В России ежегодно регистрируется около 500 000 инсультов и проживает более одного миллиона его перенесших [1]. Частота инвалидизации выживших пациентов составляет 80%, при этом 10% больных становятся тяжелыми инвалидами. На первом месте среди причин инвалидизации у данной категории пациентов находятся двигательные нарушения, проявляющиеся в виде спастического пареза. Выраженность пареза может уменьшаться в течение первого года после инсульта, в то время как спастичность имеет тенденцию к нарастанию [2]. Через 3 мес после перенесенного инсульта спастичность наблюдается у 19% пациентов, а через год - у 38%. В 75% случаев спастичность развивается в течение первых 6 нед, а у 21,0-24,5% пациентов - в течение первой недели заболевания [3, 4].

Спастичность, развивающаяся от 2 нед до 3 мес от дебюта клинических проявлений инсульта, обозначается как ранняя постинсультная спастичность (РПС). При этом в 50-70% случаев, это спастичность мышц руки. Развитие РПС приводит к усугублению постинсультного синдрома болезненного плеча, который у 20-40% больных начинает развиваться на 4-5-й неделе после инсульта, нивелируя при этом оставшуюся мышечную силу, ухудшая восстановление двигательных функций, приводя к формированию контрактур, затрудняя гигиенический уход, изменяя эстетику позы, влияя в целом на реабилитацию и качество жизни пациента, являясь предиктором плохого исхода заболевания [5].

Среди методов восстановительного лечения такого рода больных особое внимание заслуживает ботулинотерапия. В настоящее время в европейских рекомендациях [6, 7] при реабилитации у пациентов с постинсультной спастичностью руки отмечена возможность применения ботулотоксина типа А (БТА). Но многие вопросы его применения остаются не решенными. Так, нет четких представлений о наилучшем периоде назначения такого лечения, о клинических показателях к нему, не определены также и оптимальные дозы препарата. Наиболее оправдано было бы достижение максимального эффекта при наименьшей возможной дозе, что позволило бы минимизировать побочное действие препарата и сэкономить расходы [8, 9]. Известно, что высокие дозы ботулотоксина могут приводить к мышечной гипотонии и формированию синдрома болевого плеча.

Цель работы - оценка эффективности ботулинотерапии в лечении РПС руки при использовании разных доз БТА.

Обследовали 68 пациентов, 33 женщины и 35 мужчин, находящихся в остром или раннем восстановительном периоде инсульта (до 3 мес от дебюта заболевания) с различной степенью РПС руки. Средний возраст пациентов составил 60,5±11,4 года.

Ботулинотерапия проводилась 4 видами препаратов БТА, зарегистрированными в РФ для лечения постинсультной спастичности руки, - диспортом, ксеомином, ботоксом, лантоксом.

Инъекции БТА в нескольких дозах проводились в средней рекомендуемой дозе - диспорт по 500 ЕД; ксеомин, ботокс и лантокс по 200 ЕД; в половинной от средней рекомендуемой - диспорт 250 ЕД; ксеомин, ботокс и лантокс по 100 ЕД; и в четверти от средней рекомендуемой дозы - диспорт 125 ЕД; ксеомин, ботокс и лантокс по 50 ЕД. Во всех случаях они делались в двигательные зоны в наиболее актуальные мышцы (m. biceps brachii, m. brachioradialis, m. flexor carpi radialis, m. flexor carpi ulnaris). На этапе ранней спастичности среднее количество мышц-мишеней составляло 3±0,9.

Больные по принципу случайной выборки были разделены на 3 группы. В 1-ю группу вошли 18 пациентов, получивших БТА в средней рекомендуемой дозе, 2-ю группу составили 28 больных, которым была введена половина от средней рекомендуемой дозы и в 3-ю группу были включены 22 пациента, получивших четверть от средней рекомендуемой дозы БТА.

Мышечный тонус оценивали по шкале спастичности Ашфорта [10]; мышечную силу в паретичных конечностях - по 6-балльной шкале оценки мышечной силы; болевой феномен - по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ). Обследование проводили при первом контакте исследователя с пациентом, через 30 дней и через 3 мес после инъекции.

Статистический анализ проводился с использованием программ MS Excel (Microsoft) и Statistica 6.1. Рассчитывались медианы (Ме) и значения 25 и 75 процентилей, а сравнительный анализ между группами осуществлялся с использованием критериев Крускала-Уоллиса, Манна-Уитни и Вилкоксона. Статистически значимыми различия считались при р<0,05.

При первом осмотре исследуемые группы были сопоставимы по многим показателям. Но отмечались некоторые различия по выраженности спастичности: наиболее грубая спастичность выявлена у пациентов 1-й группы (3 [2; 3]) по сравнению с больными 2-й (2 [2; 2]) и 3-й групп (2 [2; 2]) (р=0,02 по критерию Крускала-Уоллиса), значимых различий по выраженности болевого синдрома (р=0,17) и степени пареза (р=0,79) между группами выявлено не было (см. таблицу).

Через 30 дней и далее через 3 мес значимых различий между группами по выраженности спастичности (p=0,12, p=0,87 соответственно по критерию Крускала-Уоллиса выявлено не было). При этом в каждой группе наблюдалось снижение мышечного тонуса через месяц после инъекции БТА. В 1-й группе до инъекции БТА уровень спастичности составлял 3 (2; 3) балла, а через месяц - 1 [1; 2] балл (p=0,001). Во 2-й группе спастичность снизилась с 2 [2; 2] до 1 (1; 1) балла (p=0,14), а в 3-й группе - с 2 [2; 2] до 1 [0; 1] балла соответственно (p=0,06, по критерию Вилкоксона). Через 3 мес во всех группах вновь отмечалась тенденция к повышению мышечного тонуса: в 1-й группе до 1,5 [1; 3] (p=0,12), во 2-й группе - до 1 [0; 2] (p=0,14) и в 3 группе - до 1,5 (0,5; 2,5) (p=0,06, по критерию Вилкоксона), не достигающая степени статистической значимости (рис. 1).

Что касается динамики болевого синдрома, то во 2-й и 3-й группах отмечалось статистически значимое уменьшение боли в плече к концу первого месяца, соответственно во 2-й группе с 3 [2; 6] до 2 [0; 4] баллов (p=0,03), а в 3-й группе с 3 [2; 4] до 0,5 [0; 2] (p=0,003) баллов, а у пациентов 1-й группы болевой синдром сохранялся. К 3-му месяцу у пациентов 1-й и 3-й групп наблюдалось нарастание боли в плече: до 7 [2; 8] (p=0,14) баллов в 1-й группе и до 2 [0; 5] баллов (p=0,03) в 3-й группе соответственно; тогда как у больных 2-й группы положительная динамика уменьшения болевого синдрома сохранялась (0 [0; 5]), не достигая степени статистической значимости (p=0,23) (рис. 2).

Анализ выраженности пареза выявил отсутствие положительной динамики у больных 1-й группы: до инъекции БТА степень пареза составила 2 [1; 2] балла, через 30 дней - 2 [2; 2] балла, через 3 мес - 2,5 [2; 3] балла (p=0,06). В то же время при применении более низких доз БТА наблюдалось нарастание мышечной силы: у больных 2-й группы выраженность пареза уменьшилась с 2 [1; 3] до 3 [2; 4] баллов к концу первого месяца (p=0,001) и до 4 [3; 4] баллов (p=0,02) к 3-му месяцу. У больных 3-й группы также наблюдалась положительная динамика: с 2 [1; 3,5] до 2,5 [2; 4] баллов (p=0,001) через месяц и через 3 мес - 3 [2,5; 4] балла (p=0,18) (рис. 3).

Полученные данные дают основание для рекомендации применения БТА в дозе, которая составляет половину от средней рекомендуемой при РПС руки. Применение такой дозы приводит к снижению степени спастичности, уменьшению болевого синдрома и нарастанию силы в руке, что не удалось достичь при применении средней рекомендуемой и четверти от средней рекомендуемой доз.

Если обратиться к соответствующей литературе, то можно прежде всего привести результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования инъекции БТА для лечения РПС руки после инсульта проведенного в Азии (АВСDE-S). Положительные эффекты в виде снижения мышечного гипертонуса в руке и уменьшения общего болевого синдрома от инъекций БТА были отмечены при использовании в средней рекомендуемой дозе [4, 7, 9]. Однако эффект различных доз БТА в этой работе не изучался. Другое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проведенное в Великобритании по изучению применения более низких доз БТА в раннем восстановительном периоде инсульта, также показало улучшение восстановления функции руки. Данные исследований совпадают с проведенными нами исследованиями эффективности трех доз БТА при лечении РПС руки, которое показало, что оптимальной дозой БТА является половина от средней рекомендуемой дозы. Установлено, что ее применение характеризуется отчетливой тенденцией к снижению степени спастичности; статистически значимым уменьшением болевого синдрома и нарастанием силы в руке. Применении БТА в дозе четверть от средней рекомендуемой показало нестабильный результат, сопровождающийся нарастанием болевого синдрома на фоне тенденции к увеличению спастики в руке к 3-му месяцу от начала лечения. Однако при дебюте формирования гипертонуса лечение БТА в сочетании с кинезиотерапией может ограничиваться малыми дозами. Применение средней рекомендуемой дозы БТА сопровождалось также негативными эффектами: высокой выраженностью болевого синдрома на фоне плохого восстановления мышечной силы в динамике исследования.

Оценка применения разных доз БТА имеет не только большое клиническое, но и экономическое значение, особенно при решении вопроса о закупках препарата.