Применение актовегина при нейропротективной терапии больных с цереброваскулярными заболеваниями

Нейропротекцию определяют как создание условий для адаптации нейрона к новым функциональным условиям и уменьшения повреждений мозговой ткани. В настоящее время доказана универсальность механизмов повреждения клеток при различных патологических процессах. Конечным звеном в этих случаях является нарушение окислительно-восстановительных процессов, нарушение метаболизма и энергетического обеспечения клеток [16]. Перспективным направлением в нейропротекции считается использование плейотропных препаратов. Плейотропный нейропротективный эффект предполагает одновременное модулирующее влияние на разные повреждающие патологические механизмы - эксайтотоксичность, воспаление, апоптоз, оксидантный стресс и др. [20].

На сегодняшний день существует несколько фармакологических групп препаратов нейрометаболического типа действия [15]. К ним относится и актовегин, особенностям клинического действия и механизмам его реализации пока уделяется недостаточно внимания, что послужило основанием для написания предлагаемого обзора.

Актовегин принадлежит к группе препаратов, активирующих обмен веществ без прямого вазодилатирующего воздействия [17]. Он представляет собой депротеинизированный гемодиализат высокой степени очистки, получаемый методом ультрафильтрации из крови молодых телят, в который входят более 200 биологических субстанций [1]. Актовегин в основном состоит из веществ с низким молекулярным весом, включая аминокислоты, биогенные амины и полиамины, сфинголипиды, гексозы, лактат, сукцинат, холин, витамины, аденозинмонофосфат и инозитолфосфоолигосахариды [20]. Препарат содержит также макроэлементы - магний, натрий, кальций, фосфор и нейроактивные микроэлементы - кремний и медь. Одним из наиболее важных макроэлементов является магний, входящий в состав многих белков и ферментов. Кроме того, магний входит в состав глутатионпероксидазы, принимающей участие в метаболизме Н2О2, приводящем к образованию глутатиона [6, 8, 9].

Доклинические испытания показали, что на молекулярном уровне актовегин улучшает захват и утилизацию кислорода и глюкозы [2, 10, 18]. Переносчики глюкозы играют важную роль в нейрональном гомеостазе и утилизации глюкозы, а изменение гомеостаза глюкозы в ЦНС приводит к нарушению нейрональной активности и когнитивных функций, что особенно опасно для гиппокампа, области мозга, связанной с процессами обучения и памяти [20]. В исследовании in vitro P. Buchmayer и соавт. [18] было показано, что актовегин обладает нейропротективным действием: при его добавлении в культуру нейронов повышается число «живых» нейронов и синаптических контактов на их отростках. В условиях ишемии актовегин улучшает метаболический баланс путем повышения усвоения глюкозы и потребление кислорода тканями [17, 18]. Речь идет об антиоксидантном и антиапоптотическом механизмах действия актовегина, лежащих а основе их нейропротективных свойств, а также его способности влиять на нейропластичность, нейрогенез, трофическую функцию нервной системы. Именно многокомпонентная природа актовегина определяет его плейотропный нейропротективный механизм действия и клиническую эффективность [20].

Прежде чем перейти к изложению клинических исследований, касающихся цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) напомним, что одним их наиболее часто встречающихся проявлений являются нарушение когнитивных функций. Они включают дефицит внимания, его концентрации, снижение способности быстрой ориентации в меняющейся обстановке; ухудшение памяти, особенно на текущие события; замедленность процессов мышления, быструю истощаемость при напряженной умственной работе; сужение круга интересов [15].

В. Янсен и соавт. [17] было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование терапевтического влияния актовегин-форте в форме драже (содержащие 200 мг активного вещества) на мнестико-интеллектуальные способности у больных с ЦВЗ. В исследование были включены 120 пациентов, возраст которых был 60-72 года (средний - 67 лет); средняя длительность заболевания составила 2,5 года. Все пациенты были рандомизированы в 3 группы: в 1-ю группу вошли 40 больных, лечившихся актовегином-форте по 3 драже 3 раза в день; пациенты 2-й группы (также 40 человек) получали плацебо в виде драже (по 2 драже 3 раза в день или по 3 драже 3 раза в день); 3-я группа (40 больных) принимала актовегин-форте по 2 драже 3 раза в день. Продолжительность терапии составила 12 нед. Состояние пациентов оценивалось до начала терапии и затем после 4, 8 и 12-й недель лечения. При обследовании больных использовался ряд нейропсихологических тестов, позволяющих оценить мнестико-интелектуальные функции: тест для оценки словарного запаса; короткий синдромальный тест; тест Паули; тест Бентона; тест с мозаикой; тест на анализ частоты мерцания света. Было установлено, что в группах пациентов, лечившихся актовегином, выросли успехи при выполнении задания в тесте с мозаикой, по сравнению с плацебо. К концу 12-недельного курса терапии актовегином в сравнении с плацебо исчезли имевшиеся у больных недостаточность концентрации мышления, внимания и волевые нарушения; повысились мнестико-интеллектуальные способности в целом. Авторы оценили эффективность 12-недельной терапии актовегином-форте в 92%, что послужило основанием рекомендовать этот препарат для длительного амбулаторного лечения пожилых пациентов с ЦВЗ.

Х. Летцел и соавт. [5] провели многоцентровое исследование эффективности актовегина у 1549 пациентов пожилого возраста (средний возраст 74,1 года) с нарушением церебральных функций. Включенным в исследование пациентам актовегин назначался по стандартной схеме: в течение 2 нед внутривенно по 10 мл раствора актовегина, затем 4 нед перорального приема таблеток актовегина (по 2 таблетки 3 раза в день). Пациенты обследовались до начала терапии, через 2 и 4 нед перорального приема препарата. Через 4 нед от начала терапии актовегином в 80% случаев было отмечено улучшение общего состояния: уменьшение выраженности (или прекращение) головной боли, головокружения, беспокойства и чувства страха, улучшение памяти и концентрации внимания (по данным психологического тестирования). В 10,9% при парентеральном применении препарата наблюдались нежелательные эффекты (ощущение жара и тошноты). Плохая переносимость препарата была отмечена в незначительном проценте (0,9%) случаев. Авторы подчеркивают важность проведения комбинированной терапии - стартовой с использованием внутривенного введения актовегина для достижения быстрого и хорошего ответа и последующего ее продолжения с применением перорального приема драже. Такая терапия была рекомендована для пожилых пациентов с органическим синдромом.

А.А. Федорович и соавт. [12, 13, 19] описывают ряд исследований, подтвердивших влияние актовегина на вазомоторную и метаболическую активность гладкомышечных клеток микрососудистого русла кожи у человека. Авторы проводили инфузию 250 мл раствора актовегина в кубитальную вену левой руки в дозах 1,0 г сухого вещества и 2,0 г сухого вещества со скоростью 2-2,5 мл/мин на протяжении 120-130 мин. В среднем прирост амплитуды эндотелиального (Аэ) ритма под воздействием первой дозы актовегина составил 75%, вклад эндотелия в модуляцию микрокровотока увеличился на 30%, а функциональный вклад в общий уровень тканевой перфузии увеличился на 65%. При пробе с бо'льшей дозой актовегина был показан наиболее выраженный прирост активности микрососудистого эндотелия: прирост Aэ в данной группе составил в среднем 191%, а вклад эндотелия в общий уровень тканевой перфузии - 163%. Максимальный пик активности препарата после внутривенного введения отмечен в интервале 2-6 ч. Через 2 ч после окончания инфузии было отмечено незначительное, но достоверное снижение диастолического АД и среднего АД. Указанные изменения были отмечены на фоне достоверного увеличения всех тонус-формирующих звеньев модуляции микрокровотока (эндотелиального, нейрогенного и миогенного), при этом наиболее существенный прирост наблюдался со стороны эндотелиальной активности. Прирост функционального вклада эндотелия в общую тканевую перфузию составил в среднем 79%. Авторы сделали вывод, что актовегин обладает не только ярко выраженным метаболическим действием, повышая функциональную активность микрососудистого эндотелия, но и оказывает влияние на вазомоторную функцию микрососудов, следствием чего является существенное улучшение функционального состояния гладкомышечного аппарата микрососудов.

С учетом персистирующей гемодинамической церебральной недостаточности препаратом выбора лечения хронических ЦВЗ у больных с поражением миокарда может являться актовегин [11, 14]. Нейроэндокринный дисбаланс в виде активации локальных нейрогормональных систем и выраженной дисфункции эндотелия инициирует процессы сосудистого ремоделирования: толщина стенок артерий увеличивается, а просвет уменьшается. Изменения микроциркуляторного русла при атеросклерозе артерий мозга: редукция русла, как следствие гипоксии и микрососудистых конволютов, компенсирующих эту гипоксию. Низкий сердечный выброс, асимптомная церебральная микроэмболизация, колебания артериального давления с эпизодами гипотонии, метаболические сдвиги могут явиться причиной церебральных расстройств. Сужение просвета интракраниальных артерий наряду с нарушением функции эндотелия и ригидностью сосудистой стенки вызывают хроническую редукцию мозгового кровотока, появление диффузных или очаговых изменений вещества головного мозга и клинических признаков ЦВЗ. Все вышеперечисленные составляющие хронических цереброваскулярных расстройств являются прямым показанием для назначения препарата актовегин. Важно также подчеркнуть, что актовегин обладает удовлетворительным соотношением эффективность-безопасность.

В ряде клинических исследований последних лет было подтверждено положительное влияние актовегина на когнитивные функции. Как установила С.Г. Бугрова [3], это касается прежде всего легких и умеренных когнитивных нарушений при сосудистых заболеваниях. В работе Е.А. Деревянных и соавт. [4] было выявлено более широкое действие актовегина не только на когнитивные функции, но и на ЭЭГ и показатели кровоснабжения мозга, а также неврологические проявления хронической цереброваскулярной недостаточности. А.А. Скоромец и В.В. Ковальчук [7] при сопоставлении нескольких препаратов (актовегин, инстенон, берлитион, реополиглюкин, глиатилин) в процессе реабилитации больных с ишемическим и геморратическим инсультом установили, что при ишемическом инсульте положительное действие оказывают все перечисленные препараты, в то время как при геморрагическом - только актовегин.