Тяжелые осложнения синдрома отмены алкоголя (СОА) в виде острых алкогольных психозов (ОАП) и судорожных припадков (СП) представляют серьезную медицинскую проблему в рамках терапевтических мероприятий для купирования неотложных состояний в наркологической практике, особенно с учетом высокой смертности таких больных. Почти каждый 5-й (19,5%) госпитализированный с алкогольной зависимостью — это больной с алкогольным психозом (АП), на 20 состоящих на диспансерном учете больных с алкогольной зависимостью приходится по меньшей мере один АП в течение 1 года [1]. Первичная заболеваемость АП в РФ остается на высоком уровне — 35,7 больного на 100 тыс. населения по состоянию на 2009 г. [2]. Смертность больных с АП в разных регионах РФ составляет от 0,5 до 4% [1], в интервале 8 лет наблюдения 37% таких пациентов погибают [3].

Эпилепсия алкогольной этиологии встречается в популяции относительно редко — от 0,1 до 3,4%, однако среди больных с алкогольной зависимостью ее частота составляет 29,8% [4], припадки выявляются примерно у 50% больных с алкогольным делирием как в дебюте, так и на высоте психоза, что можно считать проявлением глубокой взаимосвязи этих видов осложнений СОА [5]. Тяжелые осложнения СОА находятся в тесных патогенетических взаимоотношениях с алкогольной зависимостью, что позволяет рассматривать их, а также острый алкогольный галлюциноз [6] как единую проблему для исследования, несмотря на их значительную клиническую гетерогенность.

На основании приведенных данных и с учетом популяционной частоты алкогольной зависимости можно оценить популяционную частоту осложнений СОА: до 2% для АП и до 0,8% для С.П. Учитывая, что популяционная частота, например, шизофрении составляет около 1%, необходимость пристального изучения АП и СП, в том числе с генетических позиций, не вызывает сомнений.

Вопросам клиники и терапии, особенностям развития и течения, патоморфоза ОАП и СП посвящено значительное количество исследований [1, 3—7], но их причины и факторы риска остаются малоизученными и нет объяснения избирательности их возникновения [8]. По-прежнему нет ответа на вопрос, почему эти осложнения возникают только у определенной части больных с алкогольной зависимостью при прочих равных условиях (возраст, длительность и стадия заболевания, объем и тип потребления алкоголя и т. д.).

Вероятным и существенным фактором, увеличивающим риск развития ОАП и СП, может быть генетическая предрасположенность [8]. Несмотря на доказанный вклад генетических факторов в этиологию и патогенез алкогольной зависимости [9, 10], на сегодняшний день практически отсутствуют достоверные данные о связи ОАП и СП с генетическими факторами, в частности с наличием и степенью семейной отягощенности (СО) алкогольной зависимостью и полиморфными вариантами генов нейромедиаторных систем, вовлеченных в ее этиопатогенез [8].

Имеются веские предположения о влиянии генетических факторов на риск возникновения ОАП и СП [11,12] c акцентом на гены дофаминовой (ДА) системы [12, 13]. В ряде работ подчеркивается, что для возникновения ОАП [3, 14] и СП [15] определенное значение имеет СО алкогольной зависимостью и психическими заболеваниями, в то же время прямого изучения ее влияния на риск возникновения ОАП и СП не проводилось, хотя иногда их наличие рассматривается в качестве проявлений более тяжелого течения алкогольной зависимости, связанного с наследственным характером [16].

Полиморфные варианты (полиморфизмы) ДА нейромедиаторной системы вносят значительный вклад в величину генетического риска развития собственно алкогольной зависимости [17], однако в отношении ОАП и СП подобных достоверных данных не имеется. К числу важных генов-кандидатов предрасположенности к формированию ОАП и СП можно отнести два гена, контролирующих критические звенья ДА нейромедиации: гены фермента дофамин-β-гидроксилазы (DBH), конвертирующего ДА в норадреналин (НА), и синаптического белка-переносчика дофамина (DAT), важного регулятора временны́х и пространственных характеристик ДА синапса.

DBH является стартовым ферментом цепи синтеза НА, важнейшего нейромедиатора, обеспечивающего взаимодействие системы подкрепления и нейроэндокринной системы, а также вовлеченного в механизмы соматовегетативных проявлений СОА. Активность DBH детерминируется генетически как количественный признак [18], и ряд исследований связывают уровень активности фермента с алкоголизмом при существенной роли СО [19] и тяжелыми осложнениями (СОА) [20]. Функциональный полиморфизм гена DBH-1021 С/Т (rs 1611115), аллель Т которого кодирует фермент с низкой активностью [18], связывают с предрасположенностью к зависимости от психоактивных веществ (ПАВ) [21, 22], а также психотическими состояниями различного генеза [22]. Имеется гипотеза [18], согласно которой низкие уровни белка DBH могут приводить к повышенному отношению ДА/НА и, вероятно, именно это состояние может объяснить связь между низкой активностью DВH плазмы и предрасположенностью к психотическим симптомам.

Полиморфный локус гена DAT с различным числом повторов (7—11) последовательности длиной в 40 н.п. (VNTR 40) в 3'-регионе гена наиболее изучен, близок к кодирующей области и может влиять на экспрессию (функциональная активность) гена [23], а вариабельность числа повторов — на уровень белка транспортера дофамина [24] и регулировать экспрессию гена, причем аллель А10 связывают с повышенным уровнем экспрессии [25]. DAT VNTR связывают с алкогольной зависимостью [26, 27], СОА — с судорожными припадками и алкогольным делирием [12, 28—30]. Имеются данные о другом полиморфном локусе C/T 3'UTR (rs27072), который, возможно, также может быть связан с предрасположенностью к зависимости от ПАВ [31]. Показана связь полиморфизма этих генов с объемами потребления алкоголя [32], возрастными параметрами развития алкогольной зависимости [31] и показателями СО [33]. Выявлено, что одновременное носительство DAT VNTR А10 и rs 27072 Т аллелей прогнозирует раннее начало потребления алкоголя [32].

Результаты исследований связи вариантов полиморфизма генов DAT и DBH и риска развития тяжелых осложнений СОА у больных алкоголизмом противоречивы, возможно, что причинами расхождений являются диагностическая и клиническая гетерогенность выборок, исключение из анализа данных о СО и, как следствие, объединение в одну группу больных с разными типами алкоголизма [34], возможные гендерные различия, существенно влияющие на эффекты полиморфизма генов [35].

В качестве гипотезы можно предположить, что носители различных полиморфных вариантов генов DAT и DBH, нарушающих работу ДА-системы, имеют разную величину генетического риска возникновения тяжелых осложнений СОА, возможно, при существенном влиянии СО. В этом случае будет наблюдаться сдвиг частот аллелей и генотипов по полиморфизмам этих генов между группами больных с неосложненным СОА и с его тяжелыми осложнениями. Также возможно, что носители разных вариантов генотипов по этим полиморфизмам будут различаться клинически.

Целью исследования являлось изучение связи полиморфных вариантов генов DAT и DBH и СО с риском развития тяжелых осложнений СОА. С учетом превалирования пациентов мужского пола среди больных с АП и СП и клинических данных о том, что алкогольный делирий у женщин протекает с преобладанием легких, абортивных форм [1], исследование было ограничено мужским полом.

Были обследованы стационарные пациенты отделения неотложной наркологической помощи Щелковского наркологического диспансера, мужчины с алкогольной зависимостью II стадии (F10.2 по МКБ-10). Возраст больных был от 22 до 65 лет, все они были славянской этнической принадлежности (русские, украинцы, белорусы), не родственные между собой.

Критериями исключения являлись женский пол, алкогольная зависимость III стадии, эндогенные психические заболевания, прочие виды химической зависимости (кроме никотиновой).

Исследование проводилось с разрешения локального этического комитета НИИ наркологии — филиала ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского».

В исследование были включены 266 пациентов, которые были разделены на группы сравнения по критерию наличия или отсутствия тяжелых осложнений СОА на момент исследования. Соответственно в основную группу вошли 130 больных, в контрольную (F10.30) — 136.

Структура выборки и диагностические группы представлены в табл. 1.

Сбор социально-демографических, анамнестических и клинических данных проводился лечащим врачом методом клинического интервью (табл. 2). Оценивали наркологическую и психиатрическую семейную отягощенность пациентов. Данные о СО наркологическими заболеваниями включали его факт, степень отягощенности как количество кровных родственников — больных с алкогольной зависимостью в семье: средняя степень — 1 больной (СО1); высокая — 2 и более (СО2) [34], итоговый балл отягощенности как общее количество кровных родственников, страдавших алкогольной зависимостью (БСО).

Клинические данные о развитии и течении заболевания включали возраст больного ко времени первой пробы алкоголя (ВППА), возраст к периоду начала систематического злоупотребления алкоголем, возраст пациента на этапе формирования СОА, длительность и прогредиентность заболевания, возраст пациента в момент первого обращения за наркологической помощью, возраст к периоду первой госпитализации, количество госпитализаций и амбулаторных обращений, наличие опыта применения аверсивной терапии в анамнезе, ретроспективную оценку пациентом эффекта первых проб алкоголя. Проводился сбор сведений о видах, качестве и объемах суточного потребления алкоголя со слов больного, затем рассчитывали среднесуточный объем потребления как результат приведения объемных показателей напитков разной крепости, употребляемых сочетанно или последовательно в течение 1 сут, к 40° алкоголю. Регистрировалась информация о сопутствующей соматической патологии: гепатиты (вирусные, токсические), черепно-мозговые травмы (ЧМТ) в анамнезе, энцефалопатия неалкогольного генеза, токсические поражения ЦНС.

У всех участников исследования проводили забор венозной крови для выделения ДНК. Проводили генотипирование ДНК методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) по полиморфным локусам: 40bp VNTR и C/T 3’UTR exon 15 (rs27072) гена DAT (SLC6A3) и —1021 C/T (rs1611115) гена DBH как описано ранее [21, 27]. Дизайн олигонуклеотидных праймеров был разработан нами, синтез праймеров проводился ООО «ДНК-синтез» (Россия).

На первом этапе проводили сравнение частот аллелей и генотипов в основной и контрольной группах, а также диагностических группах по сравнению с контрольной. Для анализа частот генотипов в рамках доминантной модели использовали группировку генотипов по схеме: гомозигота по доминантному аллелю против остальных генотипов. Дополнительно попарно сравнивали диагностические группы между собой.

На втором этапе были выделены генетические группы (геногруппы), сформированные из общего массива пациентов по критерию носительства определенных генотипов по каждому из полиморфных локусов независимо в рамках доминантной модели: 1) DAT 40bp VNTR: (10.10), n=164 и (9.9+9.10), n=100; 2) DAT C/T 3’UTR exon 15 (rs27072): (СС), n=124 и (CT+ТT), n=110; 3) DBH-1021 C/T rs1611115: (СC), n=159 и (CT+ТT), n=106. Далее проводили сравнение между двумя геногруппами в пределах одного полиморфизма по клиническим и социодемографическим параметрам.

Статистическая обработка: оценка нормальности распределения данных в выборке при помощи критерия Колмогорова—Смирнова выявила, что количественные параметры не подчиняются закону нормального распределения (за исключением возраста пациентов), далее для их изучения применяли непараметрические методы анализа: критерии Манна—Уитни и Краскела—Уоллиса. Поиск различий между группами сравнения по качественным, в том числе генетическим переменным проводили с помощью метода χ² Пирсона. Применяли поправки Йетса и Бонферрони для коррекции достоверности различий при множественных сравнениях. Для оценки относительного риска развития осложнений СОА методом логистической регрессии в качестве ковариат (факторы) использовали клинические и генетические (генотипы и группы генотипов) параметры и их попарные сочетания для оценки взаимодействия, диагноз являлся зависимой переменной (F10.30). Различия признавали достоверными при p<0,05. Анализ проводили с помощью IBM SPSS Statistics 20.0.

При сравнении основной и контрольной групп (см. табл. 2) был выявлен ряд различий: пациенты с тяжелыми осложнениями СОА начинали впервые пробовать алкоголь в достоверно более раннем возрасте (p=0,001) и потребляли в среднем меньшие объемы алкоголя в сутки (p=0,029). Более 50% из них имели СО по наркологическим заболеваниям при 33% в контрольной группе (p=0,0001), и наличие СО увеличивает риск развития осложнений в 2,4 раза. Среди пациентов с осложнениями СОА было достоверно большее число больных алкогольной зависимостью кровных родственников (p=0,002), имелись различия и по степени СО за счет повышения доли пациентов с высокой степенью отягощенности (2 больных в роду и более) (p=0,01). Можно заключить, что генетический фактор в виде СО и ее степени или давление «генетического груза» является существенным фактором риска развития тяжелых осложнений СОА в целом.

Сравнение основной и контрольной групп по частоте встречаемости аллелей и групп генотипов не выявило статистически значимых различий (табл. 3), за исключением повышения частоты генотипа СС DAT C/T 3’UTR (rs27072) в основной группе (55,1 и 50,9%, р=0,07), которое наблюдали на уровне тенденции.

Сравнение отдельных диагностических групп с контролем (табл. 4) показало, что среди пациентов, входящих в рубрику F10.31, достоверно повышена частота аллеля А9 (p=0,009) и группы генотипов (9.9+9.10) (р=0,02) локуса DAT 40bp VNTR, а среди пациентов рубрики F10.41 — частота аллеля Т локуса DAT C/T 3’UTR (rs27072) (р=0,07), тенденция к повышению частоты аллеля С (р=0,07) и группы генотипов СС (р=0,063) локуса DBH — 1021 C/T (rs1611115).

При сравнении диагностических групп пациентов с осложнениями СОА между собой было выявлено, что частота аллеля А9 локуса DAT 40bp VNTR в группе F10.31 достоверно выше, чем в группах F10.41 (р=0,027) и (F10.40+F10.45+F10.52) (р=0,058, тенденция) и частота группы генотипов ((9.9+9.10) локуса DAT 40bp VNTR в группе F10.31 также достоверно выше, чем в группах F10.41 (р=0,028) и (F10.40+F10.45+F10.52) (р=0,06, тенденция). Таким образом, частота аллеля А9 и группы генотипов (9.9+9.10) в группе F10.31 оказалась максимальной по сравнению со всеми остальными пациентами, включая контроль. Следовательно, имеются определенные генетические различия между пациентами с разными вариантами осложнений СОА.

Демографические и клинические характеристики пациентов в геногруппахпредставлены в табл. 5. В ней показаны только те переменные, где есть различия хотя бы в одной паре геногрупп.

DAT1/SLC6A3 40bp VNTR. Среди носителей генотипов (9.9+10.10) выявлено повышение частоты ЧМТ в анамнезе (р=0,084, слабый тренд), достоверно снижена доля лиц с высшим образованием (p=0,026) по сравнению с носителями генотипа 10.10.

DAT C/T 3’UTR (rs27072). Среди носителей генотипов (СТ+ТТ) выявлено достоверное снижение доли пациентов с диагнозом «синдром отмены алкоголя с судорожными припадками» (F10.31) (р=0,043) и частоты ЧМТ в анамнезе (p=0,017), не отмечено ни одного больного с токсическим поражением ЦНС (p=0,065), и повышена доля пациентов с ВППА старше 17 лет (64,5% против 46,8%, p=0,007) по сравнению с носителями генотипа СС.

DBH-1021 C/T (rs1611115). Среди носителей генотипов (СТ+ТТ) выявлено достоверное снижение доли пациентов с наличием продуктивной психопатологии (p=0,039) и повышение — пациентов с СО2 по наркологическим заболеваниям (p=0,07, тренд).

Был проведен логистический регрессионный анализ: оценка влияния клинических и генетических параметров на относительный риск развития осложнений СОА. Обнаруженные при сравнении групп различия по ВППА и показателям СО дают основания предполагать влияние этих параметров на риск развития осложнений СОА.

Риск развития осложнений СОА в целом представлен в табл. 6. Наличие С.О. достоверно увеличивает риск развития осложнений СОА в 2,6 раза (Exp (B)=2,61, р=0,001), СО1 — в 2,9 раза (Exp (B)=2,96, р=0,001), СО2 — в 2,17 раза (Exp (B)=2,177, р=0,037). Влияние ВППА независимо, и каждый год повышения ВППА снижает риск развития осложнений на 20% (Exp (B)=0,797, р=0,008).

Прямого влияния генетических переменных и их совместного влияния с ВППА нет. Имеется существенное совместное влияние СО и генетических переменных (см. табл. 6): носительство генотипов (9.10+9.9) увеличивает риск развития осложнений при наличии СО (сочетание [DATVNTR (9.10+9.9)×СО], Exp (B)=3,34, р=0,001), СО1 (сочетание [DATVNTR (9.10+9.9)×СО1], Exp (B)=3,62, р=0,006) и СО2 (сочетание [DATVNTR (9.10+9.9)×СО2], Exp (B)=3,291, р=0,03). БСО сам по себе не изменяет риск, однако повышение балла отягощенности при наличии носительства генотипов (9.10+9.9) DATVNTR увеличивает риск (сочетание [DATVNTR (9.10+9.9)×БСО], Exp (B)=1,711, р=0,009), как и при наличии генотипа DATVNTR (9.10) (сочетание [DATVNTR (9.10)×БСО], Exp (B)=1,811, р=0,013).

Таким образом, носительство аллеля А9 локуса DATVNTR в сочетании с СО, ее степенью и количеством больных родственников значительно увеличивает риск развития осложнений СОА в целом. ВППА является независимым фактором риска развития осложнений, не связан с СО и генетическими вариантами генов DAT и DBH.

Риск развития СОА с судорожными припадками F10.31 отражен в табл. 7. Влияния итогового балла и степени СО выявлено не было, влияние ВППА независимо и каждый год его повышения снижает риск развития осложнений на 29% (Exp (B)= 0,707, р=0,04).

Носительство аллеля Т локуса DAT C/T 3’UTR (rs27072) (генотипы СТ+ТТ) снижает риск развития F.10.31 (Exp (B)=0,250, р=0,038), и имеется протективный эффект в отношении негативного воздействия ВППА: каждый год его повышения снижает риск развития осложнений уже на 8% (сочетание [DAT C/T 3’UTR (rs27072)(СТ+ТТ)×ВППА], Exp (B)=0,923, р=0,04).

Несмотря на отсутствие прямого влияния СО, носительство генотипов (9.9+9.10) DATVNTR при ее наличии увеличивает риск в 6,4 раза (сочетание [DATVNTR (9.9+9.10)×СО], Exp (B)=6,434, р=0,004), при наличии СО1 повышает риск в 8,4 раза (сочетание [DATVNTR (9.9+9.10)×СО1], Exp (B)=8,391, р=0,006). Носительство генотипа (9.10) при наличии СО увеличивает риск в 8 раз (сочетание [DATVNTR (9.10)×СО], Exp (B)=8,000, р=0,002), а при наличии Со1 — в 6,7 раза (сочетание [DATVNTR 9.10)×СО1], Exp (B)=6,733, р=0,018).

Таким образом, аллель Т локуса DAT C/T 3’UTR (rs27072) обладает протективными свойствами в отношении риска развития (F10.31) и сдерживает негативный эффект раннего ВППА, а семейная отягощенность увеличивает риск только при наличии аллеля А9 и генотипа (9.10) DATVNTR.

Риск развития группы диагнозов с психотическими осложнениями СОА — делирием, абортивным делирием, острым алкогольным галлюцинозом (F10.40+F10.45+ F10.52) приведен в табл. 8.

Наличие С.О. увеличивает риск развития в 2,7 раза (Exp (B)=2,771, р=0,001), СО1 — в 2,9 раза (Exp (B)=2,985, р=0,003), СО2 — в 2,5 раза (Exp (B)=2,481, р=0,026). Влияние ВППА независимо и каждый год его повышения снижает риск развития осложнений на 18% (Exp (B)=0,816, р=0,032), однако этот эффект исчезает при наличии большого числа больных родственников (сочетание [ВППА×БСО], Exp (B)=1,019, р=0,042) и это единственный случай взаимодействия СО и ВППА.

Носительство генотипов (9.9+9.10) DATVNTR увеличивает риск в 2,5 раза (Exp (B)=2,451, р=0,048), однако при одновременном наличии аллеля Т локуса DBH-1021 C/T (rs1611115) (взаимодействие генов — сочетание [DATVNTR (9.9+9.10)×DBHF (СТ+ТТ)] имеется снижение риска на 70% (Exp (B)=0,311, р=0,055). Этот же протективный эффект аллеля Т проявляется в сдерживании негативной роли раннего ВППА при носительстве аллеля Т (сочетание [DBH-1021 C/T (rs1611115) (СТ+ТТ)×ВППА], Exp (B)=1,463, р=0,06) и генотипа СТ (сочетание [DBH-1021C/T (rs1611115) (СТ)×ВППА], Exp (B)=1,545, р=0,038) локуса DBH-1021 C/T (rs1611115).

Взаимодействия наличия отягощенности и генетических переменных отмечено не было, однако при наличии большого числа больных родственников у носителей аллеля А9 DATVNTR риск увеличивается в 1,6 раза (сочетание [DATVNTR (9.9+9.10)×БСО], Exp (B)=1,655, р=0,014), у носителей генотипа (9.10) — в 1,7 раза (сочетание [DATVNTR (9.10)×БСО], Exp (B)=1,702, р=0,028).

При наличии средней степени отягощенности носительство аллеля Т локуса DAT C/T 3’UTR (rs27072) снижает риск на 75% (сочетание [DAT C/T 3’UTR (rs27072)(СТ+ТТ)×СО1], Exp (B)=0,260, р=0,021), а генотипа (CT) — на 80% (сочетание [DAT C/T 3’UTR (rs27072)(СТ)×СО1], Exp (B)=0,199, р=0,056).

Таким образом, аллель А9 DATVNTR увеличивает риск развития осложнений, аллель Т локуса DBH-1021 C/T (rs1611115) обладает протективным эффектом, в том числе в отношении влияния раннего ВППА. Аллель Т локуса DAT C/T 3’UTR (rs27072) также обладает протективным эффектом, но только у лиц с СО1. Видно влияние всех изученных полиморфизмов, возможно, вследствие гетерогенности группы.

Риск развития СОРА с делирием и судорожными припадками (F10.41) приведен в табл. 9. Не было выявлено влияния, балла и степени СО, а влияние ВППА независимо и каждый год его повышения снижает риск развития осложнений на 25% (Exp (B)=0,754, р=0,048).

Носительство генотипа ТТ локуса DAT C/T 3’UTR (rs27072) повышает риск в 11 раз (Exp (B)=11,394, р=0,01), аллеля Т (генотипы СТ+ТТ) — в 4,3 раза (Exp (B)=4,337, р=0,036). Аллель Т локуса DBH-1021 C/T (rs1611115) сам по себе не изменяет риск, однако обладает протективным эффектом в отношении влияния раннего ВППА: носительство аллеля Т (сочетание [DBH-1021C/T (rs1611115)(СТ+ТТ)×ВППА], Exp (B)=0,913, р=0,023) и генотипа СТ (сочетание [DBH-1021C/T (rs1611115)(СТ)×ВППА], Exp (B)=0,920, р=0,039) уменьшает это влияние с 25 до 8%.

Генотип 9.10 DATVNTR также самостоятельно не влияет на уровень риска, но у лиц с таким генотипом и большим числом больных родственников имеется увеличение риска в 3,8 раза (сочетание [DATVNTR (9.10)×БСО], Exp (B)=3,842, р=0,062, тенденция), что подтверждается и номинальным увеличением риска в 27 раз (р=0,079, тенденция) у лиц с генотипом 9.10 и высокой степенью отягощенности, однако большой доверительный интервал не позволяет однозначно интерпретировать данные.

Таким образом, СО не влияет на риск развития (F10.41). Носительство генотипа аллеля Т и ТТ локуса DAT C/T 3’UTR (rs27072) значительно и достоверно повышает риск, аллель Т локуса DBH-1021 C/T (rs1611115) обладает протективным эффектом в отношении негативного влияния раннего ВППА. Генотип 9.10 DATVNTR увеличивает риск развития (F10.41) только у лиц с большим числом больных алкогольной зависимостью родственников.

Проведенный анализ показал, что ВППА является важным предиктором развития как тяжелых осложнений СОА в целом, так и всех отдельных диагностических вариантов: каждый год отсрочки первых проб алкоголя снижает риск развития осложнений на 18—30%. Иными словами, начало приобщения к потреблению алкоголя в раннем возрасте выступает в качестве «поведенческого» фактора риска развития осложнений СОА и практически не имеет генетического контроля [34].

Незрелость и неустойчивость организма, в частности ЦНС, в подростковом возрасте создает предпосылки для повышенного нейротоксического эффекта алкоголя, особенно при регулярном и массированном приеме, что часто встречается в подростковой среде. Характерно, что ВППА оказался существенным и достоверным фактором риска для всех диагностических вариантов осложнений СОА, что может говорить, с одной стороны, о его неспецифическом, общетравмирующем влиянии, а с другой — его важности не только и не столько для развития самой алкогольной зависимости, но и создания патофизиологических предпосылок развития именно тяжелых осложнений СОА. Подтверждением этого вывода является отсутствие различий между пациентами с осложнениями СОА и без них по основным возрастным и динамическим параметрам развития алкогольной зависимости.

Несмотря на отсутствие генетического влияния на ВППА, ряд полиморфных вариантов способен модифицировать негативный эффект раннего приобщения к алкоголю: аллель Т DAT (rs7072) уменьшает негативное влияние ВППА в отношении риска СП (р=0,04), что частично подтверждает предыдущие данные [32], а аллель Т DBH (rs1611115) — в отношении риска делирия с судорожными припадками (р=0,023; СТ р=0,039) и делирия (Т р=0,06), СТ р=0,038). Возможно, вариант фермента дофамин-β-гидроксилазы с низкой активностью, кодируемый аллелем Т [18], оказывается благоприятным фактором при формировании зависимости от алкоголя в плане снижения риска развития осложнений СОА. Обращает на себя внимание, что полиморфизм гена DAT проявляет эффект в отношении судорожных припадков, а гена DBH — в отношении психотических вариантов осложнений, что соответствует ряду предыдущих данных [18, 19, 28—30]. Мы также обнаружили, независимо от диагностических групп, связь аллеля Т DBH (rs1611115) с наличием продуктивной психопатологии (p=0,039), как и другие авторы [22], и в потверждение предыдущих данных [32] — связь аллеля Т DAT (rs27072) с ВППА (p=0,007). Таким образом, полиморфизм генов ДА-системы оказывает модифицирующее протективное воздействие на влияние «поведенческого» фактора риска.

ВППА и СО по алкогольной зависимости являются независимыми предикторами развития осложнений СОА; их взаимодействия или влияния отягощенности на указанный возраст не выявлено, что подтверждает предыдущие данные о слабом генетическом контроле этого клинического признака [34]. При этом имеется единственное исключение: у пациентов с делирием, абортивным делирием, острым алкогольным галлюцинозом (F10.40+F10.45+F10.52) с большим количеством больных алкогольной зависимостью кровных родственников значение при ВППА как фактора риска развития осложнений СОА снижается (р=0,042). Возможно, давление «генетического груза» и мощность генетического фактора риска у таких пациентов столь велика, что даже при сравнительно позднем ВППА развитие осложнений СОА имеет высокую вероятность.

СО достоверно увеличивает риск развития осложнений СОА в целом и с делирием. Однако для «СОА с судорожными припадками» (F10.31) и «СОА с делирием и судорожными припадками» (F10.41) такого влияния нет, что является важным фактом, который можно использовать в качестве прогностического критерия: наличие СО по алкогольной зависимости увеличивает риск развития делириозных вариантов осложнений СОА. При этом риск развития судорожных вариантов осложнений СОА, в том числе наиболее клинически тяжелого варианта с одновременным наличием делирия и судорожных припадков, не связан с С.О. Возможно, генетический груз алкогольной зависимости имеет большее значение для ее развития в целом [9, 34] и психотических вариантов осложнений, а влияние на риск судорожных вариантов осложнений СОА значительно меньше [8].

Мы не выявили связи генетических вариантов генов белка трансмембранного переносчика дофамина и фермента дофамин-β-гидроксилазы с осложнениями СОА в целом. По данным логистической регрессии, эффект аллеля А9 полиморфизма DATVNTR как предиктора высокого риска развития осложнений СОА проявляется только при наличии как СО (р=0,001), так и ее количественных параметров: СО1 (р=0,006) и СО2 (р=0,03), и большом количестве больных алкогольной зависимостью кровных родственников: для А9 (р=0,009), генотипа (9.10) (р=0,013). Можно заключить, что полиморфизм DATVNTR в сочетании с давлением «генетического груза» в виде СО является достоверным предиктором развития осложнений СОА в целом.

Анализ отдельных диагностических вариантов осложнений СОА выявил ряд важных фактов. Показана достоверная связь СОА с судорожными припадками с аллелем А9 (p=0,009) и группой генотипов (9.9+9.10) (р=0,02) локуса DAT 40bp VNTR, что подтверждает данные [28, 29], причем частота генотипов (9.9+9.10) у пациентов с судорожными припадками оказалась максимальной по сравнению с остальными вариантами осложнений СОА. С учетом возможной роли этого полиморфизма в регуляции экспрессии гена белка трансмембранного переносчика дофамина [25] носительство аллеля А9 может приводить к сниженной экспрессии и снижению уровня самого белка трансмембранного переносчика дофамина [24] и, как следствие, уменьшению функциональной активности ДА-нейромедиации. Возможно, такое состояние способствует развитию судорожного синдрома при отмене алкоголя у пациентов с алкогольной зависимостью.

По данным логистической регрессии, независимого эффекта аллеля А9 локуса DAT 40bp VNTR на риск развития СОА с СП нет, но имеется существенное влияние при наличии как СО (аллель А9 р=0,004, генотип 9.10 — р=0,002), так и ее количественных параметров: СО1 (А9 — р=0,006, (9.10) р=0,018), но не СО2. Таким образом, только сочетание двух групп генетических факторов (СО и аллель А9 DAT 40bp VNTR) достоверно прогнозирует высокий риск развития СОА с судорожными припадками.

Выявлен также независимый протективный эффект аллеля Т локуса DAT C/T 3’UTR (rs27072) (р=0,038), причем в этом случае генетический вариант снижает воздействие важнейшего фактора риска — ВППА (р=0,04): в присутствии аллеля Т, даже при ранних пробах алкоголя, риск развития СОА с СП ниже, чем у гомозигот СС, что частично подтверждает предыдущие данные [32].

На уровне тенденции, возможно в силу малочисленности (23 человека) группы, выявлена связь СОА с делирием и СП с аллелем Т локуса DAT C/T 3’UTR (rs27072) (р=0,07), а также аллелем С (р=0,07) и генотипом СС (р=0,063) локуса DBH-1021 C/T (rs1611115), что подтверждает предыдущие данные [22]. Имеющиеся данные о связи полиморфизма rs27072 с ранним ВППА [31] также подтверждены в нашем исследовании: среди носителей аллеля Т (rs27072) снижена доля пациентов с ВППА старше 17 лет (p=0,007) по сравнению с носителями генотипа С.С. Эти результаты могут быть косвенным подтверждением наших наблюдений о важнейшей роли этого показателя как фактора риска развития осложнений СОА, возможно, при существенном влиянии этого генетического варианта.

По данным логистической регрессии, подтверждена роль локуса DAT C/T 3’UTR (rs27072): аллель Т (р=0,036) и генотип ТТ (р=0,01) значительно повышают риск развития СОА с делирием и СП.

При сравнительном анализе частот генетических переменных не было выявлено различий между контролем и пациентами с диагнозами СОА с делирием, абортивным делирием, острым алкогольным галлюцинозом (F10.40+F10.45+F10.52). Однако логистическая регрессия обнаружила, что аллель А9 DATVNTR увеличивает риск этих осложнений (р=0,048), при наличии большого количества больных алкогольной зависимостью кровных родственников эффект А9 становится более выраженным: А9 — р=0,014, (9.10 — р=0,028).

При сочетании у одного индивидуума А9 и аллеля Т локуса DBH-1021 C/T (rs1611115) риск снижается (р=0,055). Имеет место взаимодействие генов DAT и DBH, при котором протективный эффект аллеля Т (rs1611115) нивелирует эффект аллеля А9. При наличии СО1носительство аллеля Т локуса DAT C/T 3’UTR (rs27072) (р=0,021) и генотипа (CT) (р=0,056) приводит к снижению риска.

В целом, показан разнообразный и значительный вклад генетических факторов в виде СО по наркологическим заболеваниям и полиморфизма генов белка трансмембранного переносчика дофамина и фермента дофамин-β-гидроксилазы в формирование риска развития тяжелых осложнений СОА — АП и СП.

Полиморфные варианты генов DAT и DBH выступают как важные факторы риска и проявляются в наибольшей степени у пациентов с наличием СО, но также имеют протективный эффект в отношении поведенческого фактора риска — влияния раннего ВППА. Возможно использование результатов генотипирования и информации о СО для прогноза риска развития осложнений СОА в целях эффективной профилактики при условии проведения дополнительных исследований с использованием больших когорт пациентов.

Конфликт интересов отсутствует.