого приобретают эпидемический характер [1]. Осложнения С.Д. рассматриваются в основном с позиций нарушения гомеостаза глюкозы и избыточного образования конечных продуктов гликирования, так как основная метаболическая роль инсулина — контроль концентрации глюкозы в крови за счет стимуляции ее транспорта в мышцы и жировую ткань, ингибирование ее выхода из депо (печень) [2], а также развития микроваскулярных осложнений. Сравнительно меньше изучено поражение головного мозга при СД — диабетическая энцефалопатия (ДЭ). При Д.Э. поражение головного мозга рассматривается с точки зрения нарушения чувствительности клеток головного мозга к инсулину — инсулинорезистентности (ИР), что сближает патогенез ДЭ с патогенезом болезни Альцгеймера (БА) [3]. ИР определяется как патологическое состояние, при котором клетки утрачивают способность ответа на метаболическую активность инсулина и инсулинопосредованных процессов в головном мозге, включая пищевое поведение, продукцию глюкозы печенью, мобилизацию жировой массы, терморегуляцию, ответ на гипогликемию и нейрональные функции, что может являться индикатором ИР [4].

В ЦНС рецепторы инсулина широко экспрессируются в гипоталамусе, гиппокампе и коре — областях, регулирующих эффекты инсулина, включая пищевое поведение, поддержание массы тела, развитие нейронов и когнитивные функции [5, 6]. Инсулин играет важную роль в формировании нейрональных сетей, поддержании структуры синапсов, выживании нейронов, развитии дендритного древа — процессов, обеспечивающих обучение и память [4]. Имеются данные, что инсулин синтезируется и в головном мозге, однако источник инсулина в ЦНС человека пока точно не установлен [7]. Отсутствие рецепторов инсулина у мышей приводит к ожирению, гиперфагии и системной ИР, что указывает на важную роль церебрального инсулинового сигналинга в регуляции метаболического гомеостаза [8]. Дефектный инсулиновый сигналинг головного мозга является ключевым звеном патогенеза ИР при ожирении, СД, когнитивном снижении и эмоциональных нарушениях [6, 9].

ИР головного мозга ассоциируется с прогрессирующей атрофией коры, характерной для БА, и коррелирует с тяжестью когнитивного снижения у взрослых [10]. Гиперфосфорилирование рецепторов инсулина — IRS1 является общим патофизиологическим механизмом БА и С.Д. Уровень фосфорилированных IRS1 коррелирует с числом бляшек из олигомеров β-амилоида и состоянием когнитивных функций [11]. Исследование аутопсийного материала лобной коры [12] показало, что маркеры снижения инсулинового сигналинга обнаруживаются как при БА, так и СД 2-го типа. Эти изменения сочетались с гиперактивацией гликогенсинтазной киназы-3β (GSK-3β), которая гиперфосфорилирует тау-протеин, следствием чего является образование нейрофибриллярных клубочков в нейронах [13]. Важно отметить, что сама БА может индуцировать или способствовать прогрессированию И.Р. Олигомеры Аβ активируют фактор некроза опухоли-α (активирует киназный путь гиперфосфорилирования IRS1, нарушая инсулиновый сигналинг [14]), вызывают постепенную потерю рецепторов инсулина на мембране нейронов и угнетают нейрональный ответ на инсулин, что приводит к гиперфосфорилированию тау-протеина в нейронах гиппокампа [15]. Из этого следует, что между ИР и БА существует тесная связь.

В эксперименте диета с высоким содержанием фруктозы индуцировала как периферическую, так и церебральную ИР, сопровождающуюся снижением синаптической пластичности, уменьшением объема головного мозга [16]. Уровень инсулина значимо снижался у собак, находившихся на высококалорийной диете [17], и мышей с генетически обусловленным ожирением [18]. В периферических тканях поражение компонентов сигнального пути инсулина (IR/PI3K/Akt) рассматривается [19] как молекулярный механизм, ответственный за периферическую ИР у животных и людей. Похожие нарушения были обнаружены [20] в гипоталамусе крыс с генетически детерминированным ожирением и ожирением, индуцированным диетой, при ИР. У крыс диета с высоким содержанием жира нарушала инсулиновый сигналинг нейронов гиппокампа [16], а вилдаглиптин (антидиабетический препарат — ингибитор дипептидилпептидазы-4) устранял нейрональную ИР и митохондриальную дисфункцию, активировал когнитивные функции, контролируемые тестом водного лабиринта Морриса [21]. Индуцированное диетой снижение инсулинового сигналинга у животных на моделях, подобных БА, усиливало образование амилоидогенного Аβ_1—40— и Аβ_1—42-пептида, увеличивало количество альцгеймероподобных бляшек в мозге и снижало возможности прохождения теста водного лабиринта [22].

Депрессивное расстройство — частое коморбидное состояние СД, хотя биологическая природа депрессии во многом остается неясной [23, 24]. ИР головного мозга вызывает дофаминергическую дисфункцию, что ведет к развитию тревоги и поведенческих расстройств [25]. Имеющиеся данные [24, 26] показывают, что связь между большим депрессивным расстройством и СД обоюдна, а ИР, дизрегуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и воспаление рассматриваются как возможные механизмы связи между этими заболеваниями. Как и при СД, церебральный метаболизм глюкозы значимо меняется при большом депрессивном расстройстве и деменции [27, 28], а системная ИР расценивается как признак большого депрессивного расстройства [26]. Протеомные исследования периферических маркеров большого депрессивного расстройства показали, что главным и значимым различием между здоровыми и пациентами с большим депрессивным расстройством являлся уровень инсулина [29].

У крыс, находившихся на высококалорийной диете, повышался уровень кортикостерона и снижался нейрональный инсулиновый сигналинг [30], а нокаут инсулиновых рецепторов, опосредованный лентивирусом, приводил к ангедонии и поведенческому отчаянию, которые оценивались тестом предпочтения сахарозы и принудительного плавания [31]. Превентивное, до формирования стресса, введение животным сенситизатора к инсулину дихолинсукцинат снижало проявления ангедонии и поведенческого отчаяния, уровень тревоги у мышей, находящихся в состоянии стресса в ящике «темно/светло», блокировало стрессиндуцированное снижение долгосрочной памяти при проведении теста избегания [32]. У мышей линии NIRKO (англ.: neuron-specific insulin receptor knockout) развитие возрастобусловленной тревоги и депрессивноподобного состояния сопровождалось центральной митохондриальной дисфункцией, повышением концентрации маркеров оксидативного стресса и повышением жирового и белкового окисления в полосатом теле и прилежащем ядре. Дефицит инсулиновых рецепторов повышал активность моноаминоксидаз (МАО) типов, А и Б в этих областях головного мозга, что вызывало снижение метаболизма дофамина. Депрессивноподобное состояние у мышей линии NIRKO было обратимым при лечении ингибиторами МАО и другими антидепрессантами [25].

В наших исследованиях [33, 34] было показано, что при СД 2-го типа достаточно рано развивается поражение головного мозга, которое рассматривается как ДЭ и проявляется когнитивным снижением при отсутствии иных клинически значимых осложнений СД. ДЭ приводит к значительному ухудшению качества жизни из-за снижения показателей функционирования физического, ролевого (обусловлено физическим и эмоциональным состоянием), социального, интенсивности боли, общего состояния здоровья, жизненной активности, психического здоровья [35].

В наших исследованиях у пациентов с ДЭ [34] обнаружился положительный эффект применения стандартизованного экстракта гинкго билоба EGb761 (танакан), применение которого в дозе 240 мг/сут в течение 6 мес привело к статистически значимому улучшению когнитивных функций и снижению уровня тревоги и депрессии [34].

Полученные нами данные можно объяснить в свете имеющихся сегодня представлений о механизмах нейропротективного действия EGb761. На экспериментальных моделях СД был обнаружен его протективный эффект, проявляющийся уменьшением клинических проявлений болевой полинейропатии [36], явлений диабетической энтеропатии [37] и миокардиального повреждения [38], замедлением развития атеросклероза [39]. EGb761 оказывает нефропротективный эффект при диабетической и гипоксической нефропатии [40], подавляет агрегацию тромбоцитов у пациентов с СД 2-го типа [41].

Интермиттирующая гипергликемия — один из главных признаков СД, имеющий кардинальное значение для развития кардиоваскулярных осложнений, которые возникают в том числе вследствие оксидативного стресса, приводящего к эндотелиальной дисфункции. Исследование, проведенное на эндотелиальных клетках пупочной вены человека, подвергавшихся интермиттирующей гипергликемии [42], показало, что она вызывает оксидативные стресс и повреждение ДНК эндотелиальных клеток. Это повреждение дозозависимым образом подавлялось введением EGb761.

На трансгенных мышах линии TgCRND8 с гиперэкспрессией белка — предшественника амилоида был исследован [43] противовоспалительный эффект EGb761 и изучены его механизмы. Препарат давался с кормом в течение 2—5 мес, концентрация в плазме крови поддерживалась аналогично таковой у людей, принимавших препарат в дозе 240 мг/день. 5-Месячный курс лечения значительно улучшал когнитивные функции мышей, определяемые тестом Barnes Maze, снижал потерю синаптических белков (PSD-95, Munc18−1, SNAP25), подавлял микроглиальное воспаление. Также снижалась секреция клетками микроглии провоспалительных цитокинов, подавлялись микроглиальные аутофаги. Дополнительно было обнаружено, что введение EGb761 снижало амилоидогенез за счет ингибирования бета-секретазы и агрегации β-амилоида [43]. Катехины и процианидин (один из основных действующих компонентов EGb761) обладают способностью ингибировать агрегацию амилоида Аβ и дестабилизировать сформированные фибриллы, а наиболее активно агрегацию амилоида Аβ ингибируют флавоноиды 1, 3 и 4 [44].

EGb761 может эффективно снижать ИР, индуцированную диетой с высоким содержанием жира, и устранять другие проявления метаболического синдрома [45, 46]. На модели пальмитатиндуцированной ИР было установлено [47], что EGb761 снижает ИР за счет ингибирования стрессорных киназ, NF-каппаB и протеинкиназы-θ, частично восстанавливая инсулиновый сигналинг. На модели крыс OLETFR с ожирением и ИР было показано [48], что EGb761 в дозе 100 и 200 мг/кг оказывает дозозависимый эффект в виде уменьшения соотношения интима-медия, замедляет пролиферацию гладкомышечных клеток артерий. Наибольшую активность в этом плане имели кемпферол и кверцитин. В клиническом плане весьма важно, что EGb761 не влияет на фармакокинетику метформина, широко используемого при лечении СД 2-го типа [49].

Экспериментальные [50, 51], а затем клинические [52, 53] исследования показали способность EGb761 улучшать симптомы депрессии и тревоги, в том числе за счет модуляции секреции дофамина и серотонина в головном мозге. ИР головного мозга является значимым звеном патогенеза дегенеративных и метаболических заболеваний головного мозга. Сопоставление имеющихся экспериментальных и клинических данных позволяет сделать вывод, что EGb761 при СД 2-го типа, оказывая положительный эффект на многие факторы, являющиеся следствием ИР головного мозга, улучшает его функции, что проявляется улучшением основных показателей качества жизни. EGb761 может быть рекомендован всем пациентам с СД 2-го типа и ИР иной этиологии для профилактики и лечения когнитивного снижения и улучшения качества жизни.

Работа выполнена за счет средств субсидии, выделенной в рамках государственной поддержки Казанского (Приволжский) федерального университета в целях повышения конкурентоспособности среди ведущих мировых научно-образовательных центров.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: radyesin@gmail.com