Идиопатические фокальные эпилепсии младенчества и детства

Выделение эпилепсии, возникающей вследствие локальной дисфункции коры без видимых повреждений головного мозга, с фокальными клиническими проявлениями, унилатеральными эпилептиформными разрядами на ЭЭГ вызвало определенный прорыв в изучении проблемы эпилепсии в целом [6]. Помимо эпилепсии, обусловленной фокальным эпилептогенетическим повреждением, и «функциональной» эпилепсии вследствие нарушения функций центрэнцефаличеких структур с диффузными разрядами - «генерализованных идиопатических эпилепсий» [31, 32] - была введена новая форма заболевания, обусловленная генетически детерминированным нарушением функций определенного участка коры без видимых ее структурных повреждений - «идиопатическая фокальная эпилепсия» (ИФЭ). В проекте классификации Международной противоэпилептической лиги (ILAE) ИФЭ отнесены к различным группам эпилептических синдромов [26] (табл. 1).

Среди ИФЭ выделяют особую группу эпилептических синдромов - «идиопатические фокальные эпилепсии младенчества и детства», которые обусловлены возрастзависимой гипервозбудимостью определенной области мозговой коры, чаще всего сенсомоторной или зрительной [27]. ЭЭГ в таких случаях отличается трехфазными электрическими диполями, с последующей медленной волной, с постоянной активацией во сне вовлеченных в активность регионов. Они известны под названиями «роландические спайки» [36] и «доброкачественные эпилептиформные разряды детства» (ДЭРД) [44], впервые описанные в 1952 г. Y. Gastaut [28]. В 1958 г. Р. Nayrac и M. Beaussart [38] дали первое подробное описание этого феномена как «медленного спайка или острой волны, сопровождаемой или не сопровождаемой медленной волной» и опубликовали первое электро-клиническое описание роландической эпилепсии (РЭ). J. Courjon и М.R. Cotte [13] описали серию подобных случаев, отметив, что локализованные эпилептиформные разряды могут быть на ЭЭГ у пациентов с или без клинической манифестации эпилепсии, т.е. в отсутствие определенных повреждений мозга, отражая их функциональное происхождение. Позднее Н. Doose и W. Baier [24] в связи с этим предложили теорию «наследственного нарушения созревания мозга».

Концепция доброкачественности эпилепсии, под которой подразумевается не только полная клиническая ремиссия, но и исчезновение характерных изменений на ЭЭГ, спонтанная или в результате лечения, радикально изменила традиционный взгляд на эпилепсию, которая рассматривалась как хроническое состояние, часто пожизненное с плохим прогнозом [27].

В предложения по терминологии и классификации ILAE [26] включено 5 эпилептических синдромов (не считая неонатальной эпилепсии), относящихся к «доброкачественной фокальной эпилепсии» (ДФЭ): «доброкачественные младенческие приступы», «доброкачественные семейные младенческие приступы» (синдром Ватанабе-Виджевано - СВВ), «доброкачественная эпилепсия детского возраста с центрально-темпоральными спайками» (РЭ), «доброкачественная затылочная эпилепсия детского возраста с ранним дебютом» (синдром Панайотопулоса - СП), «детская затылочная эпилепсия с поздним дебютом» (синдром Гасто - СГ).

Нозологический спектр ИФЭ постоянно дополняется и пересматривается. В литературе встречается описание форм, которые не включены в классификацию ILAE [26]: «доброкачественная лобная эпилепсия детского возраста» [7, 34] «доброкачественная младенческая фокальная эпилепсия с срединными спайк-волнами во время сна» [9], «доброкачественные фокальные приступы подростков» [8], «доброкачественная фокальная эпилепсия с экстремальными вызванными соматосенсорными потенциалами» [22], «доброкачественная фокальная эпилепсия c аффективными симптомами» [16-18, 25] «доброкачественные фокальные приступы, ассоциированные с легким гастроэнтеритом» [37]. Группа специалистов, работающих над классификацией ILAE, считает, что электроклинические черты данных форм недостаточно убедительны для их нозологической самостоятельности.

К.Ю. Мухин [2] описал новую форму ДФЭ - «идиопатическую фокальную эпилепсию с псевдогенерализованными приступами», для которой характерны клинические и ЭЭГ признаки идиопатической фокальной эпилепсии, отсутствие когнитивных нарушений и наличие приступов по типу псевдогенерализованных. Однако следует отметить, что приоритет в описании ИФЭ с генерализованными приступами и отсутствием когнитивных нарушений принадлежит французским исследователям J. Aicardi, J. Chevrie [5], наблюдавшим 7 случаев РЭ, осложненной атипичными абсансами и миоатоническими судорогами. Этими авторами было предложено название «атипичная доброкачественная парциальная эпилепсия». В дальнейшем эта форма вошла в спектр «синдрома псевдоленнокса» - группы клинически гетерогенных состояний, часто сопровождающихся различными когнитивными нарушениями и занимающих не четко определенное положение между РЭ, синдромом Ландау-Клеффнера и эпилепсией с электрическим эпилептическим статусом в медленном сне (ЭЭСМ). К сожалению, «атипичная доброкачественная парциальная эпилепсия» в составе «синдрома псевдоленнокса» незаслуженно утратила свою исходную нозологическую самостоятельность.

Цель настоящего исследования - определение нозологической структуры, клинических и электроэнцефалографических особенностей ДФЭ, встречающейся в клинической практике, а также установление эффективных подходов к ее лечению.

Обследовали 1036 детей в возрасте от 1 года до 18 лет, поступивших в специализированное психоневрологическое отделение Воронежской областной детской клинической больницы №1 по поводу эпилептических приступов в период с 2004 по 2008 г.

Указанные цифры соответствуют распространенности таких приступов 0,37 на 100 000 детского и подросткового населения в Воронежской области.

Критериями включения являлись возраст пациентов от 1 года до 18 лет; текущие эпилептические приступы в сочетании с эпилептиформными паттернами ДЭРД в межприступной ЭЭГ; информированное согласие родителей на проведение исследования и лечения. Критерии исключения были иследующие: структурные изменения в головном мозге и/или очаговая неврологическая симптоматика; клинико-электроэнцефалографические черты эпилепсии с продолженной спайк-волновой активностью в фазе медленного сна.

На основании критериев включения и исключения из общего числа больных были выделены 106 (10,1%) пациентов с ИФЭ, 59 (56%) мальчиков и 47 (44%) девочек (соотношение по полу 1,3:1). Средний возраст детей на момент госпитализации был 7,5±0,7 года.

В процессе наблюдения детей, продолжавшегося от 3 до 5 лет, оценивались особенности их неврологического статуса и поведения, семиологии эпилептических приступов, проводилось нейропсихологическое тестирование (с помощью методик А.Р. Лурия, проб Тулуз-Пьерона, Векслера). Использовались также продолжительный видео-ЭЭГ-мониторинг и компьютерная магнитно-резонансная томография.

Электроэнцефалографическое исследование выполнялось на компьютерном комплексе электороэнцефалограф-анализатор Энцефалан 9 («Медиком МТД», Таганрог) с использованием 19 каналов по международной системе 10-20 с применением дополнительного полиграфического канала ЭКГ. Продолжительность непрерывной записи колебалась от 4 до 8 ч. Проводился подсчет спайк-волнового индекса (СПИ) [43].

МРТ проводилось на томографах Siemens - 1,5 Тл на базе лечебно-диагностического центра Международного института биологических систем (Воронеж) и Philips - 1,5 Тл - на базе центра МРТ-диагностики («МРТ-Эксперт», Воронеж).

Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием пакета программ Statgraphics Plus for Windows.

В соответствии с проектом новой классификации эпилептических приступов и эпилептических синдромов [26], все пациенты были распределены в группы с указанием возраста на момент обращения: 1-я группа состояла из 6 (5,7%) больных (2 мальчиков и 4 девочек, в возрасте 1,8±1,4 года) с доброкачественными приступами младенчества (семейными и несемейными) и СВВ; во 2-ю группу вошли больные затылочной эпилепсией детского возраста с ранним дебютом (СП) - 28 (26,4%) человек (13 мальчиков и 15 девочек, средний возраст 6,8±0,9 года); 3-я группа включала пациентов с затылочной эпилепсией детского возраста с поздним дебютом (СГ), в ней были 13 (12,3%) детей (9 мальчиков и 4 девочки, средний возраст 11,8±2,0 года); 4-я группа состояла из 54 (51%) детей (33 мальчиков и 21 девочки, средний возраст 7,6±0,7 года) с доброкачественной эпилепсией с центрально-темпоральными спайками (РЭ); 5-я группа пациентов была выделена на основании клинической картины и особенностей ЭЭГ, соответствующих доброкачественной фокальной эпилепсии с аффективными симптомами (ДФЭАС), которая не включена в проект классификации ILAE. Ее составили всего 5 (4,7%) детей (3 мальчика и 2 девочки, средний возраст 7,1±3,2 года).

Семейная отягощенность по эпилептическим приступам выявлялась у 11% пациентов с СП, у 5,6% с РЭ и у 15,4% с СГ (табл. 2).

Фебрильные приступы в анамнезе отмечались с высокой частотой в группе больных с СП - в 5 (18%) случаях, что соответствует данным литературы - 17% [41]. Реже они встречались у детей с РЭ и СГ - 1,9 и 7,7% соответственно.

Возраст-зависимым дебютом заболевания характеризовались все группы (см. табл. 2), при этом определялись достоверные различия между отдельными формами (за исключением СП и ДФЭАС).

У большинства пациентов с ДФЭАС, СП, РЭ и СГ на момент обращения эпилептические приступы в соответствии с критерием «тяжести» [4] были редкими (от 1 до 5); только в группе с СВВ у 83% больных приступы регистрировались с высокой частотой в течение суток и носили кластерный характер с перерывами до нескольких недель и месяцев (см. табл. 2).

Преобладание приступов во время сна имело место у подавляющего большинства пациентов с ДФЭАС и РЭ (80 и 85% случаев соответственно); у детей с СП они возникали с одинаковой частотой, как в периоде сна, так и бодрствования, у 2 пациентов - и в состоянии сна, и в период бодрствования. Аналогичные данные были получены другими авторами [4].

Продолжительность приступов была в отдельных группах разной: самыми короткими - до нескольких секунд - были приступы у детей с СВВ и СГ - 83 и 16% случаев соответственно.

По своим проявлениям эпилептические приступы во всех группах носили фокальный характер (табл. 3).

Переход во вторично-генерализованные судорожные приступы имел место у 40% больных, иктальные синкопы отмечались у 60% пациентов. Особенностями приступов в этой группе была ярко выраженная иктальная вегетативная симптоматика у ⅔ больных (иктальная рвота, позывы на рвоту, гиперсаливация) и достаточно большая продолжительность приступов (от 5 до 20 мин). У 25 (89%) больных с СП наблюдались приступы рвот, позывы на рвоту и тошнота, реже иктальная головная боль и головокружение (54 и 11% случаев соответственно). Глазодвигательные, зрительные и «роландические» приступы зарегистрированы в разных группах с частотой от 4 до 21%. Иктальные синкопы отмечались в 60% случаев, генерализованные судорожные тонико-клонические приступы - у 25% больных. Приступы носили затяжное течение с переходом в вегетативный статус в 43% случаев. У пациентов с РЭ фокальные моторные (гемифациальные, гемифациобрахиальные, фарингооральные) и фокальные сенсорные приступы регистрировались в 87 и 17% случаев соответственно. У 60% больных отмечались вегетативные иктальные феномены. С высокой частотой регистрировались постприступные ингибиторные феномены - «арест» речи (у 50% больных) и паралич Тодда (11%) и вегетативные симптомы (головная боль (в 5,6% случаев) и рвота (17%)).

Вторичная генерализация фокальных приступов была отмечена у 31% больных. У 2 пациентов с РЭ мы наблюдали затяжное течение приступов с вегетативной симптоматикой с переходом в статусное течение, что также описано другими авторами [27]. У больных с СГ в подавляющем большинстве случаев регистрировались зрительные галлюцинации, простые и сложные (у 77 и 15% больных соответственно). Фокальные сенсорные и глазодвигательные симптомы регистрировались с одинаковой частотой - у 23% пациентов. Сложные парциальные и вторично-генерализованные судорожные приступы отмечались у 15 и 23% больных соответственно. Ярко выраженные постприступные феномены зарегистрированы в виде головной боли в 54% случаев, у 31% больных она сопровождалась тошнотой и рвотой. Эволюцию форм ДФЭ мы наблюдали у 3 пациентов в группе СП, 2 из которых через 1,5 и 2 года от дебюта приобрели клинико-ЭЭГ симптомы РЭ и 1 пациент - СГ.

Электроэнцефалографические изменения при ДФЭ были разнообразны (табл. 4).

Противоэпилептическая терапия в течение всего периода наблюдения не проводилась 19 (17,9%) пациентам, что было связано с редкостью эпилептических приступов (рис. 1).

На фоне терапии в течение 1-го года мы наблюдали атипичную эволюцию картины эпилепсии у 13 пациентов (2 пациента с СП и 11 пациентов с РЭ) в виде учащения фокальных и присоединения полиморфных эпилептических приступов (негативный миоклонус, атипичные абсансы, генерализация судорожных приступов) с появлением продолженной диффузной эпилептиформной активности на ЭЭГ с высоким СПИ паттернов ДЭРД в периоде сна - более 50%. У 3 пациентов указанные изменения возникали спонтанно, у 7 - на фоне лечения карбамазепином и у 3 - на фоне терапии депакином хроно. Таким образом, среди всех пациентов (68 человек), которым был назначен депакин хроно, спонтанная атипичная эволюция отмечалась в 3 (4,4%) случаях. О фармакоиндуцированной эволюции можно было говорить в 7 (41%) случаев, где она наблюдалась на фоне приема карбамазепина (17 наблюдений). Время от дебюта болезни до появления клинико-электроэнцефалографической картины атипичной эволюции на фоне лечения карбамазепином было достоверно меньше по сравнению с временем развития спонтанной эволюции у пациентов без лечения (6,4±4,3 против 14,0±6,5 мес; p<0,05). Достоверных различий по времени возникновения атипичной эволюции на фоне депакином хроно и спонтанного ее варианта отмечено не было.

Среди 1036 пациентов с эпилепсией в возрасте от 1 года до 18 лет ДФЭ была выявлена у 10,1% пациентов. При изучении электроклинических особенностей ДФЭ было выделено 5 основных форм. Их исследование показало, что выделение ДФЭАС в нозологически самостоятельную форму представляется не вполне обоснованным. Отсутствие различий в возрасте больных к периоду дебюта эпилепсии, сочетание аффективных иктальных симптомов с вегетативной симптоматикой у ⅔ больных, затяжной характер приступов и иктальные синкопы до 60% случаев делают ДФЭАС сходной с СП, при которой аффективная симптоматика наблюдается в момент приступа у 14% больных.

Общие электроклинические черты, которые регистрировались у пациентов с ДФЭ с преобладанием фокальных иктальных симптомов над вегетативными в более старшей возрастной группе, а также случаи эволюции ДФЭ в нашем исследовании и по данным других авторов [10, 14] позволяют полагать, что ДФЭ - группа синдромов, вероятно, одной болезни, обладающих общими клиническими проявлениями и изменениями на ЭЭГ [41].

N. Fejerman и R. Carabollo [27] предложили концепцию идиопатических генерализованных эпилепсий с вариабельным фенотипом, которая предполагает возможность генетически детерминированной трансформации эпилептического синдрома с возрастом, представленную в новой классификации ILAE, распространить на ДФЭ.

Мы не обнаружили в нашей выборке случаев с электроклиническими особенностями, описанными К.Ю. Мухиным [2] при «идиопатической фокальной эпилепсии с псевдогенерализованными приступами», которая, по мнению автора, не является раритетным синдромом и должна встречаться с частотой до 16% случаев всех ДФЭ. Многие авторы [15, 20, 21, 30] описывают сочетание ДЭРД с разрядами генерализованных «спайк-волн» на ЭЭГ у детей с ДФЭ, иногда без соответствующих клинических проявлений [29], указывая на их редкость и кратковременность. G. Ramelli [42] 5 случаев сочетания в ЭЭГ у детей центрально-темпоральных спайков и генерализованных комплексов «спайк - медленная волна» с частотой 3 Гц. Из 5 детей 2 ребенка имели только абсансы, 1 - роландические приступы (простые моторные), 2 детей - субклинические изменения на ЭЭГ. Клинический случай сочетания роландической активности и детской абсансной эпилепсии с клиническими проявлениями последней был представлен также Н.Ю. Перуновой [3], R. Carabolo и соавт. [11, 12] среди 398 пациентов с ДФЭ обнаружили 2, у которых в более старшем возрасте появились типичные абсансы. В нашем исследовании мы представили случай сочетания фокальных ДЭРД на ЭЭГ с дебютом роландических приступов и текущих типичных сложных абсансов. Данный клинический пример мы рассматриваем скорее как результат случайной связи (0,9%), чем возможность существования нозологически самостоятельной формы. Однако до настоящего времени этот вопрос остается малоизученным.

Вместе с тем многие авторы отмечают у больных с ДФЭ феномен вторичной билатеральной синхронизации, которая запускается вследствие возрастзависимой предрасположенности к генерации эпилептических разрядов в функционально связанных билатеральных регионах [27]. Кроме того, необходимо исключать атипичную эволюцию эпилептических синдромов на фоне лечения ПЭП. P. Dimova и D. Daskalov [23] при обследовании 66 детей с роландической эпилепсией у 6 обнаружили генерализованную спайк-волновую активность и наличие абсансов, считая это побочным эффектом терапии карбамазепином.

Сочетание фокальных и генерализованных приступов было описано H. Otsubo и соавт. [39] на примере 6 пациентов с фокальной возрастзависимой эпилепсией с паттерном ДЭРД на ЭЭГ с картированным генетическим дефектом - мутацией гена SCN1A, которая была найдена у пациентов и их матерей. Клиническая картина эпилепсии в этих случаях характеризовалась фокальными моторными и сенсорными приступами, а также атоническими, миоклоническими и вторично-генерализованными приступами в сочетании с выраженным когнитивным дефицитом. Новая форма была названа авторами «злокачественная роландическая сильвиевая эпилепсия».

Противосудорожная терапия при ДФЭ обычно эффективна и должна быть назначена как можно раньше [40]. В ряде случаев пациенты с ДФЭ не нуждаются в лечении из-за редкости эпилептических приступов и возможности развития спонтанной ремиссии по мере взросления [40, 41]. Однако, по мнению ряда авторов, ответ на терапию ПЭП не может рассматриваться как один из критериев доброкачественности ДФЭ, так как в ряде случаев было отмечено [19, 33, 35] длительное персистирование эпилептических приступов у пациентов вплоть до возникновения спонтанной ремиссии. Не исключено также возобновление приступов после наступления клинической ремиссии на фоне терапии ПЭП [27]. У некоторых больных течение ДФЭ может становиться более тяжелым, с фармакорезистентностью [1]. Несмотря на отсутствие доказанного преимущества какого-либо препарата при проведении монотерапии, чаще всего предпочтение отдается карбамазепину [26]. Однако, по нашим данным, карбамазепин в 41% случаев вызывает фармакоиндуцированную атипичную эволюцию с резистентностью. Препаратом выбора при начале монотерапии являются вальпроаты (депакин хроно) в средней возрастной дозе, при необходимости комбинированной терапии максимально эффективными являются комбинации вальпроатов с этосуксимидом и/или леветирацетамом.