Современные возможности терапии генерализованных судорожных приступов

Эпилепсия представляет собой хроническое заболевание головного мозга, в основе патогенеза которого лежит нарушение баланса тормозных и возбуждающих нейротрансмиттеров [1]. Классификация Международной лиги по борьбе с эпилепсией 1989 г. включает следующие этиологические формы заболевания: идиопатическая — генетически детерминированная эпилепсия; симптоматическая — с известной этиологией и верифицированными структурными изменениями в головном мозге; криптогенная форма — эпилепсия с неустановленной этиологией. В последнее время накапливается все больше свидетельств роли наследственных факторов в развитии не только идиопатической и доброкачественной детской фокальной эпилепсии, но и симптоматической, а также криптогенной фокальной эпилепсии [2, 3].

В настоящее время прогресс в области фармакотерапии эпилепсии обусловлен несколькими составляющими. Это модификация уже известных противоэпилептических препаратов (ПЭП) с целью повышения эффективности или лучшей переносимости (например, окскарбамазепин); разработка фармакогенетических маркеров для персонализации лечения уже имеющимися препаратами (фармакогенетика эпилепсии); поиск новых терапевтических мишеней и разработка препаратов нового поколения для предупреждения приступов [4].

Именно по последнему пути и пошли разработчики перампанела — нового антагониста АМРА-рецепторов, одобренного более чем в 40 странах в качестве средства для дополнительной терапии фокальных приступов при наличии или отсутствии вторично-генерализованных приступов у пациентов с эпилепсией старше 12 лет (старше 18 лет в Канаде) [5—7]. В июне 2015 г. перампанел был одобрен в США Управлением по контролю качества продуктов и лекарственных средств (FDA), в Европейском Союзе — соответствующей комиссией, а также в России в качестве дополнительной терапии первичных генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте 12 лет и старше^​1​᠎.

Перампанел (файкомпа) — первый одобренный для клинического применения ПЭП, подавляющий возбуждение постсинаптических мембран посредством селективного ингибирования глутаматных рецепторов [8]. В отличие от многих традиционных ПЭП перампанел показал эффективность при широком спектре экспериментальных моделей приступов [9]. I и II фазы клинических исследований позволили сделать вывод о том, что перампанел обладает благоприятным профилем эффективности и переносимости и может быть эффективным препаратом при лечении резистентных фокальных приступов [10]. Исследования III фазы показали, что дополнительная терапия перампанелом в дозе 4—12 мг в сутки хорошо переносится и значительно улучшает контроль над приступами у пациентов с резистентными формами фокальной эпилепсии [11]. Медиана урежения частоты приступов составила 23,3% (при дозе 4 мг), 30,8% (8 мг) и 34,5% (12 мг) против 21,0% для плацебо.

Эффективность препарата файкомпа (перампанел) при фокальных приступах была установлена в результате трех 19-недельных двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых исследований у взрослых и подростков от 12 лет с фокальными приступами при наличии или отсутствии вторичной генерализации. Так, было показано, что его прием в дозе от 4 до 12 мг 1 раз в сутки в качестве дополнительной терапии у пациентов с фокальными приступами достоверно более эффективен по сравнению с плацебо.

Клинически значимое улучшение контроля над приступами наблюдалось при однократном приеме 4 мг в сутки файкомпы и увеличивалось при повышении суточной дозы до 8 мг. При увеличении суточной дозы до 12 мг дополнительного повышения эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг в отношении всей когорты пациентов не наблюдалось. Повышение эффективности файкомпы в дозе 12 мг отмечалось только у пациентов с приступами, резистентными к дозе 8 мг в сутки. Следует также отметить, что клинически значимое снижение частоты приступов относительно плацебо достигалось уже на 2-й неделе после достижения суточной дозы 4 мг. Урежение числа приступов было стойким и сохранялось в течение как минимум 1 года приема файкомпы. Результаты, полученные в ходе этих трех базовых исследований III фазы, в которых принимали участие 143 подростка в возрасте от 12 до 18 лет, были схожи с результатами, полученными для взрослых пациентов.

Следующим шагом на пути оценки клинической эффективности перампанела явилось изучение его эффективности и переносимости у пациентов с идиопатической эпилепсией и первично-генерализованными тонико-клоническими приступами. В настоящее время лишь немногие препараты показали свою эффективность в терапии таких приступов у детей и взрослых [12, 13]. Среди наиболее часто используемых препаратов для лечения данного типа приступов следует отметить ламотриджин, левитирацетам, вальпроат, топирамат [12, 13].

Возможность применения некоторых препаратов может быть ограничена из-за высокого риска внезапной неожиданной смерти при эпилепсии (англ. sudden unexpected death in epilepsy — SUDEP; синдром внезапной смерти пациента с эпилепсией — СВСПЭ). СВСПЭ является распространенной причиной смерти, непосредственно связанной с эпилепсией, и наиболее часто встречается у больных с активной эпилепсией. Субтерапевтические концентрации ПЭП в сыворотке крови у больных с СВСПЭ могут быть следствием как неадекватной терапии, так и низкой комплаентности больных к регулярному приему ПЭП, что является причиной развития псевдорезистентности приступов и, за счет этого, повышения риска развития СВСПЭ [14, 15]. В то же время сами ПЭП играют важную роль в модификации функций вегетативной нервной системы и могут вызывать нарушения сердечного ритма и проводимости.

Большинство исследований посвящено воздействию блокаторов быстрых потенциалзависимых натриевых каналов, в частности карбамазепина и ламотриджина, на возникновение нарушений ритма и проводимости и увеличение риска развития СВСПЭ. Некоторые авторы указывают на небольшое увеличение риска СВСПЭ у пациентов, получающих карбамазепин [16, 17]. Исследования сердечно-сосудистых рефлексов у больных с активной эпилепсией показали повышение суточной вариабельности сердечного ритма на фоне приема карбамазепина [18]. Еще одно исследование, посвященное изучению связи приема ПЭП и внезапной смерти, показало, что высокий уровень карбамазепина (>140 мкм) чаще встречается среди больных, умерших от СВСПЭ, чем в общей популяции. Однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, так как высокий уровень препарата в крови может быть суррогатным маркером плохого контроля над приступами.

Кроме того, резкая отмена ПЭП из групп карбамазепина и фенитоина повышает риск СВСПЭ за счет увеличения риска развития пароксизмальных нарушений сердечного ритма. Показано снижение вариабельности сердечного ритма и повышение эктопической желудочковой активности, связанных с падением концентрации карбамазепина в сыворотке крови [19]. Это сопровождалось снижением порога судорожной готовности и повышением частоты эпилептических приступов. Карбамазепин и другие ПЭП могут замедлять сердечную проводимость, вероятно, за счет ингибирования потенциалзависимых быстрых натриевых каналов. Спровоцированная приемом карбамазепина атриовентрикулярная блокада, однако, редко наблюдается у пожилых пациентов, у которых до начала лечения отсутствовали нарушения проводимости [20]. Invitro было показано, что ламотриджин может вызывать блокаду быстрого компонента калиевого тока задержанного выпрямления (IKr), ответственного за реполяризацию клеток Пуркинье сердца и кардиомиоцитов, в более поздней стадии потенциала действия сердца [21]. Такое ингибирование может удлинить реполяризацию и интервал QT, что, в свою очередь, увеличивает риск смертельных желудочковых тахиаритмий [22]. В частности, имеются указания на связь ряда случаев СВСПЭ с приемом ламотриджина и удлинением интервала QT [23]. Плацебо-контролируемые клинические исследования, однако, не показали пролонгации QT при использовании стандартных доз ламотриджина [21, 24]. Укорочение QT может возникать при приеме карбамазепина, руфинамида или примидона [21, 25, 26]. Важно, что как укорочение, так и пролонгация QT могут увеличить риск летальных тахиаритмий [27].

Наряду с вышеуказанными предполагаются и другие факторы, повышающие риск развития СВСПЭ при приеме препаратов группы блокаторов быстрых потенциалзависимых натриевых каналов. Например, ПЭП могут сокращать количество клеток красной крови, в результате чего возможно развитие гипоксии. Дефицит кислорода в крови способствует сложным кардиореспираторным и метаболическим нарушениям во время приступа. Описаны нарушения содержания жирных кислот в составе клеточных мембран, которые могут влиять на нейрональную проводимость и сердечную возбудимость у пациентов, принимающих карбамазепин [28].

В связи с этим перспективным является создание ПЭП с иным механизмом действия, обладающих высоким антиэпилептическим эффектом и минимальным риском СВСПЭ. В этом направлении внедрение в клиническую практику перампанела, обладающего уникальным механизмом действия, и регистрация его применения не только при вторично-генерализованных, но и первично-генерализованных судорожных приступах являются перспективными в снижении риска возникновения СВСПЭ.

Так, в объединенном анализе трех исследований фазы III терапия перампанелом приводила к снижению частоты вторично-генерализованных фокальных приступов на 63% [11]. Медиана снижения частоты вторично-генерализованных фокальных приступов при длительном, в течение 2 лет, применении перампанела составила более 90%, что было показано в открытом продленном исследовании с участием 1216 пациентов, 300 из которых получали лечение в течение 2 лет [29].

Недавнее исследование III фазы позволило уточнить потенциальную перспективность дополнительной терапии перампанелом еще одного типа приступов — генерализованных тонико-клонических при идиопатической эпилепсии у пациентов старше 12 лет [30]. Из 307 пациентов, включенных в исследование, 143 выбыли из него на этапе скрининга, а 164 были рандомизированы в две группы. Полный анализ включал в себя выборку из 82 пациентов, принимавших перампанел, и 82 пациентов, получавших плацебо. Анализ безопасности был проведен для 81 пациента, принимавшего перампанел, и 82 из группы плацебо [30]. На начальном этапе исследования медиана частоты приступов в течение 28 дней у пациентов, получавших перампанел, составила 2,6 (1,4—18,5), была схожа с пациентами из группы плацебо — 2,5 (1,0—11,7). Медиана суточной дозы перампанела в течение поддерживающего периода терапии составила 8 мг. Большинство пациентов (84%) получали 8 мг препарата как конечную дозу в поддерживающий период. Урежение числа приступов в группе перампанела в течение фазы лечения (титрация и поддерживающая фаза) относительно начального уровня было достоверно выше по сравнению с группой плацебо (76,5 и 38,4% соответственно; р<0,0001). Урежение приступов на 50% и более у пациентов с тонико-клоническими генерализованными приступами чаще наблюдалось в группе перампанела по сравнению с группой плацебо (64,2 и 39,5% соответственно; р=0,0019). Также отмечалось большее число пациентов с отсутствием приступов в группе получающих перампанел в течение поддерживающего периода по сравнению с группой плацебо (30,9 и 12,3%). Перампанел был эффективен во всех возрастных группах пациентов, принимавших участие в исследовании, эффективность препарата не зависела от пола и популяционной (расовой) принадлежности [31].

Среди 162 пациентов, данные которых вошли в анализ эффективности лечения, в ходе прерандомизационного периода у 37% больных отмечались абсансные приступы, у 29% — миоклонические. Исследование не было спланировано для оценки эффективности перампанела в отношении данных типов приступов, однако в группе перампанела наблюдалось снижение числа абсансных приступов в сравнении с группой плацебо; снижение частоты миоклонических приступов было отмечено в обеих группах [32]. Нежелательные побочные явления возникали у 82,7% пациентов, получавших перампанел, и у 72% больных, получавших плацебо. Наиболее часто при приеме перампанела развивались головокружение, усталость, сонливость и возбуждение (более чем у 10% пациентов).

На основании результатов указанного исследования был сделан вывод о том, что перампанел — эффективный препарат для дополнительной терапии генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов с идиопатической эпилепсией [30]. По сравнению с плацебо дополнительная терапия перампанелом в дозе 8 мг в сутки улучшала контроль над приступами при идиопатической эпилепсии у пациентов старше 12 лет. Около 1/3 больных, принимавших перампанел (30,9%), достигли ремиссии на протяжении поддерживающего периода (12,3% в группе плацебо). Для более точной оценки эффекта терапии перампанелом необходимо проведение дополнительных исследований.

На основании результатов исследования перампанел был зарегистрирован в качестве дополнительной терапии для лечения первично-генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов с эпилепсией в возрасте старше 12 лет. Гибкий режим дозирования — наращивание терапевтической дозы до 4—8 мг в сутки с шагом титрации 2 мг — способствует контролю профиля безопасности препарата и индивидуальному подбору эффективной дозы, а удобный режим приема, 1 таблетка на ночь, позволяет пациенту лучше соблюдать назначения врача.

Перампанел — первый в своем классе препарат с уникальным механизмом действия (селективный ингибитор АМРА-рецепторов), действующий на уровне постсинаптической мембраны, что потенциально определяет его эффективность при широком спектре приступов. Наличие перампанела в арсенале неврологов-эпилептологов значительно расширит возможности лечения пациентов с генетически обусловленными эпилепсиями старше 12 лет с недостаточно контролируемыми первично-генерализованными тонико-клоническими приступами. Преимуществами препарата являются его доказанная эффективность, хорошая переносимость и контролируемый профиль безопасности, однократный режим приема препарата, позволяющие достичь оптимальных результатов лечения.