Аугментация антипсихотической терапии при шизофрении рацематом гопантеновой кислоты

Высокая распространенность шизофрении и тяжесть ее последствий, включая медицинские, социальные и экономические [1—3], определяют необходимость продолжения поиска эффективных методов лечения этого заболевания.

Более 60 лет для лечения шизофрении используют антипсихотические препараты (нейролептики) [4—7], эффективность которых в отношении купирования и профилактики экзацербаций психических расстройств подтверждена современными методами доказательной медицины [8—11]. В то же время терапевтические возможности существующих антипсихотических средств ограничены. Результаты масштабных исследований последних лет [12—14] дают основание поставить под сомнение превосходство современных атипичных нейролептиков над традиционными препаратами. Более того, некоторые исследователи [15, 16] стали высказывать мнение, что даже при проведении длительной поддерживающей терапии предпочтение должно отдаваться типичным нейролептикам. В связи с накоплением данных о недостаточной эффективности типичных нейролептиков при шизофрении, протекающей с преобладанием негативных, когнитивных расстройств, высокой частоте развития неврологических нежелательных явлений, в последние годы в качестве аугметирующих средств наиболее активно используются ноотропные и нейропротекторные препараты.

Сказанное выше определяет актуальность исследований, направленных на оценку возможностей адъювантной терапии в повышении качества поддерживающего лечения шизофрении антипсихотическими препаратами первого поколения [17, 18]. В этом отношении привлекают к себе внимание ГАМК-ергический препарат пантогам актив в аспектах изучения при его применении скорости наступления клинического ответа и его переносимости в дозах до 1800 мг в сутки при лечении больных шизофренией типичными нейролептиками [19—21].

Действующее вещество пантогама актив — D-, L-гопантеновая кислота (рац-гопантеновая кислота — смесь равных количеств D- и L-изомеров гопантеновой кислоты). D-изомер гопантеновой кислоты, взаимодействуя с ГАМК А- и В-рецепторами головного мозга, оказывает на ЦНС ГАМК-ергическое действие. L-изомер гопантеновой кислоты связывается с D2-дофаминовыми рецепторами (этого не отмечено по отношению к D-гопантеновой кислоте). L-изомер придает пантогаму актив свойства, отличающие его от препаратов D-гопантеновой кислоты, а именно — противотревожное и легкое антидепрессивное действия [22].

Цель настоящего исследования — изучение терапевтической эффективности и переносимости адъювантного препарата пантогам актив в дозе до 1800 мг в сутки при длительном лечении больных шизофренией.

Исследование было натуралистическим сравнительным. Оно было проведено в 2014—2015 гг. на базе кафедры психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии факультета повышения квалификации медицинских работников Медицинского института Российского университета дружбы народов.

В исследование включались пациенты обоего пола в возрасте старше 18 лет, обратившиеся за консультацией или госпитализированные в психиатрическую больницу № 13 Москвы или ее филиалы, являющиеся клинической базой указанного университета.

Больные не получали антипсихотическую терапию на протяжении предшествующих 6 мес и находились в лекарственной ремиссии. Все они дали информированное согласие на участие в исследовании.

С целью снижения вероятности наличия латентной или манифестирующей сопутствующей соматической, неврологической и эндокринологической патологии предельный возраст пациентов был ограничен 45 годами.

Психиатрический диагноз больных, установленный не менее 5 лет назад, соответствовал диагностическим критериям МКБ-10 для шизофрении (F20) и шизотипического расстройства (F21.3—F21.5) с преобладанием негативных расстройств. Критериями включения больных в исследование являлись также результаты скрининговой оценки по психометрическим шкалам: не менее 50 баллов по шкале оценки негативных симптомов BPRS, не более 15 баллов по подшкале позитивных и не менее 21 балла по подшкале негативных расстройств шкалы PANSS, не менее 4 баллов по шкале CGI.

Монотерапия типичными антипсихотиками проводилась у пациентов не менее 4 мес без изменения препарата или его дозы.

Не включались в исследование пациенты с явлениями индивидуальной непереносимости гопантеновой кислоты в анамнезе, страдающие иными, не указанными в изложенных выше критериях включения, психопатологическими расстройствами и заболеваниями, зависимые от психоактивных веществ, а также беременные женщины и в периоде лактации. Не включались в исследование больные с органическим поражением ЦНС (эпилепсия, деменция, новообразования, рассеянный склероз), пролактинзависимыми опухолями гипофиза и молочной железы, феохромоцитомой и другой тяжелой декомпенсированной соматической патологией.

Из включенных в исследование 70 пациентов были сформированы 2 группы — основная и контрольная — по 35 больных (табл. 1). Основную группу составили 21 мужчина и 14 женщин (средний возраст — 31,6±4,9 года), работают 17,1%, временно не работают — 5,7%, инвалиды по психическому заболеванию — 77,2%. Средняя длительность заболевания с момента первого обращения — 9,5±4,2 года, среднее число госпитализаций за время болезни — 5,9±2,2.

В контрольной группе было 19 мужчин и 16 женщин (средний возраст — 33,2±3,7 года), работают 22,9%, временно не работают 2,9%, инвалиды по психическому заболеванию — 74,2%, средняя длительность заболевания — 9,1±3,8 года, среднее число госпитализаций за время болезни — 6,3±1,6.

Сходные социодемографические (пол, средний возраст) и клинико-динамические (длительность заболевания, число госпитализаций) характеристики пациентов обеих групп позволяют рассчитывать на валидность полученных результатов.

В основной группе пантогам актив (в максимальной дозе 1800 мг в сутки) назначался в комплексе с одним из типичных антипсихотиков (см. табл. 1). Доза титровалась постепенно с учетом индивидуальной чувствительности и переносимости.

В группе контроля монотерапия шизофрении осуществлялась типичными антипсихотиками без назначения пантогама актив.

При возникновении экстрапирамидных расстройств предусматривалось дополнительное, не более чем 7-дневное назначение корректора (бипериден до 6 мг в сутки). При сохранении экстрапирамидных расстройств предполагалось снижение дозы антипсихотика до индивидуально переносимой вплоть до смены антипсихотической терапии и исключения больного из исследования.

Эффективность терапии оценивалась при плановых визитах: Н (неделя) 0, Н2, Н4, Н8, H12, H16, H20, H24. Инструментами сравнения и основными критериями эффективности препарата в отношении психопатологических расстройств, наряду с клинической оценкой, являлась редукция симптоматики по сравнению с исходными балльными оценками по шкалам PANSS, CGI, BPRS. Для определения динамики когнитивных нарушений использовались тест беглости речевых ответов, тест Струпа. Для оценки влияния препарата на динамику вторичных негативных расстройств применялись шкалы HDRS-21 (для выявления нейролептической депрессии), ESRS (для выявления нейролептической заторможенности и паркинсонизма).

Оценка качества жизни больных проводилась по общей шкале функционирования (GAF) и опроснику SF-36.

Безопасность и переносимость терапии оценивались на основании спонтанных жалоб больных, шкалы побочных эффектов (UKU) и данных клинических и параклинических соматических исследований, включавших регистрацию ЧСС, систолического и диастолического АД в положении сидя, ортостатическую пробу, клинический и биохимический анализы крови, ЭКГ в покое.

Дополнительно результаты исследования оценивались с точки зрения возможного влияния на фармакоэкономические аспекты терапии. В ходе наблюдения фиксировались такие показатели, как длительность пребывания в стационаре, частота регоспитализаций^​1​᠎, число случаев отмены или смены терапии (выбывание из исследования), назначения корректоров.

Полученный материал обрабатывался с помощью программы Statistica («StatSoft Inc.», США). Достоверность различий рассчитывалась при помощи теста Колмогорова—Смирнова.

Доза пантогама актив в основной группе колебалась в диапазоне 1200—1800 мг в сутки и к концу исследования достигала максимально допустимой 1800 мг в сутки у 22 (62,9%) пациентов.

Согласно шкале CGI, статистически достоверное (р<0,01) уменьшение тяжести состояния больных основной группы отмечалось на 8-й неделе терапии и продолжалось в течение 24 нед лечения. В контрольной группе статистически значимое (р<0,05) уменьшение выраженности психопатологических расстройств было отмечено позднее — на 16-й неделе терапии. В целом к моменту окончания терапии уменьшение тяжести состояния больных в основной группе на фоне приема пантогама актив достоверно превосходило этот показатель в контрольной группе (исходный средний балл — 5,1, конечный — 4,1; уменьшение на 19,6% против 9,6%; исходный балл — 5,2, конечный — 4,7 соответственно; р<0,05).

Число больных в тяжелом состоянии в основной группе к окончанию исследования снизилось достоверно более значимо, чем в контрольной группе (на 93,8% против 58,1%, р<0,01).

Согласно шкале CGI, в динамике самого начала терапии в основной и контрольной группах отмечались разнонаправленные тенденции: в основной группе у больных уже с первых недель регистрировалось «небольшое улучшение», в то время как в контрольной группе, напротив, первые 4—8 нед у части больных (n=11 на Н4 и n=3 на Н8) отмечалось «небольшое ухудшение» состояния, по всей видимости, обусловленное нарастанием выраженности НЯ антипсихотической терапии.

Общая редукция балльной оценки по шкале PANSS в основной группе была статистически более значима, чем в контрольной группе (на 25% против 6%, р<0,01, табл. 2). При этом в основной группе терапевтический эффект начинал появляться раньше (к 8-й неделе), чем в контрольной, и отмечался на всем протяжении исследования.

Наибольшая положительная динамика, достоверно превосходящая таковую в контрольной группе, наблюдалась в основной группе по подшкале негативных расстройств (на 25,7% против 0, р<0,01, см. табл. 2). При этом значимой редукции (на 25% и более) подвергались не только «притупленный аффект», «трудности в общении», «социальная отгороженность», «малоконтактность», «нарушение спонтанности и плавности речи», «расстройства мышления», но и «необычное содержание мыслей», «бред», «возбуждение», «подозрительность», «идеи преследования», «враждебность», «соматическая озабоченность», «напряженность», «депрессия», «дезориентированность», «загруженность психическими переживаниями». При этом в большинстве случаев (кроме продуктивной симптоматики, «дезориентированности» и «загруженности психическими переживаниями») редукция была статистически более значимой, чем в контрольной группе (р<0,01).

В контрольной группе снижение общего балла по рассматриваемой шкале достигало достоверных значений только к 20-й неделе терапии. К моменту окончания исследования достоверно значительнее, чем в основной группе, уменьшалась только оценка «ослабления контроля импульсивности (агрессивность)».

При сравнении данных обследования пациентов обеих групп обратила на себя внимание разнонаправленность динамики таких психопатологических симптомов/синдромов, как эмоциональная отгороженность, малоконтактность, нарушение внимания, стереотипность и нарушение абстрактного мышления, соматическая озабоченность, чувство вины, напряженность, депрессия, моторная заторможенность, уменьшающиеся к концу исследования в основной группе, и, напротив, увеличивающиеся в контрольной. Последнее можно объяснить как динамикой эндогенного заболевания, так и развитием более выраженных НЯ антипсихотической терапии. Последнее предположение подтверждается психометрической оценкой переносимости терапии.

Аналогичные данные получены при анализе результатов оценки состояния пациентов по шкале BPRS (рис.  1). В большинстве случаев фиксируются статистически достоверные различия между основной и контрольной группами, указывающие на преимущество комбинированной терапии.

Динамика когнитивных функций у пациентов обеих групп свидетельствует о более выраженном положительном эффекте терапии с применением пантогама актив (табл. 3). Монотерапия типичными антипсихотиками на уровне тенденции ухудшала когнитивные функции.

Таким образом, добавление пантогама актив к антипсихотической терапии не только потенцирует терапевтическое влияние нейролептиков на проявления продуктивных, первичных негативных и общих психопатологических синдромов, но и позволяет предупредить и/или уменьшить частоту возникновения и выраженность симптомов вторичных негативных расстройств (нейролептическая депрессия, когнитивные нарушения) (рис. 2).

Важным свидетельством положительного влияния пантогама актив на переносимость нейролептической терапии является тот факт, что в основной группе все пациенты полностью завершили исследование, а в контрольной — 7 (20%) больных выбыли из исследования в связи с развитием субъективно непереносимых НЯ (паркинсонизм, дискинезия, чрезмерная седация).

Кроме того, число пациентов, которым в ходе исследования была снижена доза нейролептика, в основной группе составило 7 (20%), в контрольной группе — в 2 раза больше — 14 (40%). В основной группе больных на разных этапах терапии дополнительное краткосрочное назначение холинолитического корректора бипиридена потребовалось 10 (28,6%) пациентам, в контрольной — 21 (60%).

В ходе исследования получены также достоверные данные о способности пантогама актив купировать/предупреждать развитие и нивелировать симптомы нейролептической депрессии: средний балл по шкале HDRS в основной группе достоверно уменьшился, начиная с 8-й недели терапии, на 44,3% к моменту завершающей оценки, против увеличения на 6,5% в контрольной группе (р<0,01). Включение пантогама актив в схему терапии шизофрении типичными нейролептиками позволяет достоверно снизить и выраженность развивающихся экстрапирамидных расстройств: по шкале ESRS c 0,8 до 0,3 балла в основной группе против увеличения с 0,9 до 1,1 балла в контрольной (p<0,01).

Спектр НЯ в обеих группах группах оказался сходным (рис. 3), но выраженность их в основной группе на всем протяжении исследования и на момент его окончания была достоверно меньшей.

Соматическое состояние и основные гемодинамические показатели пациентов были стабильными (табл. 4), однако к концу лечения в основной группе наметилась тенденция к меньшему влиянию терапии в основной группе на индекс массы тела (ИМТ), уровень глюкозы и печеночных трансаминаз.

Оценка качества повседневного функционирования больного со стороны врача (шкала GAF) и самооценка качества жизни пациента (опросник SF-36, рис. 4) достоверно свидетельствуют о превосходстве комбинированной терапии типичными антипсихотиками с пантогамом актив над монотерапией нейролептиками на момент завершения исследования. Так, повседневное функционирование пациентов в основной группе улучшилось на 60,5% от исходного против 40,7% в контрольной группе (р<0,01), психическое самочувствие по оценке больного — на 56,3% против 51,6% (р<0,05), соматическое — на 27,2% против 15% (р<0,01).

Согласно полученным данным, прием пантогама актив достоверно уменьшает значение каждого из включенных в фармакоэкономический анализ показателей на фоне базовой терапии нейролептиком (табл. 5).

Таким образом, в ходе настоящего исследования было установлено, что включение пантогама актив в длительную комплексную (наряду с типичными антипсихотиками) терапию шизофрении позволяет повысить эффективность и переносимость лечения.

Статистически достоверно в более ранние сроки (на 8-й неделе против 16-й в группе контроля) улучшается клиническое состояние больных, уменьшается тяжесть психопатологических расстройств (негативные и общие). Значимо уменьшается частота возникновения и выраженность вторичных негативных расстройств, обусловленных НЯ антипсихотической терапии (экстрапирамидные расстройства, нейролептическая депрессия), по шкале HDRS средний балл в основной группе достоверно уменьшается, начиная с 8-й недели терапии, на 44,3% к моменту завершающей оценки, против увеличения на 6,5% в контрольной группе (р<0,01). Включение пантогама актив в схему терапии шизофрении типичными нейролептиками позволяет также достоверно снизить выраженность развивающихся экстрапирамидных расстройств в среднем примерно в 3 раза. Повышение эффективности и переносимости комбинированной терапии позволяет достичь достоверно более значимого улучшения качества жизни больных шизофренией как с точки зрения врача, так и самооценки пациентов и сохранить приверженность пациентов к терапии, способствует снижению экономических затрат на смену терапии, регоспитализацию больных.

Пантогам актив в средней дозе 1200—1800 мг в сутки может быть рекомендован двукратный прием в первой половине дня в качестве дополнительного препарата для длительной (не менее 24 нед) терапии шизофрении типичными нейролептиками.