В рамках хронических ежедневных головных болей (ХЕГБ) понятия трансформированной мигрени и хронической мигрени (ХМ) являются синонимами, используемыми для обозначения головных болей (ГБ), которые наблюдаются более 15 дней в месяц. При этом в Международную классификацию головных болей 2-го пересмотра (МКГБ-2) [45] введен только термин ХМ, который определяется как неврологическое расстройство, относящееся к осложнениям мигрени и характеризующееся выраженной дезадаптацией пациентов [9]. ХМ страдают до 12% взрослой популяции, что наносит значимый экономический ущерб [74]. Несмотря на широкое распространение ХМ, она в большинстве случаев остается не диагностированной, соответственно, пациенты не получают необходимого лечения.

ХМ наряду с другими формами ХЕГБ (хроническая ГБ напряжения, новая ежедневная персистирующая ГБ, хроническая гемикрания) относится к подгруппе первичных с длительными приступами ГБ, продолжающимися не менее 4 ч в день, не менее 15 дней в месяц в течение срока более 3 мес [18, 77]. ХМ диагностируют у страдающих мигренью пациентов при увеличении числа дней с ГБ более чем на 15 в месяц; участившиеся приступы обычно протекают легче, но при этом хуже поддаются лечению [29, 36, 46, 87].

Механизмы трансформации эпизодической мигрени в ежедневные или почти ежедневные ГБ не ясны, среди них обсуждаются центральная и периферическая сенситизация, гипервозбудимость коры головного мозга [4, 14, 36]. Выявлены следующие факторы риска развития ХМ: женский пол, низкий социально-экономический уровень, травма головы в анамнезе, большое число стрессовых событий, храп и апноэ во сне, повышенное потребление кофеина, ожирение, депрессия, тревога и др. [19, 71, 73]. В развитии ХМ особое внимание уделяется высокой частоте приступов мигрени и избыточному употреблению анальгетиков для купирования приступа ГБ с формированием абузусной боли, что осложняет диагностику [5, 80].

Целями профилактического лечения ХМ являются снижение частоты, тяжести, длительности приступов и дезадаптации, вызванной ГБ; снижение доверия к неэффективным препаратам для купирования ГБ; улучшение ответа на лечение приступов ГБ; улучшение качества жизни пациентов [42]. Предотвращение прогрессирования заболевания также является важной целью профилактического лечения ХМ. Для достижения этих целей используются следующие стратегии: выявление и коррекция факторов риска; использование триптанов в раннем периоде приступа ГБ; проведение профилактического лечения [64]. Выбор препаратов для профилактического лечения должен основываться на доказанной эффективности, клинических особенностях ГБ, минимальных побочных эффектах, наличии сопутствующих заболеваний, а также производиться с учетом предпочтений пациента [17].

Для профилактического лечения ХЕГБ применяются -адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, 2-адренергические агонисты, антагонисты серотонина, антидепрессанты, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), противоэпилептические препараты (ПЭП) [58, 69, 76]. Однако их применение ограничено вследствие высокой частоты и выраженности побочных эффектов и сомнительной эффективности при ХМ. Многие препараты, используемые для профилактического лечения мигрени, были апробированы у больных с ХМ [2, 56], но эффективность большинства из них не оценивалась в мультицентровых контролируемых клинических исследованиях [81].

Габапентин является ПЭП, широко применяемым в лечении хронических болевых расстройств [83]. Являясь аналогом γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), препарат стимулирует высвобождение ГАМК и блокирует болевую импульсацию. Габапентин также влияет на потенциал-зависимые кальциевые каналы [55]. Показан положительный эффект препарата у пациентов с ХЕГБ в виде уменьшения частоты дней с болью, тяжести и длительности ГБ, степени дезадаптации, а также снижения числа применяемых для купирования приступов анальгетиков [83].

Вальпроат натрия продемонстрировал высокую эффективность и безопасность в профилактическом лечении мигрени [62]. При ХЕГБ его эффективность оценена в проспективном двойном слепом рандомизированном исследовании [87]: при применении вальпроата в дозе 1000 мг в сутки интенсивность и частота ГБ у пациентов с ХЕГБ снижались по сравнению с плацебо. У пациентов с ХМ лечение вальпроатом было более эффективно, чем при хронической ГБ напряжения.

Топирамат оказывает влияние на натриевые и кальциевые каналы, ингибирует высвобождение глютамата, увеличивает уровень ГАМК [56]. Сложные механизмы действия топирамата, вероятно, объясняют его эффективность при лечении мигрени, доказанную многочисленными клиническими исследованиями [22, 61]. Эффективность и безопасность топирамата при лечении ХМ показана в нескольких проспективных двойных слепых рандомизированных [32, 33, 37, 76, 78] и открытых [16, 63, 70, 86] исследованиях. При его применении снизились число дней с ГБ в месяц и потребление анальгетиков для купирования приступа [32, 42, 76, 82]. Высокая эффективность топирамата доказана и у пациентов с ХМ, злоупотребляющих препаратами для купирования приступов ГБ; на этом основании сделан вывод, что проведение детоксикации с отменой абузусного анальгетика перед началом профилактического лечения ХМ не является обязательным [33]. В другом исследовании пациентов с ХМ и злоупотреблением лекарственными препаратами для купирования приступов ГБ показано, что даже низкая доза топирамата (50 мг в сутки) клинически эффективна [82]. Применение топирамата снижает риск развития ХМ у пациентов с частыми эпизодическими приступами мигрени [53].

Тизанидин - агонист α₂-адренорецепторов, ингибирует высвобождение норадреналина на уровне ствола мозга и спинного мозга, обладает центральным миорелаксирующим и антиноцицептивным действием [69]. Показано, что тизанидин достоверно эффективнее плацебо при лечении пациентов с ХЕГБ по влиянию на индекс ГБ, который рассчитывается как сумма числа дней с ГБ, средней интенсивности и длительности ГБ, деленная на 28 дней. При лечении тизанидином снижалось среднее число дней с ГБ в неделю и число дней с тяжелой ГБ в неделю, средняя и максимальная интенсивность боли, средняя длительность боли.

Флуоксетин - селективный ингибитор обратного захвата серотонина. У пациентов с ХЕГБ при лечении флуоксетином достоверно снижалась частота ГБ [72].

Амитриптилин ингибирует активность серотониновых рецепторов, повышает уровень синаптического норадреналина, активность эндогенных опиоидных рецепторов [55]. Применение амитриптилина для лечения ХЕГБ ограничено побочными эффектами, которые часто возникают при достижении терапевтической дозы [28]. Сравнение эффективности монотерапии амитриптилином и его комбинации с флуоксетином у пациентов с ХЕГБ не показало достоверных различий по индексу ГБ [50].

Дулоксетин - представитель группы антидепрессантов, способных оказывать двойное действие на ферментный насос обратного захвата серотонина и норадреналина из межсинаптической щели, но при этом имеющий значительно меньше нежелательных эффектов [24, 47]. Несмотря на относительно небольшое число исследований, посвященных препаратам этой группы, показана их эффективность в лечении различных хронических болевых синдромов, в том числе ХЕГБ [1, 3, 27, 65, 66]. Обезболивающий эффект дулоксетина, возможно, связан с его влиянием на центральную сенситизацию, что было показано на модели ХМ и фибромиалгии [7, 31, 86].

Ботулинический токсин типа А (БТА) - белковый нейротоксиновый комплекс, локально блокирующий высвобождение ацетилхолина из пресинаптических нервных окончаний. БТА также блокирует высвобождение ноцицептивных нейромедиаторов, таких как субстанция Р, глютамат и кальцитонин-ген-связанный пептид [39], что может приводить к уменьшению периферической сенситизации, а также влияет на центральную сенситизацию. Биологические эффекты препаратов БТА являются обратимыми и длятся около 3 мес [6]. Эффективность ботулинотерапии в лечении мигрени с эпизодическими приступами показана только для отдельных групп пациентов [13, 48]. Эффективность БТА в лечении пациентов с ХМ, не злоупотребляющих препаратами для купирования приступов ГБ, была оценена в специальном исследовании [43]. Введение БТА по методике «фиксированных точек» в суммарной дозе 100 ЕД в 5 анатомических областей (межбровная, лобные, височные, затылочные и области надплечий) приводило к достоверному снижению числа дней с мигренью в месяц у пациентов с ХМ. Отмечены минимальная частота побочных эффектов, безопасность и хорошая переносимость БТА. У пациентов с ХМ, злоупотребляющих специфическими противомигренозными препаратами из группы триптанов, ботулинотерапия также оказалась высокоэффективной. В результате лечения пациенты стали значительно реже принимать таблетки для купирования ГБ, что привело к резкому сокращению затрат на лечение [26].

В одном из самых крупных контролируемых исследований эффективности БТА при ХЕГБ приняли участие 702 пациента [79]. Инъекции БТА выполнялись по методике «фиксированных точек» в суммарной дозе 75, 150 и 225 ЕД или плацебо. Инъекции были проведены 3 раза за 9-месячный период. К 240-му дню пациенты, получавшие препарат БТА в дозе 150 и 225 ЕД, имели более значительное снижение частоты ГБ по сравнению с группой плацебо. Специальный анализ подгруппы пациентов с ХМ (231 человек) показал максимальное снижение частоты ГБ при использовании каждой дозы препарата БТА (75, 150 и 225 ЕД); причем достоверные различия с группой плацебо были выявлены во всех временны`х точках анализа, а не только к 240-му дню после первой инъекции.

Ботулинотерапия опробована в лечении рефрактерной ХМ у пациентов, имевших не менее 3 неудачных попыток профилактического лечения на протяжении последнего года [62]. Введение БТА в суммарной дозе 250 ЕД в 15 точек позволило снизить интенсивность и частоту ГБ; эффект сохранялся на протяжении 4 мес после инъекций. Отдельно изучали эффективность ботулинотерапии у пациентов с ХМ, не получавших другого профилактического лечения в период проведения исследования. Лечение БТА приводило к снижению частоты ГБ на 50% и больше пo сравнению с показателями до лечения более чем у половины пациентов после 3 процедур, выполнявшихся каждые 3 мес [35]. Предикторами ответа на БТА при проведении повторных процедур инъекций в дозе 100 ЕД через 12 нед по критерию 50% снижения частоты ГБ и степени дезадаптации по шкале MIDAS у пациентов с ХМ оказались скальповая аллодиния, мышечная аллодиния и унилатеральный характер ГБ [60].

Недавно опубликованы результаты третьей фазы широкомасштабного двойного слепого мультицентрового исследования эффективности и безопасности БТА, которое включало свыше 3300 пациентов с ХМ [14, 34, 38, 57]. Исследование было разделено на 2 части - плацебо-контролируемое в течение 24 нед и открытое в течение 32 нед. Все пациенты получили 5 процедур инъекций БТА с интервалом 12 нед. Индивидуальная суммарная доза БТА на одну процедуру колебалась от 155 до 195 ЕД. Лечение показало статистически значимое улучшение по всем клиническим параметрам оценки, включая первичную конечную точку (снижение числа дней с ГБ). Также достоверно снижалась степень дезадаптации, связанная с ГБ, улучшалась работоспособность и повышалось качество жизни пациентов с ХМ [15, 21, 25].

Эффективность БТА в сравнении с топираматом сопоставлена в недавнем исследовании пациентов с ХМ, не злоупотребляющих препаратами для купирования ГБ [59]. После рандомизации одна группа получала лечение БТА в максимальной дозе 200 ЕД дважды через 3 мес и оральное плацебо. Другая группа получала топирамат в дозе 200 мг в сутки и плацебо-инъекции. Эффект оценивали через 1, 3, 6 и 9 мес. Лечение в обеих группах показало сходную клиническую эффективность. К 6-му месяцу в обеих группах имелось достоверное снижение числа дней с ГБ в сравнении с показателями до лечения, однако в группе БТА снижение было более выражено. При этом в течение 9 мес обе группы пациентов демонстрировали эквивалентное снижение числа дней с ГБ в месяц.

Эффективность БТА в сравнении с вальпроатом натрия изучена у пациентов с эпизодическими приступами мигрени (от 3 до 15 дней с мигренью в месяц) и с ХМ ( 15 дней с мигренью в месяц) [20]. Общая длительность исследования составила 10,5 мес, включая один 3-месячный и один 6-месячный циклы лечения. В одной группе пациенты получили лечение инъекциями БТА в суммарной дозе 100 ЕД и оральными таблетками плацебо. Инъекции выполнялись в 11 мышечных областей по методике «следуя за болью»: mm. procerus, corrugator, frontalis, temporalis, occipitalis, masseter, splenius capitis, sternocleidomastoideus, trapezius, cervicalis paraspinalis, semispinalis capitis. Пациенты другой группы получали вальпроат перорально в дозе 250 мг дважды в день и инъекции физиологического раствора (плацебо). После 1-й недели доза вальпроата была увеличена до 500 мг дважды в день. В обеих исследованных группах отмечалось достоверное уменьшение дезадаптации, связанной с ГБ, числа дней с ГБ и индекса ГБ. Лечение БТА по сравнению с вальпроатом значительно лучше переносилось: достоверно реже отмечались побочные эффекты, меньше пациентов прервали лечение.

Эффективность БТА в сравнении с амитриптилином изучена у 72 пациентов с ХМ [54]. В обеих исследованных группах, получавших лечение как амитриптилином в дозе 25-50 мг в сутки, так и препаратом БТА в суммарной дозе 250 ЕД, отмечалась достоверная положительная динамика по всем тестируемым клиническим показателям: уменьшению числа дней с ГБ в месяц, числу респондеров по показателю регресса на 50% и более числа дней с ГБ в месяц, интенсивности боли, количеству таблеток для купирования боли в месяц. Профилактическое лечение пациентов с ХМ инъекциями БТА оказалось так же эффективно, как и применение амитриптилина.

Комбинированная фармакотерапия. Эффективность и безопасность комбинированной фармакотерапии изучены только у пациентов с эпизодическими приступами мигрени, которые не отвечали на предшествующую монотерапию [54, 67, 68]. Так, исследовались комбинация β-блокатора (надолол или пропранолол) с вальпроатом, а также комбинация β-блокатора (надолол или пропранолол) с топираматом. В обоих случаях получены сходные результаты: более половины пациентов ответили на комбинированное лечение, однако у них резко увеличивался риск побочных эффектов и около 20% вынуждены были прервать лечение из-за плохой переносимости даже обычных доз этих медикаментов.

Эффективность комбинированной терапии при ХМ не изучена, однако в случаях отсутствия ответа на монотерапию препаратами отдельных фармакологических групп комбинированное лечение может быть рекомендовано. Ожидаемый положительный результат подобного подхода основан на воздействии комбинированной терапии на разные уровни патофизиологических механизмов при ХМ [30].

По-прежнему остается актуальным использование блокад затылочного нерва при ХЕГБ и кластерной ГБ. Механизм действия блокады может быть связан с анатомическим перекрытием иннервации trigeminal nucleus caudalis и корешков спинного мозга уровня С2, которые участвуют в формировании больших затылочных нервов. Показана эффективность инъекций с использованием 2% раствора лидокаина и метилпреднизолона, что приводило к снижению частоты и интенсивности приступов ГБ или полному их купированию [10]. Изолированное применение местных анестетиков (2% лидокаин + 0,5% бупивакаин) или их комбинированное применение с триамцинолоном у пациентов с ХМ не выявило значимых отличий и не приводило к большему снижению тяжести боли или числу дней с ГБ в течение 4 нед после инъекций [12].

Методы биологической обратной связи, релаксации, когнитивной поведенческой терапии, стресс-управления успешно применяются в лечении первичных ГБ, в том числе при мигрени, и также могут быть полезны в лечении пациентов с ХМ [44].

Стимуляция затылочного нерва успешно используется в лечении трудно курабельных ГБ, когда частые, интенсивные и дезадаптирующие ГБ не отвечают на консервативное лечение. Механизм обезболивающего действия, вероятно, связан с модуляцией активности тригемино-цервикального комплекса нейронов при периферической электрической стимуляции затылочного нерва [49, 84].

Стимуляция блуждающего нерва (СБН) как метод нейромодуляции применяется в лечении эпилепсии и в настоящее время рассматривается как потенциальный подход к лечению ГБ [75]. При СБН возможны эффекты активации или торможения нижнестволовых ядер tractus solitarius, которые имеют проекции к trigeminal nucleus caudalis [52]. Результаты небольшого исследования показали эффективность СБН в снижении частоты ГБ на 50% и более у 8 из 10 пациентов с мигренью.

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС). В последние годы появляются исследования, показывающие возможность эффективного купирования приступа мигрени с аурой однократным предъявлением ТМС-стимула на область затылочной коры с использованием портативного прибора [41]. Сам факт профилактического лечения у пациентов не влияет на эффективность ТМС в купировании приступа мигрени [11].

Ритмическая ТМС (рТМС) показала хорошую эффективность в лечении некоторых неврологических и психиатрических заболеваний [8, 40, 51]. При мигрени с профилактической целью использовалась низкочастотная рТМС, которая приводит к снижению корковой нейрональной гипервозбудимости. У пациентов с ХМ, получавших лечение рТМС над правой дорсолатеральной префронтальной корой, значительно снижалась частота приступов мигрени, индекс ГБ и число применяемых препаратов для купирования приступов ГБ [23]. Контрольную группу составляли пациенты с ХМ, получавшие ложную стимуляцию. Несмотря на значительное клиническое улучшение по сравнению с фоновым состоянием, достоверных различий между группами пациентов с ХМ, получавших рТМС и ложную стимуляцию, получено не было. В другой работе [85] была предпринята попытка использовать низкочастотную рТМС над vertex с целью профилактического лечения мигрени. Лечение приводило к значительному снижению частоты приступов, но достоверных различий с группой плацебо получено не было: в обеих группах наблюдалось улучшение по показателям числа дней с мигренью и общей длительности приступов, в то время как интенсивность ГБ и количество препаратов для купирования приступов достоверно не менялись.

В заключение подчеркнем, что необходимы дальнейшие широкомасштабные исследования для разработки протоколов, уточнения критериев отбора пациентов и выявления предикторов эффективности для новых лекарственных и нелекарственных методов лечения ХМ.