Постинсультные когнитивные нарушения и возможности терапии препаратом целлекс

Частота выявления когнитивных нарушений (КН) в остром периоде инсульта при использовании комплексного нейропсихологического тестирования достигает 96% [1]. Известно, что основными нейропсихологическими феноменами при сосудистых КН являются регуляторные расстройства и замедление психомоторных процессов [2]. Также установлено, что пациенты с умеренными постинсультными КН (ПИКН) могут иметь широкий спектр познавательных нарушений, в том числе снижение памяти [3]. Вопрос идентификации нейропсихологического паттерна ПИКН осложняется превалированием смешанных форм познавательного дефицита [4]. Определение вида ПИКН неразрывно связано с проблемой разработки методов их эффективной коррекции с учетом наличия острого ишемического повреждения мозга.

Цель исследования — представить нейропсихологическую характеристику ПИКН в остром периоде ишемического инсульта (ИИ) в возрастном аспекте, а также оценить эффективность применения препарата целлекс.

Обследованы 288 пациентов в остром периоде ИИ в возрасте от 30 до 86 лет (средний — 60,4±10,2 года), среди них было 195 (68%) мужчин и 93 (32%) женщины. Степень неврологического дефицита по шкале инсульта NIHSS варьировала от 0 до 16 баллов, медиана составила 2 балла. У 120 (42%) пациентов наблюдался атеротромботический инсульт, у 64 (22%) больных — лакунарный инсульт, у 33 (11,5%) пациентов — кардиоэмболический инсульт и у 71 (24,5%) больного причина инсульта была не установлена. У 265 (92%) пациентов отмечался полушарный инсульт с практически одинаковой частотой поражения левого и правого полушарий, у 23 (8%) больных развился инфаркт ствола мозга или мозжечка.

Оценка когнитивного статуса проводилась при помощи краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE), батареи лобных тестов (FAB), теста рисования часов, теста на семантическую речевую активность (СРА), таблиц Шульте и теста на запоминание 5 слов.

Группа, состоящая из 30 пациентов, которым терапия была начата в острейшем периоде, получала целлекс (Cellex, регистрационное удостоверение ФС-000290) в дозе 0,1 мг (1 мл) подкожно в течение 10 дней. В группу сравнения вошли 30 пациентов, сопоставимые по полу, возрасту и значению NIHSS при поступлении в стационар, которые принимали только базисную терапию. Других препаратов нейропротективного ряда пациенты обеих групп не получали. Нейропсихологическое тестирование в группах выполнялось в конце 2-й недели заболевания и через 10 дней наблюдения.

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 8.0. Сравнительный анализ двух независимых групп по количественному признаку выполнялся с помощью критерия Манна—Уитни, трех и более групп — при помощи критерия Краскела—Уоллиса.

На первом этапе исследования было проанализировано состояние 5 основных когнитивных сфер — внимания, регуляторных функций (РФ), речи, зрительно-пространственных функций (ЗПФ) и памяти. С целью сопоставления показателей и определения нормативных значений результаты выбранных тестов были категоризированы по межквартильным интервалам (табл. 1). Результат показателя, входящий в верхний квартиль, был принят за норму, а результаты, относящиеся к остальным квартилям, — за когнитивный дефицит.

Для анализа комбинаций вовлечения отдельных когнитивных доменов была построена диаграмма Венна (рис. 1). В данной диаграмме цифры на пересечении овалов соответствуют 4 когнитивным сферам (регуляторные функции, речь, зрительно-пространственные функции и память). Они обозначают число пациентов, имеющих нарушения в нескольких познавательных доменах. В итоговый анализ вошли результаты 252 пациентов, имеющих нарушения хотя бы в 1 из 4 познавательных сфер.

У наибольшего числа пациентов (25%) наблюдалось снижение во всех 4 когнитивных сферах, т. е. отмечался мультифункциональный амнестический тип умеренных КН по R. Petersen [5]. У 22% пациентов отмечалось вовлечение РФ, речи и ЗПФ при сохранной памяти, т. е. мультифункциональный неамнестический тип. У 14% обследованных выявлены сочетание регуляторного и речевого дефицита. Комбинация регуляторного, речевого и мнестического дефицита наблюдалась у 10% больных. Изолированные регуляторные нарушения выявлены у 5,5% больных, изолированное снижение семантической речевой активности — у 4%, ЗПФ (монофункциональный неамнестический тип) — у 2% и памяти (монофункциональный амнестический тип) — у 2%.

Для выделения вариантов ПИКН у 288 пациентов была применена категоризация, основанная на сопоставлении данных таблиц Шульте, FAB и теста на запоминание 5 слов, полученных в процессе анализа распределения результатов (табл. 2).

Вариант 0 соответствовал нормальному когнитивному статусу, 1-й и 2-й варианты — нейродинамическим и/или регуляторным КН (дизрегуляторный тип по классификации О.С. Левина [6]), 3-й — дисмнестическим (амнестический), 4-й и 5-й — смешанным дизрегуляторно-дисмнестическим и/или нейродинамически-дисмнестическим (комбинированный тип).

1-й и 2-й варианты КН являются типичными для сосудистого церебрального поражения. 3-й вариант свидетельствует о гиппокампальном поражении первичного или вторичного характера [3], а 4-й и 5-й — о комбинации указанных нарушений.

Нейродинамические и регуляторные КН составили наибольшую часть (36%) в структуре ПИКН, причем на нарушение в одной из указанных сфер пришлось 57% наблюдений, а сочетанный дефицит выявлен у 43% пациентов. Дисмнестические нарушения наблюдались у 12% больных. Так как в данной классификации мнестический дефицит констатировался при неспособности пациента с категориальной подсказкой вспомнить все слова в тесте на запоминание 5 слов, то с большей долей вероятности выявленная группа пациентов имела первичный гиппокампальный тип нарушения памяти. Смешанные ПИКН наблюдались у 32% пациентов и в 57% случаев были представлены комбинацией сниженной скорости и нарушением регуляции когнитивных процессов с первичным мнестическим дефицитом. Далее было проанализировано влияние возраста пациентов на типологию ПИКН.

В возрастной категории старше 60 лет преобладали смешанные КН (42%), преимущественно комбинация дефицита внимания, РФ и памяти (19%) (рис. 2). Изолированные нейродинамические или регуляторные нарушения составили 16%, мнестический дефицит — 9% в структуре К.Н. Нормальные когнитивные функции отмечались лишь в 14% наблюдений.

В группе пациентов моложе 60 лет наиболее часто выявлялись нормальный когнитивный статус (26%), изолированное снижение скорости или регуляции психических процессов (25%). Реже наблюдались сочетанный нейродинамически-регуляторный дефицит (12,6%) и комбинированные КН (21%). Одновременное снижение внимания, РФ и памяти отмечалось лишь у 10,7% больных. Интересно, что в данной группе чаще, чем у пожилых, выявлялся изолированный мнестический дефицит (14,7%). Возможно, это объяснятся тем, что в группе пациентов старше 60 лет дефицит памяти чаще был связан с дефицитом внимания и Р.Ф. Указанные различия между возрастными группами были статистически значимы (χ²=6,7; p=0,0094).

На рис. 3 представлены возрастные отличия пациентов с разными вариантами когнитивного статуса (критерий Краскела—Уоллиса, р<0,001). Пациенты с изолированным мнестическим дефицитом были несколько моложе больных с нейродинамически-регуляторными КН и соответствовали по возрасту пациентам с изолированным снижением внимания или Р.Ф. Далее тенденция восстанавливалась, т. е. пациенты со смешанными нейродинамически-мнестическими или регуляторно-мнестическими КН были старше, а наибольший возраст отмечался у обследуемых с комбинированными ПИКН.

В табл. 3 представлены результаты сравнения когнитивных показателей в группе пациентов, принимавших целлекс, и в группе сравнения.

Пациенты, получавшие нейротрофическую терапию, имели более высокий глобальный когнитивный статус, а также лучшие по сравнению с контролем нейродинамические, регуляторные и зрительно-пространственные функции.

При анализе состояния отдельных когнитивных сфер было показано, что у 87% пациентов в остром периоде ИИ имеются мультифункциональные КН. У большинства больных наблюдалось вовлечение внимания, РФ, речи и памяти. Более чем у 1/3 пациентов отмечались мультифункциональные неамнестические К.Н. Монофункциональные неамнестические КН встречались в 2—5,5%. Изолированный мнестический дефицит наблюдался у 2% пациентов. Выявленная нами частота мультифункциональных КН примерно соответствует таковой в раннем восстановительном периоде ИИ по данным S.J. Cho и соавт. [7], хотя частота монодоменных форм в нашей группе оказалась ниже.

При анализе соотношения лобно-подкоркового и гиппокампального типов КН было показано, что наибольшую долю в структуре ПИКН составили нейродинамические и регуляторные нарушения. Преимущественное снижение памяти наблюдалось у каждого 10-го пациента, а комбинированный дефицит — у 1/3 больных, что соответствует данным о частоте развития ПИКН в первые недели заболевания (13—50%) [8].

Выявленная в исследовании нейропсихологическая гетерогенность ПИКН, которая была показана и в предыдущих наших работах [9, 10], может свидетельствовать о различной патогенетической и структурной основе описанных вариантов, что подтверждается результатами исследования W. Liu и соавт. [11]. Авторами установлено, что у пациентов после инсульта или транзиторных ишемических атак, имеющих альцгеймеровский тип отложения бета-амилоида по данным позитронно-эмисионной томографии (смешанные сосудистые КН со снижением памяти, ЗПФ и РФ), отмечалось более быстрое и выраженное снижение когнитивных функций в течение 3 лет наблюдения по сравнению с больными с «чистым» вариантом ПИКН [11].

Нейропсихологическая структура КН зависела от возраста пациентов. Так, у большинства пожилых пациентов выявлялись КН с преобладанием смешанного варианта. В группе пациентов молодого и среднего возраста КН у трех из четырех пациентов преобладало изолированное снижение скорости или регуляции познавательной деятельности. Комбинированные К.Н. диагностированы у каждого 4-го больного. Выявлена общая тенденция к увеличению возраста пациентов при приобретении КН смешанного характера.

Данный феномен связан с разными патологическими процессами, такими как амилоидоз и нейродегенерация, которые являются возраст-ассоциированными и лежат в основе клинических проявлений. Так, недавно было показано, что у пациентов с ранним началом КН подкоркового типа отмечаются более выраженное поражение лобной нейрональной сети и регуляторная дисфункция, тогда как у больных с дебютом КН после 65 лет выявлены большее отложение амилоида, а также корковая и гиппокампальная атрофии [12]. В контексте результатов нашего исследования также интересно, что и при болезни Альцгеймера имеются возрастные отличия церебральной патологии. Так, выявлено, что темп развития амилоидоза в отсутствие фоновой нейродегенерации является наибольшим в возрасте 60—75 лет, тогда как нейродегенерация без предшествующего амилоидоза наиболее активна после 70 лет [13].

При анализе эффективности препарата целлекс в остром периоде ИИ было отмечено, что его прием связан с более высоким глобальным когнитивным статусом, а также состоянием нейродинамических, регуляторных и зрительно-пространственных функций, т. е. оказывает наибольшее влияние на сосудистый компонент ПИКН, что согласуется с результатами предыдущих исследований [14]. Для более детальной оценки эффективности препарата при различных видах ПИКН требуется проведение дальнейших исследований.