Актуальность проблемы аффективных расстройств и в первую очередь депрессии определяется ее большим медицинским и социальным значением. Это связано с высоким распространением депрессии среди населения, ежегодным увелич ением заболеваемости, трудностями диагностики, недостаточно четко разработанными подходами к ее профилактике и лечению [9].

Эпидемиологические исследования, проведенные отечественными и зарубежными авторами, показывают, что за последние 10—15 лет увеличилась выявляемость депрессивных расстройств [2, 46]. Согласно прогнозу ВОЗ [2], к 2020 г. по показателям распространенности депрессия может выйти на первое место в мире среди всех заболеваний. По данным D. Blazer [9], большим депрессивным расстройством страдают около 6% мужчин и 18% женщин, а риск его возникновения, по данным J. Kay [33], на протяжении жизни составляет 7—12% для мужчин и 20—25% для женщин. Депрессивные расстройства относятся к числу наиболее распространенных заболеваний и в первичной медицинской сети. У соматически больных распространенность депрессии достигает 22—33% [6, 17, 36, 37, 84], а среди некоторых категорий больных (онкологических, с инфарктом миокарда) она развивается в 45% случаев [75].

Особая актуальность исследования депрессивных расстройств определяется их чрезвычайно высоким удельным весом манифестации в подростково-юношеском возрасте, а также трудностями распознавания этой патологии в пубертатном периоде, отличающемся повышенным суицидальным риском [5, 43, 59, 65].

Исследования социальных последствий депрессии показывают, что это заболевание приводит к существенным ограничениям социальной активности и профессиональной деятельности. Наряду со снижением активности на работе, в учебе, выполнении иных повседневных обязанностей у этих больных отмечаются нарушения взаимоотношений в семье, нестабильность в браке, нарушение коммуникативных функций и др. [34, 50, 83]. При наличии депрессии увеличивается срок стационарного лечения при различных заболеваниях, а также ухудшается их прогноз [80]. У лиц с этой патологией отмечается существенное ограничение временной трудоспособности, наблюдаются высокие показатели инвалидности [71]. Согласно А.Б. Смулевичу [6], у соматически больных стационаров и поликлиник показатели инвалидности I и II групп возрастают в 1,5—2 раза при наличии с коморбидной соматическому заболеванию депрессии.

Сказанное выше определяет большой, связанный с депрессией масштаб экономических потерь. Речь идет о суммарном бремени болезни — общем количестве потенциальных лет жизни, утраченных из-за нетрудоспособности и преждевременной смерти [53]. В Англии общий ущерб от депрессии составляет 15,46 млрд евро (эквивалентно 1,0% ВВП страны) [79], в США — 83,1 млрд долларов (0,8% ВВП страны) [25], в России — 4—7% ВВП страны [4].

Применительно к проблеме депрессии определение бремени заболевания дает возможность оценить масштаб урона от нее с позиций психиатрических служб, пациента, его близких и общества в целом. Общепризнано, что одним из важных путей снижения этого бремени является внедрение в практику оптимальных лекарственных стратегий.

Однако такие стратегии могут быть разработаны только на основе знаний патогенеза заболевания, которые обычно находят отражение в соответствующих концепциях и гипотезах, обобщающих знания о заболевании в тот или иной период его исследования.

Исследования последних лет позволили расширить наше представление о патогенезе депрессии, вводя понятие нейробиологических механизмов развития депрессивных расстройств, что сделало возможным определение дополнительных мишеней в ряду психофармакологических воздействий. На сегодняшний день известны следующие нейробиологические аномалии, связанные с развитием депрессивного расстройства: нарушение баланса активности серотонин-, норадрен-, глутамат- и дофаминергической систем головного мозга; нейрогормональные нарушения, касающиеся в первую очередь функции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы; структурно-функциональные нарушения в лимбической системе мозга, снижение объема гиппокампа, снижение функционального состояния лобных областей коры левого полушария и активация лобных и височных областей коры правого полушария, нарушение циркадианных ритмов. Молекулярные механизмы, опосредующие перечисленные выше нейробиологические изменения, в полной мере не расшифрованы. Однако очевидно, что иммунная система, в первую очередь врожденный иммунитет, также вовлечены в формирование этих нейробиологических аномалий. Факторы врожденного иммунитета не только оказывают прямое влияние на метаболизм серотонина, мелатонина и норадреналина, но также изменяют уровень нейротрофинов в мозге, что в свою очередь приводит к апоптозу нейронов и развитию патологии глии. Следствием этого является достоверное уменьшение объема гиппокампа и снижение его регуляторной функции на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, в связи с чем связывается возможность развития депрессии.

В течение второй половины XX века наиболее распространенной являлась так называемая «серотониновая» гипотеза возникновения депрессии, которая предполагает основной причиной развития депрессии дисрегуляцию серотонинергических структур мозга. В ее основе лежал факт снижения у больных депрессией уровней серотонина в серотонинергических синапсах мозга и тромбоцитах крови [16, 74], являющихся экстрацеребральной моделью серотонинергического синапса ЦНС [66]. При этом была отмечена связь между уровнями снижения серотонина и тяжестью депрессивного состояния.

Хотя серотонин играет значительную роль в развитии депрессий, его снижением невозможно полностью объяснить на молекулярно-рецепторном уровне патогенетические механизмы этого заболевания. Об этом, в частности, свидетельствует большой процент резистентных к терапии пациентов при использовании для их лечения современных антидепрессантов, являющихся ингибиторами обратного захвата серотонина, т.е. повышающих уровень серотонина в синаптической щели. На этом фоне активно изучалась также роль триптофана, поскольку он как предшественник серотонина способен влиять на его содержание в мозге и на периферии (тромбоциты крови). Было обнаружено истощение триптофана при депрессиях, которое связывали с его деградацией до кинуренина по так называемому альтернативному пути метаболизма — «кинурениновому шунту», что реципрокно приводило к снижению синтеза серотонина [38, 42].

Не объясняют полностью особенности заболевания и другие гипотезы патогенеза депрессии, в том числе недавно представленная на страницах этого журнала нейроциркуляторная гипотеза [1]. Поэтому внимание исследователей постоянно привлечено к новым научным фактам и построенным на них гипотезах.

В данном обзоре представлены две группы соответствующих данных, первая из которых относится к области нейроиммунологии и касается маркеров воспаления и цитокинов, а вторая — триптофан-кинурениновой гипотезы депрессии.

В последние годы нейробиологами, занимающимися проблемами депрессий, были получены принципиально новые данные, суть которых заключается в вовлеченности иммунной системы, прежде всего воспалительных реакций, в патофизиологию депрессий. Еще до недавнего времени считалось, что иммунная система и мозг функционируют независимо друг от друга. Однако сегодня не вызывает сомнения тот факт, что нервная и иммунная системы функционируют в условиях тесной взаимосвязи: нейрохимические процессы модулируют активность иммунной системы, а опосредованные ею воспалительные процессы в свою очередь влияют на функционирование мозга, внося существенный вклад в развитие симптомов, ассоциированных с аффективными расстройствами, шизофренией, нейродегенеративными заболеваниями [69].

К основным регуляторным факторам нейроиммунных взаимосвязей относят цитокины — небольшие белково-пептидные молекулы (M 8—80 кДа). Цитокины и их рецепторы синтезируются клетками как иммунной (моноциты, макрофаги, лимфоциты), так и нервной (астроциты, микроглия, нейроны, шванновские клетки) системы. В нормальных, физиологических условиях синтезируется «фоновый» уровень как про-, так и противовоспалительных цитокинов; этот уровень необходим для поддержания гомеостаза. Активирующими факторами, способствующими повышению уровня провоспалительных цитокинов, служат различные микробные агенты, некоторые эндогенные молекулы, такие как белки теплового шока, фибриноген, фибронектин, фрагменты гепаринсульфатов, являющиеся продуктами деструкции собственных тканей организма, а также различные стрессорные воздействия. Основными цитокинами, обеспечивающими воспалительный ответ на различные активирующие факторы, являются интерлейкин (ИЛ) ИЛ—1β, ИЛ-6, фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерферон γ (ИФН-γ). Помимо цитокинов, в развертывании воспалительных реакций принимает участие большое количество других молекул.

Так, важнейшие молекулы воспалительного каскада — простагландины PGE2, синтезирующиеся во всех органах и тканях организма, включая стенки кровеносных сосудов. Первый этап синтеза простагландинов катализирует фермент циклооксигеназа 2 (COX2). В физиологических условиях COX2 в клетках присутствует в очень незначительных количествах, однако она быстро и транзиторно активируется в ответ на действие провоспалительных цитокинов и эндотоксинов. Воспалительные реакции сопровождаются высвобождением ряда белков (преимущественно из печени), также выполняющих медиаторные функции. Их объединяют общим термином «белки общей фазы воспаления». Наиболее известные из них — С-реактивный белок (СРБ), сывороточный амилоидный белок, α1-антитрипсин.

В качестве воспалительных маркеров могут выступать молекулы, вовлеченные в увеличение проницаемости сосудистой стенки, такие как лейкоцитарная эластаза — сериновая протеаза, содержащаяся в азурофильных гранулах-нейтрофилах, которая выбрасывается во внеклеточное пространство при их активации различными факторами; а также молекулы клеточной адгезии. Отражением активации иммунной системы является также повышение в плазме крови таких молекул, как неоптерин или растворимый ИЛ-2 рецептор (рИЛ-2Р).

Напомним, что еще в конце прошлого столетия стали появляться данные, свидетельствующие об активации иммунной системы при маниакально-депрессивном психозе. Так, было отмечено увеличение количества циркулирующих лимфоцитов и фагоцитирующих клеток, а также концентрации острофазных белков и провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-α [41, 70].

О возможной вовлеченности цитокинов в патофизиологию депрессивных расстройств свидетельствовали также наблюдения над экспериментальными животными, на которых моделировалось воспаление путем инъекции провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФ-α. У этих животных наблюдались поведенческие реакции, получившие название «болезненное поведение» и характеризовавшиеся сонливостью, снижением интереса к окружающему, ухудшением аппетита и др., т.е симптомами, сходными с наблюдаемыми при депрессии. Показано, что цитокины, синтезирующиеся на периферии, попадают в мозг по афферентным нейронам, а также через циркумвентрикулярные органы — зоны мозга, лишенные гематоэнцефалического барьера, либо по специфическим транспортным системам [18]. У добровольцев, которым вводился бактериальный липополисахарид эндотоксина — индуктор синтеза провоспалительных цитокинов, также наблюдалось «болезненное поведение» — ухудшение аппетита, умеренная лихорадка, сниженное настроение и ухудшение когнитивных функций.

Косвенно о вовлеченности цитокинов в формирование депрессии свидетельствуют также данные о том, что лечение некоторых форм рака (в частности, злокачественная меланома) и гепатита С интерфероном α (ИФН-α), т.е. препаратом, способным активировать иммунные клетки, часто сопровождается симптомами, свойственными депрессивному расстройству. Следует отметить, что эти симптомы возникают непосредственно после применения ИФН-α и обычно исчезают вскоре после завершения его приема [10, 11]. Было также показано, что трициклические антидепрессанты и СИОЗС, использующиеся для лечения депрессий, ингибируют продукцию провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-4, ИЛ-10 и антагонист ИЛ-1 рецептора.

За последнее десятилетие опубликовано большое количество результатов исследований по определению уровня провоспалительных цитокинов и других маркеров воспаления в биологических жидкостях пациентов с депрессиями. Так, выявлено повышение уровня ИЛ-6 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [40], уровня ФНОα, ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-10, ИФН-γ, а также СРБ — в крови пациентов с депрессивными расстройствами [14, 32, 37, 52].

Выявлены значимые положительные корреляции между уровнем СРБ в крови пациентов и тяжестью клинической симптоматики [28], уровнем ИЛ-6, ИЛ-1 и тяжестью депрессивных расстройств, а также степенью активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [73]. Ряд авторов сообщают об увеличенной экспрессии «провоспалительных» генов, включая ген СOX2, в моноцитах пациентов с биполярными расстройствами [20, 62]. При этом показано, что высокий уровень воспалительного маркера (интрацеллюлярная молекула адгезии-1) ассоциирован с наиболее тяжелыми вариантами проявления депрессии, в связи с чем появление в крови этого маркера рассматривается в качестве предиктора утяжеления клинической симптоматики.

В исследовании S. Mendlovic и соавт. [47] было выявлено, что пациенты, совершавшие суицидальные попытки, характеризовались более выраженной иммунной активацией и более высокими уровнями провоспалительных цитокинов в сыворотке крови по сравнению с другими пациентами с депрессией. Выявлены различия в выраженности воспалительных реакций также между пациентами с различными типами депрессий: так, у пациентов с немеланхолической депрессией наблюдали более выраженное повышение количества моноцитов и уровня α-2 макроглобулина по сравнению с пациентами с меланхолической депрессией [70].

Отдельного внимания заслуживают работы по определению уровня простагландина Е2 (ПГЕ2) в связи с тем, что он является одной из главных молекул воспалительного каскада и его синтез опосредуется продукцией провоспалительных цитокинов. Выявлено, что in vitro лимфоциты пациентов c депрессивными расстройствами секретируют более высокий уровень ПГЕ2 по сравнению со здоровыми. Повышенные концентрации ПГЕ2 выявляются также в слюне, ЦСЖ и сыворотке крови пациентов с депрессией [78].

В наших собственных исследованиях [3] было показано, что пациенты с аффективными расстройствами, а также больные шизофренией, в структуре психотического приступа которых преобладала депрессивная симптоматика, характеризовались достоверным повышением энзиматической активности лейкоцитарной эластазы, отражающей активацию нейтрофилов, а также функциональной активности α1-антитрипсина.

Следует отметить, что, хотя статистически значимое повышение уровня провоспалительных цитокинов и других воспалительных маркеров характеризует в целом группы пациентов с депрессией, отдельные пациенты или их подгруппы могут не иметь признаков активации иммунной системы. Одной из причин может быть коморбидность депрессии с другими патологическими состояниями или влияние факторов, способных изменить состояние иммунной системы, таких как возраст, курение, стресс и др.

Подводя итог приведенным выше данным литературы, отметим, что к началу XXI века накопились факты, убедительно свидетельствующие об активации воспалительных реакций при большом депрессивном расстройстве (БДР). Кроме того, неоднократно были подтверждены данные о повышении в сыворотке крови пациентов содержания кинуренина с одной стороны, и снижении концентрации триптофана и серотонина, с другой стороны. Изменения в выраженности депрессивной симптоматики положительно коррелировали с уровнем кинуренина и отрицательно — с уровнем серотонина.

На основе приведенных выше наблюдений в начале XXI века была впервые сформулирована «триптофан-кинурениновая» гипотеза развития БДР, постулирующая наличие связи между иммунной активацией и повышением скорости деградации триптофана по кинурениновому пути, сопровождающейся нейрохимическими и клеточными нарушениями в тканях мозга [55]. Суть этой гипотезы в том, что при БДР наблюдается активация провоспалительными цитокинами ферментов триптофан-2,3-диоксигеназы и/или индол-2,3-монооксигеназы, которые направляют метаболизм триптофана в сторону образования кинуренина (KYN), что реципрокно снижает синтез серотонина и мелатонина.

Триптофан — незаменимая аминокислота, в мозге и на периферии метаболизирующаяся двумя путями (см. схему):

Серотониновый и кинурениновый пути метаболизма триптофана.

Приблизительно 1—5% триптофана метаболизируется посредством метоксииндольного пути через гидроксилирование триптофана (фермент триптофан-гидроксилаза) до гидрокситриптофана с его последующим декарбоксилированием (фермент декарбоксилаза ароматических аминокислот) до серотонина, который затем частично метаболизируется путем 2-ступенчатой реакции до мелатонина.

В норме приблизительно 95—99% KYN синтезируется в печени. При этом триптофан метаболизируется по кинурениновому пути посредством триптофан-2,3-диоксигеназы (ТДО). Скорость превращения триптофана в KYN контролируется концентрацией триптофана в крови или клетках печени [82]. KYN в свою очередь далее метаболизируется в 3-оксикинуренин (OHK) под действием фермента кинуренин-3-монооксигеназы (KMO). Затем OHK катаболизируется ферментом кинурениназой до антраниловой и/или 3-гидроксиантраниловой кислоты (HAA). После этого катаболизм продолжается в печени до полного окисления и формирования АТФ или до хинолиновой кислоты (QUIN), которая в итоге деградирует до никотинамид динуклеотида (НАД, NAD). В физиологических условиях в печени распад идет в основном до формирования АТФ, и только малая часть — до формирования NAD [39]. Небольшая часть HAA превращается также в пиколиновую кислоту. KYN посредством KYN-аминотрансфераз 1 и 2 может также трансформироваться в кинуреновую кислоту (KYNA) [39].

NAD — необходимый кофермент для микросомальных ферментов, генерирующих АТФ, поэтому снижение кинуренинового пути деградации триптофана до NAD является фатальным для энергетики клеток, особенно при действии стресса. В норме преобразование QUIN в NAD происходит очень быстро и QUIN регистрируется в следовых, транзиторных количествах, не оказывающих заметного токсического действия на клетки [7, 8].

Образованный в печени избыточный кинуренин свободно проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и смешивается с кинуренином, образующимся в мозге (генерируется в астроцитах и микроглии) [24]. Приблизительно 60% KYN в мозге — это кинуренин, прошедший через ГЭБ с периферии организма [23]. Хотя некоторые нейроны в мозге также обладают способностью образовывать из триптофана кинуренин, используя для этого фермент индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO) или 2-й тип ТДО (TDO-2) [49], количество этого кинуренина невелико и этот путь не играет заметной роли в эффектах кинуренина в мозге.

В то же время астроциты продуцируют в основном KYNA вследствие отсутствия у них фермента KMO, а микроглия и макрофаги — QUIN [27]. QUIN, образованная микроглией, метаболизируется близлежащими астроцитарными клетками [26].

В печени в физиологических условиях кинурениновый путь деградации триптофана необходим для сохранения гликогена. В мозге же идет синтез NAD, достаточный для нормальной работы нервных клеток [39].

В случае воспалительных реакций, инфекции или оксидантного стресса происходит активация фермента IDO за пределами печени в таких тканях, как легкие, плацента, почки, селезенка, кровь и мозг [30, 45]. Этот «внепеченочный» метаболизм триптофана сдвигает на второй план метаболизм триптофана в печени. В этом случае распад триптофана по кинурениновому пути идет в основном в ЦНС, в крови и лимфоидных тканях [48].

Как известно, IDO-активность повышается при действии провоспалительных цитокинов, таких как интерферон-g [12], и снижается при действии противовоспалительных цитокинов, например IL-4 [54]. В случае стресса или сходных с ним состояний, при которых повышается уровень кортизола, TDO активируется под действием повышенных концентраций глюкокортикоидов [72]. При этом образующийся уровень KYN становится значительно большим, чем при физиологических состояниях. Aктивность KMO тоже увеличивается под действием провоспалительных цитокинов [45]. Поэтому при воспалительных реакциях образование из KYN OHK становится значительно больше, чем по конкурирующему пути из KYN KYNA. При этом баланс между образованием OHK и KYNA смещается в сторону OHK. При воспалении также активируются моноциты, которые становятся сильными продуцентами QUIN [13].

В мозге повышенный распад триптофана по кинурениновому пути снижает доступность триптофана для синтеза серотонина. Более того, при активации IDO серотонин деградирует в организме с участием не только моноаминоксидазы и образованием 5-гидроксиуксусной кислоты, но и IDO с образованием формил-5-гидроксикинуренина [64]. Это приводит к еще большему нарастанию дефицита серотонина в мозге и снижению серотонинергической трансмиссии в серотониновых нейронах.

При генерации провоспалительных цитокинов наблюдается повышенная деградация триптофана по кинурениновому пути и повышенная концентрация KYN в мозге. При этом также повышается продукция KYN и в астроцитах, и в микроглии. Поэтому можно констатировать, что в мозге в целом наблюдается активация кинуренинового пути. Метаболиты этого пути прямо участвуют в развитии нейропротективных (KYNA) или нейродегенеративных (OHK, HAA и QUIN) изменений в мозге в зависимости от накопления разных метаболитов этого пути.

QUIN является агонистом глютаматергических NMDA-рецепторов [8]. Поэтому аккумуляция в мозге QUIN приводит к активации эксайтотоксичности. OHK вызывает апоптоз нейронов [58], тогда как QUIN — эксайтотоксические нейродегенеративные изменения [76]. С другой стороны, KYNA является антагонистом NMDA-рецепторов [63], т.е. нейропротектором, и защищает нервные клетки от повреждений, вызываемых хинолиновой кислотой [35]. Вследствие этого, хотя в мозге и наблюдается в целом повышенный уровень KYN, однако при этом может наблюдаться активация пути распада кинуренина не только до ОНК, а затем распад его до QUIN, но и активация распада KYN до образования KYNA. При этом баланс этих конечных соединений может быть таким, что они нейтрализуют действие друг друга и гомеостаз мозга может быть не нарушен.

К сожалению, KYNA является также ионотропным антагонистом не только всех рецепторов возбуждающих аминокислот, но и ацетихолиновых рецепторов 7-го типа (α7nAchR) [31, 63]. Эти эффекты могут вызывать нарушения нейротрансмиссии холинергической системы и негативно влиять на развитие когнитивных нарушений у больных.

Так как развитие БДР связано с иммунной активацией, провоспалительный статус заболевания приводит к повышению активности не только основных ферментов превращения триптофана в KYN — IDO и TDO, но и активации KMO — фермента превращения KYN в OHK. Это в свою очередь приводит к смещению метаболизма KYN в сторону образования OHK и QUIN. Следовательно, наблюдается нарушение в цепи астроциты — микроглия — нейрональные сети, баланса между генерацией KYNA и повышенной выработкой OHK и QUIN. Этот дисбаланс приводит к повышению уязвимости больных к стрессу в ответ на окружающие факторы среды. A. Mint и Y. Kim [55] было высказано предположение, что дисбаланс между KYN+QUIN против KYNA нарушает нейроглиальные взаимоотношения и связи в мозге больных, вызывая формирование рекуррентной или хронической формы БДР. Авторы постулировали также, что нейротоксические метаболиты кинуренинового пути деградации триптофана KYN, OHK, HAA и QUIN вызывают апоптоз астроцитов, в меньшей степени апоптоз нейронов, что делает нейрон-глиальные взаимоотношения более слабыми. Это приводит к снижению синтеза нейротрофических факторов мозга (в основном, brain-derived neurotrophic factor), и, как следствие, к нарушению функционирования части нейрональных систем, делая их уязвимыми к стрессу и ответственными за формирование БДР (вентромедиальной, латеральной, орбитальной, дорсолатеральной префронтальной коры, передней поясной коры (anterior cingulated cortex), вентральной части полосатого тела (стриатума, включающего прилежащее ядро — nucleus accumbens), миндалевиднго тела (amygdale), гиппокампа, таламуса и гипоталамуса) [19, 55].

Находясь на пересечении лимбических, когнитивных, исполнительных и нейроэндокринных регуляторных путей, включая гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, гиппокамп должен быть особо уязвим при БДР. При обобщении с помощью метаанализа 12 исследований по измерению объема гиппокампа при БДР, было доказано [81], что объем гиппокампа достоверно снижен при БДР по сравнению нормой, это снижение наблюдается билатерально с небольшим превалированием с правой стороны. Ряд исследований затем показал, что снижение объема гиппокампа прямо пропорционально числу больших депрессивных эпизодов (БДЭ) и длительности БДР. Даже после ремиссии БДЭ у больных продолжается медленное снижение уже уменьшенного объема гиппокампа [15, 57].

У нелеченых пациентов, а также больных после 40 дней после отмены лечения наблюдался дисбаланс между нейропротективным (ведущий к образованию KYNA) и нейротоксическим (ведущий к генерации KYN) путями, связанный со снижением генерации нейропротективного метаболита (KYNA) [56]. Отношение KYNA/KYN, отражающее относительные активности этих двух путей, было статистически значимо снижено у депрессивных пациентов по сравнению с контрольной группой здоровых. Более того, 6-недельное лечение антидепрессантами — селективными ингибиторами обратного захвата серотонина не смещало это отношение к нормальным значениям. Была высказана гипотеза [29], что такой же дисбаланс между высокими уровнями OHK или QUIN по сравнению с низким — KYNA со временем может вызывать нейродегенеративные изменения в мозге, которые приводят к хронификации БДР и лекарственной резистентности болезни.

При БДР были выявлены морфометрически нейродегенеративные изменения, сопровождающиеся потерей большей части астроцитов [68]. Эти изменения, исходно индуцированные провоспалительными медиаторами, по крайней мере частично, являются следствием превалирования генерации токсических метаболитов KYN над генерацией KYNA.

Приведенные данные могут служить основанием для разработки новых патогенетических подходов к фармакологической манипуляции активностью кинуренинового пути для лечения пациентов с БДР.

Сходные изменения в альтернативном пути распада триптофана были обнаружены при депрессии у подростков. В недавнем исследовании подростков с меланхолической депрессией были показаны позитивные корреляции между уровнями сывороточного KYN или отношения HAA/KYN со степенью тяжести меланхолической депрессии. В случае немеланхолической депрессии таких корреляций не наблюдалось [22]. Это исследование показало значительное повышение у подростков сывороточного KYN или HAA/KYN при меланхолических депрессиях по сравнению с немеланхолическими. В этой работе также было отмечено наличие у больных подростков с меланхолической депрессией статистически значимого смещения в сторону активации кинуренинового пути и генерации токсических метаболитов KYN типа OHK, HAA и QUIN, что также открывает новые возможности в поиске лекарственных препаратов для лечения этого типа депрессии.

В случае лечения недепрессивных пациентов цитокинами, вызывающими генерацию ИФН-α (например, при лечении вирусных заболеваний), у большей части пациентов наблюдается развитие депрессивных состояний, сопровождающихся повышением уровней провоспалительного цитокина IL-6, снижением генерации KYNA и повышением отношения KYN/KYNA. Это свидетельствует о том, что патогенез развития интерферон-зависимой депрессии похож на патогенез развития БДР [85]. Это подтверждает исследование [67], в котором было показано, что при лечении ИФН-α зависимой депрессии у больных также наблюдается повышенный уровень генерации QUIN.

Представленные в обзоре данные свидетельствуют о том, что наблюдается связь между иммунной активацией, повышением метаболизма триптофана по кинурениновому пути и развитием БДР. Фармакологическая манипуляция процессом активации метаболизма KYN представляет большой интерес для поиска будущих препаратов, более эффективных, чем нынешние антидепрессанты.

Уже сейчас есть несколько ингибиторов ферментов метаболизма KYN. Однако основная трудность заключается в том, чтобы найти такие ингибиторы, которые бы нормализовали наблюдающийся дисбаланс между отдельными метаболитами кинуренинового пути распада триптофана в мозге. Эта трудность усугубляется синтезированием метаболитов кинуренинового пути как в мозге, так и на периферии организма с последующим взаимодействием в мозге. Поэтому простой мониторинг их содержания в крови не отражает их концентрацию в ЦНС.

Есть предположения, что одновременная блокада индол-2,3-диоксигеназы (IDO) и/или KMO предотвратит образование нейротоксических метаболитов KYN типа OHK и QUIN. Однако такие манипуляции могут привести к повышению выше нормы KYNA, которая, как уже говорилось выше, является также антагонистом ацетихолиновых рецепторов 7-го типа (α7nAchR) [31, 63] и регулятором экспрессии других типов ацетилхолиновых рецепторов (non-α7nAchR) [31]. Эти эффекты KYNA могут вызывать нарушения холинергической нейротрансмиссии и негативно влиять на развитие когнитивных функций, а также вызывать психотические симптомы у больных.

Непрямая регуляция кинуренинового метаболизма через использование анти- и провоспалительных цитокинов, таких как антагонист ИФН- (этанерсепт, etanercept) или селективный ингибитор COX-2 — целекоксиб (celecoxib), представляет собой другую стратегию нормализации метаболизма KYN в мозге. Первые успешные опыты использования целекоксиба как дополнительного терапевтического агента при стандартном лечении больных антидепрессантами внушают оптимизм [51].

Биохимический механизм терапевтической эффективности ингибиторов COX-2 основан на следующих фактах: они блокируют продукцию провоспалительных простагландинов и лейкотриенов и сильно снижают продукцию KYNA и KYN, в итоге проявляя антидепрессантное и антипсихотическое действие [52, 77]. Хинолиновая и пиколиновая кислоты стимулируют индукцию активности NO-синтетазы и вместе с ОНК и 3-гидроксиантраниловой кислотой повышают уровень перекисного окисления липидов (ПОЛ) in situ. Повышение ПОЛ индуцирует метаболизм арахидоновой кислоты, приводящий к генерации провоспалительных факторов — простагландинов (через активацию COX) и лейкотриенов (через повышение активности арахидонат-5-липоксигеназы) [44, 60, 61].

Использование омега-3-жирных кислот также представляется интересным для непрямой регуляции кинуренинового пути через влияние этих кислот на провоспалительные процессы в организме. Применение антиоксидантов с выраженным противовоспалительным эффектом допустимо (возможно, через COX-2-зависимое ингибирование синтеза простагландинов и лейкотриенов) для прямого или непрямого влияния на активность кинуренинового пути и является еще одной перспективной стратегией лечения.

В будущем исследования должны быть сосредоточены не только на разработках прямого или непрямого воздействия на активность кинуренинового пути с целью создания новых терапевтических препаратов, но и возможности определения метаболитов этого пути как критически важных биомаркеров депрессий с целью их раннего выявления, выбора оптимальной терапии и терапевтического мониторинга состояния пациентов.