Связь патологии функции обоняния с иммунологическими отклонениями и предрасположенностью к употреблению психоактивных веществ

Известно, что нарушения функции обоняния связаны в первую очередь с нарушением деятельности лимбической системы, опосредующей также эмоции, память и сексуальное поведение.

При аддиктивных расстройствах (алкоголизм) используется изучение условно-рефлекторных реакций с ольфакторным подкреплением (обычно запах этанола) [1, 2]. В работах, посвященных обонянию при неалкогольных формах зависимости [3], было установлено изменение всех трех компонентов ольфактации: порога восприятия, распознавания запахов и их эмоциональной оценки; более чем в ½ случаев у зависимых от психоактивных веществ (ПАВ) лиц обнаруживается снижение пороговой и распознающей ольфакторных функций, причем максимальная (75%) частота расстройств наблюдается в группе пациентов, употребляющих ПАВ внутривенным и ингаляционным способами. При героиновой наркомании больные могут ощущать приятные для здоровых запахи как «очень приятные», а к неприятным запахам они более толерантны [4]. Нами [5, 6] было установлено отсутствие у многих лиц с наркотической зависимостью аверсивной реакции на некоторые летучие органические вещества — спирты, кетоны, альдегиды, эфиры, терпеноиды, запахи которых традиционно считаются неприятными. Был также установлен связанный с патологией обмена железа возможный механизм пристрастия к таким запахам: обонятельные нарушения входят в синдром пикацизма, который имеет иммунологические корреляты и играет предиспонирующую роль в формировании зависимости от ПАВ. Это делает актуальной разработку подходов для создания иммунофизиологических тестирующих систем в биологической наркологии [6—9].

Цель настоящего исследования — выявление особенностей обонятельной функции при употреблении ПАВ и формировании зависимости от них с оценкой прогностических возможностей ольфактометрии в комплексе с иммунологическими методами.

Обследовали 156 человек, 118 мужчин и 38 женщин, в возрасте 18—25 лет.

Зависимостью от ПАВ (в соответствии с критериями МКБ-10) страдали 82 пациента, эпизодически употребляли ПАВ (группа риска) 30 человек.

Критериями включения для пациентов с зависимостью были указанный возраст и верифицированный диагноз. Критериями исключения — наличие эндогенных психических расстройств и умственной отсталости, коморбидных неврологических и соматических заболеваний в стадии обострения. Критериями включения для эпизодических потребителей ПАВ были указанный возраст, отсутствие определенного ритма потребления и активного поиска ПАВ; критериями исключения — наличие психических расстройств, неврологических и соматических заболеваний в стадии обострения.

Контрольная группа состояла из 44 здоровых.

Исследование осуществлялось с помощью разработанной нами карты [6], которая включала вопросы, относящиеся к возрасту больных в период начала употребления ПАВ и формирования зависимости от них, наличию признаков обсессивно-компульсивного поведения, обонятельных пристрастий в течение жизни испытуемого, клинических признаков иммунной недостаточности (инфекционный и аллергический синдромы, выраженность которых оценивали в баллах) [10].

Психологическое обследование проводили с использованием шкалы поиска ощущений [11].

Исследование обонятельной функции включало оценку пороговой обонятельной чувствительности с помощью AST (Alcohol Sniff Test) — алкогольного обонятельного теста [12]. Пороговая чувствительность измерялась в сантиметрах расстояния по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), на котором испытуемый чувствовал запах одоранта (изопропиловый спирт); обнаружение запаха на расстоянии менее 15 см называли относительной гипоосмией. Эмоциональное отношение к запаху оценивали в условных единицах (усл. ед.) также с помощью ВАШ: наличие аверсивной реакции на одорант диагностировали при выборе испытуемым отметки на шкале от 7 усл. ед. (оценка запаха как неприятного) и выше, вплоть до крайней степени отвращения — 10 усл. ед. [6].

Иммунологический раздел работы включал изучение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови методом проточной цитометрии на цитофлюориметре BD FacsCalibur. Продукцию интерлейкина-6 (ИЛ-6) иммунокомпетентными клетками исследовали в культуре цельной крови, стимулированной липополисахаридом. Концентрацию ИЛ-6 в супернатантах культуры, а также кортизола и ферритина в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов (ООО «Протеиновый контур» и «Алкор Био», Санкт-Петербург, Россия).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета программ Statistica 7.0, применяли U-критерий Манна—Уитни, угловое преобразование Фишера, регрессионный анализ.

При проведении исследования были соблюдены принципы информированного согласия, сформулированные в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации.

Наличие обонятельных нарушений у больных в анамнезе и периоде обследования было выявлено в значительном числе случаев во всех группах обследованных (табл. 1).

Под нарушениями обонятельной функции в анамнезе понимали обонятельные пристрастия к резким запахам, о наличии которых в детско-подростковом возрасте сообщали испытуемые. Нарушения обоняния (отклонения от нормы) на момент обследования выявляли при измерении порога обонятельной чувствительности. Определенной связи между обонятельными нарушениями в анамнезе и периоде проведения исследования в группах сравнения выявить не удалось. Отсутствие аверсии на запах изопропилового спирта было характерно для лиц, зависимых от ПАВ. Чтобы использовать этот признак как прогностический, важно было оценить его в группе риска — у лиц, эпизодически употребляющих ПАВ. Оказалось, что выраженность аверсивных реакций снижена уже на донозологическом этапе развития патологии (см. табл. 1).

При анализе влияния пола на особенности обоняния (рис. 1) было обнаружено, что у здоровых в анамнезе ольфакторные отклонения варажаются обонятельными пристрастиями, которые чаще встречаются у женщин. В группах потребителей ПАВ половые различия сглаживаются за счет нарастания частоты обонятельных нарушений у мужчин. В целом межгрупповые различия в частоте анамнестических обонятельных пристрастий при отсутствии аверсии на запах изопропанола выявлялись преимущественно у лиц мужского пола. Наиболее важно с прогностической точки зрения, что зависимые от ПАВ лица и эпизодические потребители ПАВ мужского пола проявляли значимо бо́льшую толерантность к запаху, чем мужчины контрольной группы. Во всех группах обонятельная пороговая чувствительность была несколько выше у женщин, но достоверных половых и межгрупповых различий обнаружено не было.

Наличие обонятельных пристрастий в анамнезе может являться прогностическим фактором при исследовании закономерностей употребления ПАВ и формирования зависимости от них. Для уточнения этого вопроса все обследованные группы были разделены на подгруппы лиц с нарушениями обоняния в анамнезе и без таковых. Оказалось, что лица с зависимостью от ПАВ, имеющие в анамнезе нарушения, в среднем на 1 год раньше начинали употреблять ПАВ: медиана и квартили в выделенных подгруппах составили 13,0 (11,0; 13,5) и 14,0 (12,0; 14,5) лет соответственно (p<0,05). Мы не склонны переоценивать патогенетическое значение обонятельных пристрастий, но их диагностическую и прогностическую ценность нельзя не отметить.

Различия изучавшихся лабораторных показателей в группах обследованных с наличием или отсутствием нарушений обоняния в анамнезе были наиболее заметными у лиц мужского пола. В контрольной группе указанные нарушения сочетались с относительным снижением запасов железа (уровень ферритина) и повышением экспрессии рецепторов к трансферрину (количество CD71⁺-лимфоцитов). У лиц с зависимостью от ПАВ наблюдался противоположный эффект: ольфакторные нарушения в анамнезе сопровождались максимальным содержанием ферритина и минимальным уровнем CD71⁺-лимфоцитов (это может свидетельствовать о воспалительном перераспределении железа). Группа риска занимала по этим показателям промежуточное положение (рис. 2).

Полученные результаты говорят о том, что ранние детские обонятельные пристрастия могут иметь определенную связь с соматическим и психическим здоровьем в юношеском возрасте. В группе здоровых они продолжают быть связанными с тенденцией к дефициту железа, а у наркологических пациентов не сопровождаются дефицитом железа в юношеском возрасте, но наряду с другими факторами играют, вероятно, триггерную роль в облегчении формирования склонности к употреблению ПАВ. Действительно, у лиц мужского пола, зависимых от ПАВ и имеющих в анамнезе нарушения обоняния, чаще, чем в аналогичной группе без обонятельных пристрастий, наблюдались признаки обсессивно-компульсивного поведения (42,2 и 27,0% соответственно, p<0,05). В случае эпизодического употребления ПАВ наличие анамнестических обонятельных пристрастий сопровождалось повышением баллов по шкале поиска ощущений по сравнению с отсутствием таковых — медиана и квартили составили 9,0 (8,0; 10,0) и 7,0 (5,0; 7,0) баллов (p<0,05).

В процессе исследования обследованные были также разделены на группы с наличием и отсутствием аверсивной реакции на запах изопропанола. В контроле и группе эпизодического потребления ПАВ было выявлено сочетание отсутствия аверсивности с нарастанием частоты клинических признаков иммунной недостаточности (рис. 3). В группе лиц, зависимых от ПАВ, эти различия сглаживаются за счет высокого уровня иммунной недостаточности в целом. В этих случаях было обнаружено сочетание отсутствия аверсии на изопропанол со снижением количества Т-клеток (CD3⁺CD19^–-фенотип), повышенной продукцией интерлейкина-6 (ИЛ-6) в культуре крови, увеличением содержания в крови кортизола (табл. 2).

Все показатели, касающиеся нарушений обоняния, иммунобиохимические и др., были подвергнуты регрессионному анализу, в результате чего были построены психонейроиммунологические прогностические модели. Максимальная точность, равная 89,9%, была зарегистрирована при оценке риска (Р) формирования зависимости от ПАВ у лиц мужского пола. В прогностическую модель вошли следующие показатели: выраженность аверсивной реакции на запах изопропанола (А) в усл. ед. ВАШ, наличие анамнестических ольфакторных отклонений (О) и выраженность клинических признаков иммунной недостаточности (ИН) в баллах. Уравнение регрессии имеет следующий вид: Р=3,0—0,6А+1,7О+ИН. Риск принадлежности конкретного испытуемого к группе зависимых от ПАВ лиц оценивается как высокий при Р>0, вероятность чего увеличивается при наличии анамнестических обонятельных отклонений и клинических признаков иммунной недостаточности, а снижается при сохранности аверсивной реакции на запах изопропанола. Чувствительность данной модели составляет 94,4%, специфичность — 72,2%.

В литературе по наркологии последних лет анализируется смена парадигм нейрональных механизмов аддиктивного поведения. На основе изучения недостаточности систем «награды» и «ингибирующего контроля», а также стрио- и орбитофронтальных механизмов их взаимодействия высказываются предположения об общности аддиктивных и обсессивно-компульсивных расстройств [13, 14], в связи с чем все чаще упоминается возможная роль обонятельных нарушений в формировании аддиктивного поведения [15]. Гипотетическая общность механизмов иммунного и обонятельного распознавания может базироваться не только на рецепторном сходстве. Предполагается, что кодировка антигенов через спектр цитокинов близка к принципам восприятия запахов [16]. Вне зависимости от степени участия иммунологических и ольфакторных механизмов в формировании аддиктивного поведения на их основе возможно успешное построение диагностических и прогностических моделей в области биологической и клинической наркологии.

Исследование выполнено по гранту Российского научного фонда (проект № 14−15−00183).