Иммунологический мониторинг эндогенных приступообразных психозов

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в последние годы в области фармакотерапии эндогенных психозов, по-прежнему сохраняет свою актуальность проблема ремиссий [1-5], в частности оценка их качества. Было установлено [6-9], что при формировании ремиссии у большинства больных сохраняются остаточные симптомы, свидетельствующие о вероятности возникновения рецидива заболевания и низком уровне социальной адаптации. Сказанное является обоснованием поиска дополнительных критериев качества и степени полноты ремиссий, в том числе биологических, которые могли бы быть использованы для предотвращения обострения заболевания.

Ранее при исследовании состояния иммунной системы при эндогенных психозах был выявлен ряд показателей, коррелирующих с такими клиническими характеристиками, как острота, тяжесть и прогредиентность патологического процесса. Было, в частности, показано [11-13], что лейкоцитарная эластаза - протеолитический фермент сыворотки крови, выделяющийся во внеклеточное пространство при активации нейтрофилов различными неспецифическими стимулами, как и уровень некоторых интерлейкинов [10], может отражать остроту болезненного процесса, а уровень аутоантител к нейроантигенам мозга - его тяжесть. Дальнейшее развитие этих исследований может позволить проводить соответствующий мониторинг состояния пациентов в клинической практике для предикции возможной экзацербации патологического процесса.

Цель настоящего исследования - анализ возможности использования иммунологических показателей для определения степени активности болезненного процесса и прогноза качества и полноты ремиссий путем сопоставления клинических и иммунологических показателей в динамике приступообразных эндогенных психозов в ходе психофармакотерапии психотических приступов.

Исследование было проведено в лаборатории молекулярной биохимии (руководитель - проф. Т.П. Клюшник) Научного центра психического здоровья РАМН совместно с группой эндогенных приступообразных психозов Отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний (руководитель - академик РАМН А.С. Тиганов).

Критериями включения пациентов в исследование служили наличие острого психотического приступа, приводившего к госпитализации в психиатрический стационар; необходимость проведения больным активной и интенсивной психофармакотерапии; информированное согласие пациента на участие в исследовании; соблюдение современных норм биомедицинской этики при обследовании больных. Критериями исключения являлись: клинические и лабораторные признаки воспалительной, инфекционной или аутоиммунной патологии, выявленной в течение 1-2 мес, предшествующих обследованию, а также признаки зависимости от психоактивных веществ в анамнезе.

Были обследованы 76 больных женщин в возрасте от 22 до 65 лет (средний - 34,0±10,9 года) с диагнозом приступообразного эндогенного психоза с разной степенью прогредиентности. По МКБ-10 имевшиеся у них заболевания были диагностированы как шизофрения (F20.0), аффективные расстройства - биполярное (F31) и рекуррентная депрессия (F33). Состояние больных в приступе квалифицировалось как галлюцинаторно-, депрессивно-бредовое и маниакально-бредовое. Все пациенты находились на курсовом лечении антипсихотическими средствами и/или антидепрессантами.

Контрольную группу составили 27 соматически и психически здоровых женщин соответствующего возраста.

Психическое состояние больных оценивалось психопатологическим методом, а также психометрически с использованием шкалы PANSS.

Обследование проводили при поступлении в стационар в стадии острого психоза до лечения (1-е обследование), после терапии перед выпиской из стационара при выраженном улучшении психического состояния (2-е) и при амбулаторном обследовании больных в стадии ремиссии через 1-2 мес после выписки из больницы (3-е).

При каждом обследовании изучали следующие иммунологические показатели сыворотки крови: 1) протеолитическую активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) - маркера дегрануляционной активности нейтрофилов - основного клеточного компонента врожденного иммунитета; 2) функциональную активность α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) - белка, ограничивающего протеолитическую активность ЛЭ и играющего одну из главных ролей в регуляции воспалительных реакций; 3) уровень аутоантител (аАТ) к нейроантигенам - фактору роста нер­вов (ФРН) и основному белку миелина (ОБМ).

Активность ЛЭ определяли энзиматическим методом [14] по скорости расщепления специфического субстрата N-t-BOC-Ala-ONP в условиях полного высвобождения фермента из комплекса ЛЭ - α1-ПИ и оценивали в нмоль/мин·мл. Функциональную активность α1-ПИ определяли с помощью спектрофотометрического метода [15], основанного на взаимодействии этого ингибитора с трипсином при использовании в качестве субстрата N-alpha-benzoyl-arginine ethyl ester hydrochloride (BAEE); оценивали в ИЕ/мл. Для определения уровня аАТ-ФРН и аАТ-ОБМ использовали иммуноферментный анализ [16].

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica-6 (для Windows, StatSoft., Inc., USA), определяли медиану, а также 25-й и 75-й процентили. Сравнение групповых различий проводили с использованием U-теста Манна-Уитни. Для подтверждения статистической связи между двумя переменными по таблице сопряженности использовали непараметрический критерий - Chi-square (&khgr;²).

В табл. 1 и 2 приведены результаты клинического и иммунологического обследования больных, находившихся в остром психотическом состоянии при поступлении в клинику (1-е обследование) и при выписке из стационара (2-е обследование).

Из приведенных данных видно, что в активной стадии заболевания (1-е обследование) значения всех исследованных иммунологических показателей достоверно превышают соответствующие контрольные значения (p<0,05, p<0,01, p<0,001 для ЛЭ, α1-ПИ и аАТ к нейроантигенам соответственно).

При анализе связи между клинической оценкой состояния пациентов по PANSS и иммунологическими показателями было выявлено наличие положительной корреляции между активностью ЛЭ и суммарным баллом по шкале PANSS (R=0,53, p<0,05); а также связь уровня аАТ к ФРН и активности α1-ПИ с выраженностью подшкалы позитивных расстройств шкалы PANSS (R=0,65, p<0,05; R=0,59, p<0,05 соответственно). Таким образом, на данной выборке пациентов была подтверждена выявленная нами ранее [17, 18] активация как врожденного, так и приобретенного иммунитета в активной стадии заболевания, а также наличие связи между рядом иммунологических показателей и степенью выраженности позитивных расстройств.

Повторное обследование, проведенное при выписке пациентов из стационара (2-е обследование), позволило выявить в общей группе больных достоверное снижение общего суммарного балла по шкале PANSS (p<0,05), что указывало на дальнейшее улучшение психического состояния в период стабилизации ремиссии. У этих больных наблюдалось также снижение средних по группе показателей активности ЛЭ и уровня аАТ к ФРН по сравнению с 1-м обследованием, однако это снижение не было статистически значимым.

Дальнейший анализ показал, что по результатам 2-го обследования общая группа пациентов могла быть подразделена на две подгруппы в зависимости от динамики иммунологических показателей: у 47 (62%) пациентов наблюдалось снижение активности ЛЭ и уровня аАТ к нейроантигенам и приближение их к нормальным значениям. У остальных 29 (38%) пациентов либо не наблюдалось значимых изменений (20 больных), либо наблюдалось повышение активности этих показателей по сравнению с 1-м обследованием (9 больных).

Как было показано ранее [17, 18], активность ЛЭ и уровень аАТ являются отражением активности и тяжести патологического процесса. В соответствии с этим можно предположить, что в 38% случаев, несмотря на незначительное улучшение клинических показателей к периоду выписки из стационара, речь, вероятно, идет лишь о терапевтической ремиссии низкого качества (а не затухании патологического процесса).

Статистически значимых клинико-биологических корреляций между иммунологическими показателями и оценкой клинического состояния по шкале РАNSS в общей группе пациентов при 2-м обследовании выявлено не было. При этом обнаружены различия в динамике иммунологических показателей при разной степени достигнутого улучшения клинического состояния обследованных пациентов.

При 3-м амбулаторном обследовании пациентов через 1-2 мес была выявлена различная динамика психопатологических расстройств по сравнению со 2-м обследованием: у 50% пациентов не было выявлено существенного изменения суммарного балла шкалы PANSS, что соответствовало стабилизации состояния в ремиссии (1-я подгруппа), у 35,5% больных наблюдалось существенное ухудшение состояния с увеличением суммарного балла РANSS более чем на 25%, что соответствует экзацербации заболевания до уровня психоза (2-я подгруппа); у остальных (14,5%) пациентов наблюдалось некоторое повышение суммарного балла по шкале PANSS, не превышающее 25% (3-я подгруппа).

В табл. 3 приведены результаты определения иммунологических показателей при 3-м обследовании в выделенных подгруппах.

При проведении корреляционного анализа клинических и биологических показателей группы пациентов, обследованных на амбулаторном этапе, была выявлена слабая связь (на уровне тенденции) между активностью ЛЭ и α1-ПИ с отдельными пунктами подшкал общей психопатологии и позитивных расстройств (R=0,42, p=0,073 и R=0,49, p=0,06 соответственно).

При амбулаторном обследовании было отмечено, что ухудшение клинического состояния наблюдалось преимущественно у пациентов с высокими значениями иммунологических показателей при выписке по сравнению с больными, состояние которых оставалось стабильным. В связи с этим были исследованы корреляционные связи между иммунологическими показателями при 2-м обследовании и клиническими - при 3-м, и была выявлена положительная связь между ними (R=0,57, p=0,012).

Полученные данные свидетельствуют, что повышение активности ЛЭ и уровня аАТ к ФРН опережает клинически выраженное изменение психического состояния больных, давая основание предположить, что эти показатели могут использоваться как маркеры для предикции качества и степени полноты ремиссии. Для статистического подтверждения диагностической значимости указанных показателей был проведен анализ их валидности по тесту &khgr;². Результаты проведенного статистического анализа (табл. 4) свидетельствуют о том, что данные клинического обследования пациентов на амбулаторном этапе (3-е обследование) с высокой достоверностью (p<0,001) сопряжены с предшествующими результатами их иммунологического обследования: близкие к контрольным значения активности ЛЭ и уровня аАТ к ФРН являются показателем стабильной ремиссии (в 68,4% случаев), повышение этих показателей ассоциировано с последующим повышением активности патологического процесса (в 63,2%).

Таким образом, можно заключить, что активность ЛЭ и уровень аАТ к нейроантигенам являются валидными для мониторинга состояния пациентов, оценки качества ремиссии и прогноза дальнейшей динамики заболевания.