Клинические особенности болевого синдрома у пациентов с множественной миеломой

Множественная миелома (ММ) — В-лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией тканей патологическими плазмоцитами, развитием остеолитических очагов в костях скелета и наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или моче. ММ составляет 1% среди всех злокачественных и более 10% — гематологических опухолей. На сегодняшний день данная патология считается одной из самых частых форм гемобластозов: заболеваемость составляет 3—5 на 100 000 населения в год [1].

В клинической картине ММ значимое место занимает болевой синдром, существенно снижающий функциональные возможности и качество жизни больных [2, 3]. При этом частота встречаемости болей в туловище и конечностях составляет от 55,3 до 87,0% [4, 5]. В ряде случаев болевой синдром — первое клиническое проявление ММ.

Боли при ММ разнообразны по причинам и локализации, склонны к прогрессированию и в большинстве случаев резистентны к фармакотерапии, чаще всего имеют ноцицептивный характер [6]. Причиной боли может стать деструкция позвонков и других костных структур при лимфопролиферативном процессе, компрессия спинного мозга и его корешков эпидуральной плазмоцитомой или патологическими переломами, а также полинейропатия [6—8].

Патологические переломы позвонков или костей конечностей, возникающие при ММ на фоне остеопении (остеопороз) и фокальной остеолитической деструкции, имеются у 55—70% пациентов с ММ [9] и вызывают сильную внезапную боль в месте разрушения кости.

Компрессия спинного мозга и/или его корешков выявляется у 10—20% больных с ММ [10—12]. Компрессия наблюдается при солитарной плазмоцитоме в случае эпидуральной локализации и/или компрессионных переломах тел позвонков при остеодеструкции их кортикального слоя [10, 11]. Более редкими причинами служат амилоидная опухоль при ММ и спинальная эпидуральная гематома, развивающаяся при эрозии венозного сплетения миеломными клетками. Компрессия корешков спинномозговых нервов происходит в пределах спинномозгового канала или в области межпозвонкового отверстия [2, 13].

Частой причиной боли в конечностях при ММ являются поли- и мононевропатии, встречающиеся у 3—40% больных [14]. Поражения периферических нервов при ММ могут быть обусловлены первичными аутоиммунными нарушениями, компрессией нервных стволов в костных каналах, осложнениями ММ (амилоидоз, хроническая почечная недостаточность), а также побочными токсическими эффектами лекарственной терапии (бортезомибассоциированная полинейропатия).

Своевременное выявление болевого синдрома при ММ и уточнение его причин позволяют облегчить состояние больных за счет назначения адекватной терапии [15, 16]. Однако при обращении за медицинской помощью больных, первым клиническим проявлением ММ у которых является боль, нередко ошибочно диагностируется «вертеброневрологическая патология». Неверный диагноз приводит к потере необходимого для начала лечения гемобластоза времени, а в ряде случаев — назначению физиотерапии, ускоряющей развитие основного заболевания [17]. Одной из причин запоздалой диагностики является малая осведомленность врачей о проявлениях болевого синдрома при ММ, а также недостаточная изученность этого вопроса в целом. Сказанное определяет актуальность изучения характеристик болевого синдрома при ММ.

Цель исследования — изучение особенностей болевого синдрома в туловище и конечностях у пациентов с ММ.

Обследованы 120больных с ММ, 53 мужчины и 67 женщин в возрасте от 34 до 83 лет (средний — 62,0±10,0 года), находившихся на стационарном лечении в гематологическом отделении Нижегородской областной клинической больницы им. Н.А. Семашко. 8 (6,7%) пациентов имели I стадию, 55 (45,8%) — II стадию и 57 (47,5%) — III стадию заболевания по международной классификации множественной миеломы International Staging System (ISS). Все пациенты получали лечение в соответствии со стандартными протоколами [1, 2, 15], использовалась химиотерапия по схеме VD — трехнедельный цикл с внутривенным введением бортезомиба в 1, 4, 8 и 11-й дни цикла в дозе 1,3 мг/м². Длительность заболевания с момента установления диагноза была от 2 до 37 мес (в среднем — 10,8 мес). Всем больным проводили клиническое общесоматическое, гематологическое и неврологическое обследование, рентгенографию плоских костей, магнитно-резонансную томографию (МРТ) позвоночника и спинного мозга. По показаниям осуществляли электронейромиографию (ЭНМГ). Для оценки выраженности болевого синдрома использовали визуально-аналоговую шкалу (ВАШ), при этом слабовыраженным болевым синдромом считали оценку от 0 до 40 мм, умеренным — от 41 до 70 мм, выраженным — больше 70 мм [18]. У пациентов с болевым синдромом также использовали опросник для диагностики невропатической боли (Douleur Neuropathique 4 questions — DN4).

Полученные в процессе исследования данные обрабатывали c использованием лицензионного статистического пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics 20.0. Нормальные распределения признаков описывали средними значениями и среднеквадратическими отклонениями. Качественные данные обобщали путем вычисления доли наблюдений (в %) в исследуемой выборке. Анализ различия частот признаков в независимых группах производили с вычислением точного критерия Фишера. Для сравнения распределений переменной при анализе количественных порядковых признаков в трех не связанных группах и более использовали непараметрический однофакторный дисперсионный анализ Краскела—Уоллиса. Структуру сопряженности двух качественных признаков (категориальные переменные) изучали при помощи таблиц сопряженности с вычислением критерия Пирсона χ².

Болевой синдром с локализацией в туловище и конечностях был выявлен у 113 (94,2%) из 120 пациентов с ММ, у 7 человек боль отсутствовала. Его интенсивность при локализации одновременно в нескольких областях туловища и конечностей оценивалась в той зоне, где он был выражен в наибольшей степени. В среднем у пациентов с ММ, испытывавших боли в туловище и конечностях, выраженность болевого синдрома по ВАШ составила 65,5±25,4 мм. При этом у10 (8,8%) больных интенсивность болей была слабой, у 51 (45,1%) — умеренной, у 53 (46,9%) — выраженной.

Частота встречаемости болевого синдрома в туловище и конечностях на разных стадиях ММ представлена в табл. 1. Сопряженности между выраженностью болевого синдрома по ВАШ и стадией ММ выявлено не было: на любой стадии заболевания преобладали умеренно выраженные или выраженные боли. Так, на I стадии ММ умеренная и сильная выраженность болей в туловище и конечностях (у 7 (87,5%) из 8 больных) встречалась статистически значимо чаще, чем отсутствие или незначительная их выраженность (у 1 (12,5%) из 8 человек, р=0,0044). При II и III стадиях заболевания умеренные или выраженные боли также обнаруживались чаще (у 49 (89,1%) из 55 на II стадии и 47 (82,4%) из 57 на III стадии), чем слабые боли или их отсутствие (у 6 (10,9%) из 55, р=0,0000; у 10 (17,6%) из 57, р=0,00001 соответственно).

Остеолитические очаги и/или патологические переломы по данным МРТ позвоночника, костей грудной клетки и таза и/или рентгенографии костей конечностей были выявлены у 87 (72,5%) из 120 пациентов с ММ, из них у 83 очаги остеолизиса локализовались в том числе в позвонках. Однако анализ сопряженности не выявил связи между наличием очагов остеолизиса и болевого синдрома в целом (χ²=2,4; р=0,12), поскольку у многих больных без остеодеструкции тем не менее отмечались боли другой природы.

Данные о частоте встречаемости болей различной локализации при ММ приведены в табл. 2. Чаще всего (38,9%) встречалась множественная локализация болевого синдрома, статистически значимо превалирующая над остальными вариантами, а реже всего (8,9%) — боли в нижних и верхних конечностях без вовлечения туловища.

По данным клинической картины и результатам применения опросника DN4, у 48 (42,5%) из 113 пациентов с алгическим синдромом выявлялся нейропатический компонент болей. У этих пациентов обнаруживались такие типичные проявления, как парестезии, гиперестезия, гипералгезия, аллодиния в зонах локализации болей. Средняя интенсивность болевого синдрома по ВАШ у пациентов с нейропатической болью (79,8±15,3 мм) оказалась статистически значимо выше, чем у пациентов без нее (55,9±26,3 мм), р=0. Статистически значимой связи между стадией ММ и наличием нейропатического характера боли не обнаружено.

Корешковый болевой синдром присутствовал у 52 (46,0%) из 113 человек с алгиями и был очень выраженным (средняя оценка по ВАШ составила 73,2±18,2 мм). Шейные и/или грудные радикулопатии выявлялись у 15 (28,8%) из 52 пациентов, поясничные — у 27 (51,9%), сочетание корешковых болей разной локализации — у 10 (19,2%). Радикулопатия в ряде случаев (у 8 из 52 человек) сопровождалась локальными болями другой локализации. Наличие радикулопатии было сопряжено с наличием нейропатического компонента боли по данным опросника DN4 (χ²=5,44; р=0,020). Причиной поражения корешков спинномозговых нервов у 49 (94,2%) больных являлась остеодеструкция тел и/или дуг позвонков. Связь между развитием корешковых болей и остеодеструкцией структур позвонков оказалась статистически значимой (χ²=27,0, р=0,0001) (табл. 3). В то же время из 83 больных с деструкцией тел и/или дуг позвонков радикулопатия с корешковыми болями выявлялась лишь у 49 (59%), в то время как у остальных 34 — боли имели некорешковый характер (у 27) или отсутствовали (у 7 — с консолидированными компрессионными переломами тел позвонков без смещения). Иначе говоря, корешковые боли в большинстве случаев вызываются деструкцией позвонков, однако она сопровождается именно корешковыми болями менее чем у 2/3 больных, в остальных случаях вызывая боли иного характера либо (при старых консолидированных переломах) протекая безболезненно.

Полинейропатия была выявлена у 61 (50,8%) из 120 обследованных. Эти больные имели характерные клинические субъективные (онемение, боли и/или парестезии, гиперчувствительность с явлениями гиперпатии и аллодинии в дистальных отделах конечностей) и/или объективные симптомы (нарушение чувствительности по полинейропатическому типу, исчезновение ахилловых рефлексов), преимущественно выраженные в ногах. Диагноз подтверждался результатами ЭНМГ. Полинейропатия являлась сенсорной у 8 (13,1%) из 61 больного, сенсомоторной у 33 (54,1%), вегетативно-сенсомоторной 19 (31,1%) и вегетативно-сенсорной у 1 (1,6%). Сопряженности между наличием полиневропатии и стадией ММ выявлено не было, однако обнаружена статистически значимая связь между наличием очагов остеодеструкции любой локализации и полинейропатии (χ²=27,8, р=0,000).

В 20 из 61 случая полинейропатия проявлялась легкими парестезиями и угнетением ахилловых рефлексов при отсутствии болей. Симметричные боли в руках и/или ногах выявлялись у41 (67,2%) пациента. У 19 из них полинейропатические боли сочетались с алгическими синдромами другого характера — корешковыми, рефлекторными, локальными болями в зонах деструкции костей, в то время как у 22 — имелся болевой синдром, связанный только с полинейропатией.

Средняя интенсивность болевых ощущений по ВАШ у пациентов с полинейропатией (75,0±15,9 балла) оказалась статистически значимо выше, чем у пациентов без нее (55,7±29,3 балла); р=0,000. Имелась статистически значимая связь между присутствием нейропатического компонента боли по данным опросника DN4 и наличием полинейропатии (χ²=18,280, р=0,00001).

Все обследованные пациенты получали химиотерапию с применением препарата бортезомиб. У 58 из 61 пациента полинейропатия развилась после начала лечения бортезомибом и с большой вероятностью была обусловлена его токсическим побочным действием. Тем не менее 3 из 61 пациента с полинейропатией отмечали появление жгучих болей в ногах еще до установления диагноза миеломной болезни и, следовательно, начала химиотерапии.

Миелопатия диагностирована у 7 (5,8%) из 120 пациентов, из них у 4 имелся болевой синдром, средняя интенсивность которого составила 78,8 ±16,7 мм по ВАШ. Однако природа боли у этих 4 пациентов была связана не собственно с миелопатией, а с сопутствующими корешковыми болями (3 человека) и патологическим переломом плечевой кости (1).

Подавляющее большинство (94,2%) наблюдавшихся нами пациентов с ММ имели боли различной локализации, что соответствует данным отечественной и зарубежной литературы [1, 5, 6]. Интенсивность болевого синдрома чаще была умеренной (45,1%) или сильно выраженной (46,9%). Эти данные указывают на целесообразность обсуждения с пациентом его потребности в противоболевой терапии уже на ранних стадиях ММ.

В опубликованных работах, посвященных проблемам ММ, практически не обсуждалась локализация болей у пациентов, указывалась только общая частота болевого синдрома [19—21]. В нашем исследовании наиболее часто встречалась множественная локализация болей (38,9%), следовательно, наличие алгического синдрома множественной локализации может служить ранним признаком миеломной болезни и должно побуждать врачей к ее диагностическому поиску.

Боль при ММ в 43% случаев, по данным применения опросника DN4, имела нейропатический характер. Наличие нейропатического компонента боли при ММ оказалось статистически значимо связанным с развитием полинейропатии или радикулопатии, которые часто (в 25,8%) сосуществовали у одного и того же пациента. Сходные результаты получены U. Sobol и P. Stiff [22], A Dispenzieriи R. Kyle [23].

Полиневропатия выявлялась у ½ пациентов и с учетом данных анамнеза в большинстве случаев была обусловлена побочным токсическим действием бортезомиба. Такая частота встречаемости бортезомиб-ассоцированной полинейропатии при ММ близка к той, которая приводится в работах других авторов [24, 25].

Полученные нами данные свидетельствуют, что корешковые боли у больного с ММ с большой вероятностью указывают на деструкцию тел позвонков, однако обратное утверждение не имеет силы, поскольку деструкция позвонков проявляется именно корешковыми болями лишь у 59% больных, в остальных случаях либо приводя к некорешковым болям, либо протекая безболезненно.

Таким образом, среди причин болевого синдрома при ММ доминируют полинейро- и радикулопатии, связанные с деструктивным поражением позвонков, а также остеодеструкция, вызывающая локальные боли. Однако лишь комплексное клинико-неврологическое обследование с применением опросника для выявления нейропатической боли DN4 в сочетании с дополнительными методами (методы нейровизуализации, рентгенография, ЭНМГ) позволяет выявить все имеющиеся нарушения и определить факторы, приведшие к развитию болей [26].

Ранняя диагностика причины болевого синдрома имеет важное клиническое значение. Это обусловлено тем, что боли могут являться первым признаком патологического перелома или формирования остеолитического очага [1, 4, 17]. Их раннее выявление позволяет принять меры по предупреждению дальнейшего смещения костных отломков и предотвратить развитие корешковой компрессии или миелопатии [10, 11].

Следует учитывать, что обусловленная побочным действием химиотерапии полинейропатия потенциально обратима, и ее своевременная диагностика у больного с соответствующим характером болей позволяет осуществить коррекцию лечения и уменьшить токсическое влияние лекарственных препаратов на структуры нервной системы [6, 14]. Кроме того, выявление нейропатического компонента боли требует включения в схему терапии боли противоэпилептических препаратов (габапентин и прегабалин) и антидепрессантов [6, 27].

Таким образом, у 94% пациентов с ММ любой стадии имеются боли умеренной или выраженной интенсивности, чаще всего множественной локализации, среди причин которых доминируют радикулопатии, полинейропатия и остеодеструкция позвонков. Развитие корешковых болей более чем в 90% случаев возникает на фоне остеодеструкции структур позвонков. Нейропатический характер боли отмечается у 43% больных и в большинстве случаев указывает на наличие полинейро- или радикулопатии. Возникновение болей при ММ требует уточнения их характера для оптимизации дальнейшей тактики лечения.

Конфликт интересов отсутствует.