Эффективность ботулинотерапии в коррекции степени болевого синдрома и качества жизни пациентов с цервикальной дистонией

Цервикальная дистония (ЦД), наиболее распространенная форма фокальных дистоний, характеризуется устойчивыми насильственными сокращениями мышц шеи, приводящими к болезненным и инвалидизирующим спазмам и патологическим позам головы [1—3]. Лидирующим непроизвольным движением головы при ЦД является ротация (тортиколлис), более редкими фенотипами — латероколлис, ретроколлис, антероколлис и латеральный сдвиг головы [2]. При длительном течении заболевания в дистонический спазм вовлекаются многие мышцы, что сопровождается изменением положения головы не только в одной, но и в двух и в трех плоскостях [1, 3, 4]. ЦД чаще встречается у женщин, в 2/3 случаев дебютирует в возрасте между 20 и 60 годами. Заболевание, как правило, отчетливо прогрессирует в течение первых 2—5 лет после начала, с трудом поддается лечению и в большинстве случаев приводит к инвалидности. Классификационная схема дистонии, согласно рекомендациям Европейской федерации неврологических обществ и Общества двигательных расстройств (EFNS-MDS), основана на трех критериях: этиологии, возрасте начала болезни и анатомическом распространении гиперкинеза [5]. Согласно международной классификации, выделяют первичную (идиопатическую) и вторичную Ц.Д. По данным разных авторов [2, 3, 6], в 26—52% случаев наряду с непроизвольным поворотом головы у больных ЦД наблюдается дистоническое дрожание. В большинстве случаев (96%) дрожание появляется одновременно или вскоре после дебюта дистонии мышц шеи [2].

До настоящего времени при первичных формах ЦД не было описано каких-либо определенных нейропатологических изменений, что позволяло говорить о лежащих в ее основе исключительно функциональных и нейротрансмиттерных нарушениях. Сегодня предполагается, что клиническая симптоматика тортиколлиса обусловлена субклеточными нейромедиаторными и нейродинамическими нарушениями в определенных мозговых системах, нарушением функциональных отношений между отдельными церебральными структурами, центральными и периферическими звеньями постуральной регуляции [1, 7, 8]. Также в механизме развития гиперкинезов обсуждается роль нарушений баланса нейротрансмиттеров экстрапирамидной системы, прежде всего дофамина, норадреналина, гамма-аминомасляной кислоты, глутаминовой кислоты, серотонина [6, 9]. Кроме того, не следует забывать, что при начале (у больных после 21 года) ЦД часто представлена спорадическими случаями, связанными с мутацией DYT1 на 9-й хромосоме, кодирующей белок торсин, А [10]. Работы, выполненные с применением воксель-ориентированной морфометрии (ВОМ), показывают изменения объема серого вещества в скорлупе, головке хвостатого ядра, таламусе и мозжечке, что подтверждает современное представление о наличии при ЦД структурных коррелятов и связи базальных ганглиев с патофизиологией дистонии [11, 12].

Результаты экспериментальных психологических исследований показали, что больные с ЦД постоянно испытывали боли в области шеи и находились в состоянии хронического стресса. Психологические факторы в такой же степени, как и двигательный дефект, определяют трудоспособность больных, степень дезадаптации и качество жизни [13—15]. Высокая частота указанных расстройств во многом объясняется тем, что боль и ухудшение возможности контролировать положение головы вызывают у пациентов существенные психологические проблемы и выраженные социальные ограничения [5, 15]. Патогенетические механизмы болевого синдрома при кривошее дискутабельны. С одной стороны, играет роль функция дистоничных мышц в формировании ноцицептивного механизма боли, однако необходимо рассматривать и дисфункциональный характер боли при истощении антиноцицептивной серотонинергической системы [4, 16, 17]. Изучению болевых синдромов при цервикальной дистонии придается в настоящее время большое значение [18].

Методом выбора терапии ЦД является ботулинический токсин типа, А (БТА), обладающий высоким терапевтическим потенциалом и хорошим профилем безопасности [7, 8]. Согласно рекомендациям EFNS-MDS, БТА рекомендован в качестве препарата первой линии для лечения фокальных дистоний (блефароспазм, ЦД). При этом препарат диспорт имеет наибольшее количество исследований 1-го класса при лечении ЦД [5, 19].

БТА относится к классу периферических миорелаксантов благодаря способности оказывать пресинаптическое блокирующее действие на холинергическую трансмиссию. Клинически действие БТА проявляется в виде локального пролонгированного снятия спазмов и выраженного анальгетического эффекта. БТА, инъецированный внутримышечно в терапевтических дозах, не оказывает прямого действия на структуры ЦНС. Тем не менее ряд исследований [5, 14] позволяет предполагать, что БТА непрямым путем через периферические механизмы может влиять на функциональную организацию ЦНС. Действуя как на α-, так и на γ-моторные окончания, БТА способен изменять афферентный поток из мышечных веретен, направленный к спинальным мотонейронам и разным корковым зонам, воздействуя тем самым на спинальные и корковые механизмы дистонии. Полностью вопрос о механизмах действия БТА не решен, изучение влияния БТА на серотонинергическую систему ранее не проводилось.

Цель исследования — оценить степень выраженности болевого, психовегетативного синдрома и количественное содержание гуморального серотонина у пациентов с ЦД до и после ботулинотерапии.

Обследованы 48 больных с первичной спастической кривошеей: 32 женщины и 16 мужчин в возрасте от 37 до 53 лет (средний возраст 47,6±14,7 года). Средняя длительность заболевания составила 8,26±6,15 года. По семейному положению 34 больных были замужем или женаты, 14 — одинокие. В городе проживали 29 больных, в Пермском крае — 19.

Всем пациентам проводилось традиционное общеклиническое и клинико-неврологическое обследование с детальным описанием и анализом гиперкинетического синдрома. Для объективизации степени дистонии применяли схему исследования дистонических движений с подсчетом регионарного и итогового числа баллов, стандартизированную балльную шкалу спастической кривошеи Западного Торонто (TWSTRS), включающую 3 подшкалы (тяжести кривошеи, нетрудоспособности, боли) [10, 18]. Клинические данные о пациенте фиксировались в разработанных нами анкетах, согласно которым проводился анализ различных клинических признаков, характера течения ЦД, трудоспособности и динамики инвалидности.

Для оценки боли у больных с ЦД использовались: устный опрос, визуальная аналоговая шкала боли (ВАШ), третья часть шкалы TWSTRS (подшкала боли), а также шкала количественной оценки хронической боли (англ: Brief Pain Inventory — BPI). Всем больным проведено комплексное психометрическое тестирование. Для оценки тревоги и депрессии использованы шкалы Гамильтона, тест Спилбергера—Ханина для оценки личностной и реактивной тревожности. Концентрация серотонина в сыворотке венозной крови и тромбоцитах определялась методом твердофазного иммуноферментного анализа дважды, до и после лечения. Группу контроля составили 15 здоровых.

В качестве лечения пациентам вводился БТА — гемагглютинин-комплекс (диспорт, «Ипсен Биофарм Лтд», Великобритания) в индивидуальной дозе (от 500 до 1000 ЕД) в соответствии с инструкцией по применению. В большинстве случаев инъекции производились в ипсилатеральную ременную мышцу, контралатеральную грудино-ключично-сосцевидную мышцу, мышцу, поднимающую лопатку, лестничные мышцы, реже — в трапециевидные и подзатылочные мышцы. Оценивалась динамика изменения показателей по шкале TWSTRS и неврологических нарушений до начала лечения и через 1 мес после инъекции БТА. Кроме того, эффект ботулинотерапии оценивали по шкале восприятия пациентом изменения общего состояния от 1 балла (значительно улучшилось) до 7 баллов (значительно ухудшилось).

Статистическая обработка результатов проводилась на IBM PC с помощью интегрированного пакета для статистического анализа Statistica.6. Для сравнения независимых выборок непараметрических данных использовался критерий Манна—Уитни, для сравнения показателей до и после лечения — критерий Вилкоксона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

ЦД чаще встречалась у женщин в среднем возрасте (47,6 года). Наиболее частым провоцирующим фактором был острый или хронический стресс. Все обследованные пациенты (100%) предъявляли жалобы на непроизвольные движения и боли в области шеи. Полиморфные алгические проявления в виде болей в шейном отделе позвоночника, плече, затылке, надплечье, чувство усталости, мышечные спазмы наблюдались у всех больных с Ц.Д. Большинство пациентов предъявляли жалобы преимущественно на болезненность и в меньшей степени на патологическую позу головы и шеи. Болезненность легкой степени встречалась у 30,6%, средней степени — у 42,4%, тяжелой степени — у 27% больных.

Общий показатель по шкале дистонических движений в группе больных составил 14,44±10,57 балла. Наиболее болезненными при пальпации оказались передняя лестничная, грудино-ключично-сосцевидная мышцы, мышца, поднимающая лопатку, а также ременные мышцы. Болезненность в большинстве наблюдений соответствовала напряженной мышце. По ВАШ средний уровень боли составил 6,4±1,08 балла, при этом в группе женщин он был достоверно больше, чем в группе мужчин (7,2±2,1 и 4,9±1,42 балла соответственно, р<0,05). Тяжесть проявлений ЦД по подшкале тяжести кривошеи TWSTRS в среднем составила 17,7±4,25 балла, по подшкале нетрудоспособности — 19,6±6,44 балла, а выраженность болевого синдрома по подшкале боли — 12,3±4,1 балла. Средний общий показатель по подшкале интенсивности боли TWSTRS у мужчин составил 10,2±2,21 балла, у женщин — 13,7±2,84 балла. Общая оценка по шкале TWSTRS — 46,48±6,2 балла. По шкале BPI средний показатель у мужчин составил 29,7±5,1 балла, у женщин — 30,2±6,87 балла.

У 36 (75%) пациентов наблюдали снижение настроения, 24 (50%) больных отмечали дискомфорт при общении с людьми, 2 высказывали суицидальные мысли. Уровень депрессии по шкале Гамильтона у больных с мышечной дистонией составил 15,0±6,3 балла, что было достоверно (р<0,025) выше, чем в группе здоровых (9,47±2,47 балла). Уровень тревоги по шкале Гамильтона у наблюдаемых больных былдостоверно выше, чем в группе контроля (18,75±7,51 и 10,27±1,75 балла соответственно, р<0,005). Уровень реактивной и личностной (51,42±13,55 и 54,18±12,19 балла соответственно) тревожности по тесту Спилбергера—Ханина у больных с ЦД был достоверно выше, чем в группе здоровых (32,53±3,23 и 36,07±3,86 соответственно, р<0,005).

Количество серотонина в сыворотке крови до применения БТА составило 232,25±30,01 нг/мл, что не отличалось от показателей в контрольной группе (254,21±92,21 нг/мл). В тромбоцитах периферической крови выявлено достоверное снижение количественного содержания медиатора до 258,97±48,2 нг/мл по сравнению с контрольной группой — (540,32±45,33 нг/мл, p<0,05).

При проведении корреляционного анализа получена прямая зависимость степени депрессии по шкале Гамильтона и личностной тревожности от длительности заболевания, выраженности боли по подшкале интенсивности боли TWSTRS, от степени тревоги по шкале Гамильтона и количества итоговых баллов дистонических движений. Выявлена обратная зависимость выраженности боли по подшкале интенсивности боли TWSTRS и количественного содержания серотонина в тромбоцитах периферической крови.

Через 1 мес после инъекции препарата БТА (диспорт) в реализующие гиперкинез мышцы тяжесть клинических проявлений достоверно уменьшилась у всех пациентов (p<0,05). Общая оценка по шкале TWSTRS после лечения составила в среднем 21,8±6,12 балла, тяжесть клинических проявлений — 9,84±2,1 балла, нетрудоспособность — 6,9±3,2 балла, болезненность — 4,86±2,2 балла. По шкале BPI средний показатель после лечения значимо (p<0,05) снизился и составил у мужчин 13,7±3,3 балла, у женщин 15,2±4,7 балла. Уровень депрессии по шкале Гамильтона достоверно снизился до 11,30±3,32 балла (р<0,05), а выраженность тревоги уменьшилась несущественно. Тест Спилбергера—Ханина выявил значимое снижение реактивной (37,2±7,5 балла) и несущественное уменьшение личностной (49,8±10,9 балла) тревожности. Серотонин в сыворотке крови у больных с ЦД не изменился и составил 207,53±121,77 нг/мл, а количество серотонина тромбоцитов крови достоверно (р<0,05) повысилось до 455,88±113,22 нг/мл. Оценивалась динамика изменения показателей по шкале TWSTRS и неврологических нарушений до инъекции и через 1 мес после инъекции ботулотоксина. По шкале восприятия пациентом изменения общего состояния среднее значение получилось 1,75±0,24 балла, что соответствовало значительному улучшению состояния у 16 пациентов, улучшению у 26, немного лучше стало 5 больным, состояние без изменений отмечено у 1 мужчины, отрицательных отзывов не получено.

Результаты проведенного исследования показали, что боль наряду с насильственными движениями является одной из самых существенных жалоб пациентов с Ц.Д. Можно предположить 2 гипотезы возникновения боли при ЦД: она является ноцицептивной и связана со спазмом мышц; носит дисфункциональный характер и вызвана истощением антиноцицептивных влияний серотонинергической, норадренергической, опиоидергической нейромедиаторных систем. Вследствие спазма возникает локальное изменение гемодинамики, что приводит к ишемии ткани, из тромбоцитов (депо серотонина в гуморальном звене) выбрасывается серотонин, высвобождаются простагландины и другие медиаторы воспаления, вызывающие боль и раздражение ноцицепторов. Таким образом, образуется замкнутый круг: спазм—боль—спазм. Боль, приводящая к локальному спазму, возможна и вследствие патологической гиперреактивности мышечных веретен, в частности интрафузальных [18]. Изучение психоэмоционального статуса демонстрирует коморбидность боли с тревогой и депрессией, что нарушает социальную адаптацию пациентов с ЦД и приводит к истощению мозговой серотонинергической системы.

В проведенном исследовании показано, что инъекции препарата диспорт при ЦД достоверно уменьшают степень клинических проявлений гиперкинеза и болевой синдром. Безусловно, в первую очередь противоболевой эффект ботулинотерапии связан с ослаблением мышечного сокращения, что разрывает порочный рефлекторный круг и приводит к уменьшению высвобождения веществ, сенсибилизирующих мышечные ноцицепторы. Однако не исключено, что БТА влияет на активность интрафузальных мышечных волокон [16, 18, 20] и изменяет активность нейромедиаторных антиноцицептивных систем в головном мозге. Полученные данные позволяют предположить серотонинпротективное действие БТА (диспорт), что позволяет говорить о двойном периферическом и центральном механизме действия препарата и требует дальнейшего изучения полученного эффекта.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: julia.karakulova@mail.ru