Эффекты ритмической транскраниальной магнитной стимуляции в лечении инсомнии

Хроническая инсомния (ХИ) является одним из самых распространенных нарушений сна. Оценка ХИ варьирует, однако в среднем ее значение составляет у 6—10% взрослого населения [1]. ХИ определяется как заболевание, при котором пациенты жалуются на трудности при засыпании, частые ночные либо ранние утренние пробуждения. Диагностические критерии ХИ в соответствии с Международной классификацией расстройств сна 3-го пересмотра (МКРС-3) включают в себя наличие хотя бы одного из трех признаков бессонницы продолжительностью как минимум 3 мес с частотой возникновения симптомов 3 раза и более в неделю. При этом для подтверждения диагноза проведения дополнительных исследований, таких как полисомнография (ПСГ), не требуется (за исключением случаев, когда работа пациента несет повышенный социальный риск, например водители, диспетчеры и т.д.) [2].

Длительное время патофизиология ХИ оставалась неизвестной, а многие теории не нашли убедительных доказательств в дальнейшем. Так, в 1997 г. M. Perlis и соавт. [3] предложили нейрокогнитивную модель развития ХИ: главная роль в ней отводилась феномену амнезии сна при нормальных показателях ПСГ, однако впоследствии было показано, что это характерно лишь для части пациентов. В 2002 г. была предложена поведенческая модель бессонницы, при которой роль ключевого фактора развития и персистирования ХИ отводилась переоценке проблем со сном и катастрофизации дневных последствий недостаточного ночного сна [4]. Другой концепцией развития ХИ в 2006 г. придерживались C. Espie и соавт. [5], отведя главенствующую роль когнитивному компоненту, затрудняющему засыпание и поддержание сна.

На данный момент ведущим механизмом возникновения и поддержания ХИ является модель гипервозбудимости центральной нервной системы (ЦНС). Гипервозбудимость в данном контексте подразумевает сочетание соматической, когнитивной и кортикальной активации. В данном случае к гипервозбудимости может привести избыточное пребывание в постели — феномен, при котором человек проводит значительно большее время в постели, чем затрачивает на сон [6]. В результате такого избыточного пребывания у человека формируется стереотип предвосхищения неудачи при укладывании, что приводит к активации ЦНС в вечернее время вместо деактивации. Наиболее весомой в данном случае является кортикальная активация, проявления которой заключаются в интенсификации обработки информации, поступающей извне, а также к формированию долговременных воспоминаний в ответ на отрицательные события [7].

Интенсификация обработки информации может привести как к затруднению при засыпании, так и к концентрации внимания на каждом пробуждении, возникающем даже при физиологических условиях в ночное время, что ведет к ошибочным убеждениям об увеличении длительности и количества ночных пробуждений. Более высокая способность к формированию долговременной памяти может привести к запоминанию эпизодов пробуждения, при этом оборотной стороной этого состояния является амнезирование эпизодов сна между пробуждениями. Такие условия могут привести к тому, что человек может переоценивать время бодрствования в ночное время и недооценивать реальное время сна.

Нейрофизиологические характеристики ХИ оценивались в исследованиях, авторы которых оценивали качество ночного сна с помощью ПСГ, а уровень дневной сонливости — при помощи множественного теста латенции сна (МТЛС). Было показано, что, несмотря на недостаточный ночной сон, уровень кортикальной активации у таких пациентов остается высоким как в ночное, так и в дневное время [7]. Также проводился спектральный анализ активности по данным электроэнцефалографии (ЭЭГ), в результате чего было показано, что во время бодрствования, 1-й стадии медленного сна и во время фазы быстрого движения глаз (БДГ) представленность бета-ритма ЭЭГ, характерного для активных когнитивных и эмоциональных нагрузок, была более высокой у пациентов с ХИ, чем у здоровых добровольцев [8, 9].

В соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению ХИ наиболее эффективным подходом к лечению является когнитивно-поведенческая терапия инсомнии (КПТ-И) [10, 11]. КПТ-И — это нелекарственный метод лечения ХИ, составляющими которого являются элементы обучения гигиене сна, релаксационным методикам, терапии контроля стимуляции, терапии ограничения времени в постели и когнитивной терапии [12]. В 2015 г. J. Trauer и соавт. [13] был опубликован метаанализ, посвященный изучению эффективности КПТ-И, основанный на 20 предшествующих исследованиях. Общее число пациентов составило 1162. В исследованиях была продемонстрирована результативность КПТ-И в отношении времени засыпания (снижение в среднем на 19,03 мин), индекса эффективности сна (увеличение в среднем на 9,91%), времени бодрствования в постели (снижение этого времени в среднем на 26 мин) по сравнению с контрольными группами [13].

Однако среди недостатков КПТ-И следует подчеркнуть ее высокую стоимость и низкую доступность ввиду отсутствия специалистов. Решить эту проблему предлагалось использованием дистанционных методов КПТ-И. Длительное время доступными вариантами дистанционной КПТ-И являлись телефонные консультации с врачом либо еженедельная почтовая рассылка с рекомендациями на ближайшую неделю. Эффективность таких подходов является недостаточной, поскольку только 46% пациентов отмечали значимый эффект в результате лечения [14].

В последнее время появилась также иная форма дистанционной КПТ-И в виде приложения на смартфоне либо онлайн-встречи. Однако, как было показано в исследовании J. Lancee и соавт. [15], дистанционная форма КПТ-И при оценке индекса тяжести инсомнии (ИТИ) и индекса эффективности сна обладает несопоставимой результативностью в сравнении с очной формой КПТ-И (снижение ИТИ при очной форме составило 10,2 балла, а для дистанционной — 5,8 балла, индекс эффективности сна при дистанционной форме повышался до 78%, а при очной — до 86%) [15]. Также среди минусов КТП-И отмечается низкая приверженность лечению ввиду трудностей, с которыми пациентам приходится сталкиваться, особенно на первых этапах.

Остается актуальным вопрос о внедрении новых нелекарственных методов лечения ХИ. Перспективным является метод транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС), доказавший свою действенность при различных психических заболеваниях.

Цель работы — обзор накопленных данных по эффективности ТМС при ХИ.

ТМС — метод неивазивной стимуляции головного мозга, применяющийся как в диагностических, так и в терапевтических целях. Оборудование для ТМС представляет собой блок генерации кратковременного электрического тока и специальную катушку/индуктор (койл), проходя через которую, ток преобразуется в сильное переменное электромагнитное поле, распространяющееся перпендикулярно катушке, расположенной над поверхностью головы пациента. Такое электромагнитное поле способно проникать через кожу головы и кости черепа и индуцировать электрическое возмущение в электровозбудимых структурах коры головного мозга.

ТМС была предложена A. Barker и соавт. [16] в 1985 г. как неинвазивный (безболезненный и безопасный) метод генерации и регистрации моторных вызванных потенциалов (англ.: motor evoked potential, MEP) скелетных мышц путем нанесения одиночных стимулов на участки моторной коры головного мозга и спинномозговых корешков или периферических нервов [16]. С периода демонстрации методики и по настоящий момент ТМС используется как диагностический стандарт в оценке времени центрального моторного проведения (англ.:central motor conducting time, CMCT), т.е. времени проведения возбуждения по пирамидным трактам на кортикоцервикальном или кортиколюмбальном уровнях в случаях подозрения на субклиническое поражение пирамидных путей головного и спинного мозга (например, при боковом амиотрофическом склерозе, вертеброгенной миелопатии, рассеянном склерозе) [17, 18]. Наряду с этим в последние годы все более широко внедряется в клиническую практику метод парных магнитных стимулов, позволяющий анализировать параметры внутрикоркового возбуждения и торможения при целом спектре заболеваний нервной системы [17, 19—21].

Накопленный клинический опыт и развитие техники определили также еще одно направление развития ТМС — терапевтическую, или ритмическую, ТМС (рТМС). В основе рТМС лежит использование повторяющихся (ритмических) стимулов различной частоты не только на моторные области коры головного мозга, но и на немоторные зоны: префронтальные, теменные, затылочные и т.д. Было замечено, например, что сеансы нанесения таких стимулов на участки префронтальной коры головного мозга у пациентов с фармакорезистентной депрессией оказывают существенный положительный эффект, что в последующем позволило внести рТМС в клинические рекомендации и стандарты лечения депрессии, обсессивно-компульсивных, тревожных и других психических расстройств [22, 23].

На сегодняшний день рТМС используется для лечения целого ряда заболеваний психиатрического и неврологического спектров с разной степенью эффективности и уровнем рекомендаций. Так, рТМС нашла свое применение для лечения нейропатической и/или хронической боли [23—26], двигательных нарушений в подострую и хроническую стадии инсульта [23, 27, 28], двигательного дефицита при рассеянном склерозе [23, 29], болезни Паркинсона [23, 30], а также немоторных неврологических симптомов при мигрени, болезни Альцгеймера, тиннитусе и других заболеваниях. Международными клиническими сообществами сформулированы и регулярно обновляются клинические рекомендации по использованию рТМС в неврологической и психиатрической практике [23], основанные на принципах использования утвержденных эффективных и безопасных протоколов стимуляции.

В зависимости от заболевания и поставленных терапевтических задач используются различные параметры стимуляции. Среди основных показателей рТМС, определяющих эффективность и безопасность, следует выделить: интенсивность стимуляции (в % от максимальной мощности магнитного стимулятора), частоту стимуляции (Гц), общее количество стимулов, интервал между высокочастотными пачками стимулов (мс), зоны стимуляции, общее количество и частоту проведения терапевтических сеансов [30].

Нейрофизиологические принципы терапевтических эффектов рТМС до сих пор не до конца известны. Однако основные модели постулируют, что и при структурных повреждениях (инсульт, рассеянный склероз), и при функциональных нарушениях (депрессия, нейропатическая и другие виды хронической боли) возникает дисбаланс взаимодействия между нейрональными сетями головного мозга: как внутрикорковых и межполушарных взаимодействий, так и взаимодействий корково-подкорковых структур [31]. Считается, что рТМС позволяет модулировать функционирование пула корковых нейронов, оказывая либо тормозное, либо активирующее действие на всю нейрональную сеть, в которую этот пул нейронов вовлечен [32, 33]. На сегодняшний день установлено, что низкочастотная стимуляция (от 1 до 5 Гц) обладает тормозным модулирующим влиянием на нейрональные цепи головного мозга, высокочастотная (от 5 до 20 Гц и более) — активирующим модулирующим влиянием [33, 34]. Важно также отметить, что рТМС оказывает не только активирующее или тормозное влияние «онлайн» на ту или иную зону мозга.

Основополагающими принципами проведения рТМС являются предварительная оценка противопоказаний и обеспечение безопасности. Абсолютными противопоказаниями к проведению рТМС являются: наличие имплантированных намагничиваемых металлоконструкций (стентов, клипс и т.д.) и электронных устройств (кохлеарные импланты) в непосредственной близости от стимулирующей катушки в области головы. К относительным противопоказаниям, требующим индивидуального подхода, можно отнести наличие электродов для глубокой стимуляции мозга, использование некоторых лекарственных препаратов с проэпилептогенным действием (антидепрессанты, нейролептики), абстинентные синдромы, декомпенсацию тяжелых соматических заболеваний, беременность. Наличие кардиостимулятора не считается противопоказанием к проведению рТМС [35, 36].

Нейрофизиологические характеристики, а также наличие гипервозбудимости головного мозга у пациентов с ХИ позволяют сделать вывод о том, что точкой приложения ТМС при ХИ является тормозная модуляция работы нейронов коры головного мозга. Учитывая такой подход к терапевтическому влиянию ТМС на пациентов с ХИ, следует ожидать изменения паттерна ЭЭГ-активности во время сна у пациентов с ХИ после применения рТМС в тормозном режиме. Исследования, посвященные оценке влияния рТМС на сон, указывают на то, что при использовании такого метода лечения наблюдается увеличение медленноволновой активности во время сна, при этом количество активаций в ночное время уменьшается [37, 38].

Одними из главных критериев оценки эффективности терапии ХИ являются самоотчет пациентов о своем заболевании и оценка динамического статуса инсомнии. В 2020 г.был опубликован метаанализ 28 исследований, оценивавших эффективность рТМС при ХИ с 2012 по 2019 г., где самым популярным методом оценки эффективности терапии инсомнии являлся Питтсбургский индекс качества сна (ПИКС) [39]. По данным этого метаанализа был сделан вывод о высокой эффективности рТМС как метода лечения ХИ. Так, в одном из исследований, включенных в метаанализ, авторы, оценивая эффективность терапии по ПИКС, продемонстрировали, что применение рТМС приводит к улучшению качества и продолжительности сна, а также к улучшенному дневному функционированию пациентов с ХИ [39]. В другом исследовании, проведенном Y. Zhang и соавт. [40], проводилась оценка эффективности рТМС в сравнении с контрольной группой по ИТИ. Показатели до лечения в группе воздействия и группе контроля составляли 18,7±2,6 и 17,8±2,4 соответственно. По окончании исследования показатель ИТИ снизился у пациентов, которым проводилась рТМС, до 13,8±6,0, в то время как в контрольной группе этот показатель статистически значимо отличался в большую сторону и составил 15,1±5,4 [40].

Также в метаанализ были включены 13 исследований, в которых эффективность рТМС оценивалась по таким параметрам ПСГ, как общее время сна, латенция ко сну, эффективность сна. Авторы отмечают, что при сравнении рТМС с группами имитации воздействия наблюдается наибольшее различие в отношении изменения показателей ПСГ, а при сравнении рТМС с лекарственными методами эффект от лечения по аналогичным данным в группах был сопоставим. Следует отметить, что во всех 13 исследованиях рТМС продемонстрировала положительный эффект по параметрам ПСГ [39]. Z. Huang и соавт. [41] была сделана сравнительная оценка параметров ПСГ до и после проведения рТМС. Авторы продемонстрировали увеличение общего времени сна, а также увеличение представленности медленноволнового сна в течение ночи на фоне применения методики [41].

Эффекты ТМС были показаны в отношении не только нейрофизиологических и анкетных данных, но и лабораторных показателей. В одном из исследований проводилась сравнительная оценка уровня нейротрофического фактора мозга в крови пациентов с ХИ, влияющего на регенерацию клеток, нейропластичность и восстановление нервной ткани и уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), являющейся основным тормозным нейромедиатором ЦНС [42]. В исследовании J. Feng и соавт. [43] в 2019 г. производилась оценка уровня нейротрофического фактора мозга в крови и уровня возбудимости коры путем измерения моторных вызванных потенциалов до и после воздействия ТМС у пациентов с ХИ. Авторам удалось продемонстрировать повышение уровня нейротрофического фактора мозга, при этом возбудимость коры после воздействия ТМС снижалась, что свидетельствует о снижении степени гипервозбудимости коры головного мозга. Люди, принимавшие участие в исследовании, также отмечали снижение выраженности жалоб на нарушение ночного сна [43].

Также встает вопрос о сравнении рТМС с другими методами лечения, в частности с КПТ-И и отдельными ее элементами и применением лекарственных средств. Вопрос является актуальным в силу того, что КПТ-И и медикаментозные средства представлены в рекомендациях по лечению инсомнии, в то время как рТМС является методикой, которую только предстоит изучить полностью. Были проведены исследования со сравнительной оценкой эффективности рТМС, элементов КПТ-И и медикаментозного лечения. C. Jiang и соавт. [38] оценили перспективы применения ТМС, сравнивая 3 группы пациентов с ХИ: в одной группе проводилась рТМС, пациентам второй группы назначались снотворные бензодиазепинового ряда (эстазолам 2 мг), в третьей группе больным проводилась КПТ-И, включившая в себя обучение релаксирующим методикам, контролю стимуляции, ограничению сна, а также когнитивная терапия и образовательная программа. В каждой группе было по 20 пациентов, каждый из которых проходил ПСГ до и после воздействия. В исследовании продемонстрировано, что рТМС обладает сравнимой с КПТ-И и медикаментозным лечением эффективностью. В частности, было показано снижение латенции ко сну (44±9,2 мин перед началом исследования и 26,2±10,3 мин в конце исследования), увеличение продолжительности сна (с 330,2±81 до 408,1±68,1 мин) и эффективности (с 66,3±8,6 до 83,2±26,2%) сна. рТМС показала более высокую эффективность по продолжительности медленноволнового сна в сравнении с медикаментозной терапией (увеличение с 45,4±6,2 до 77,4±11,1 мин при рТМС в сравнении с 49,3±7 до 53,2±6,6 мин при использовании эстазолама) [38].

По данным проведенных исследований, оптимальным режимом лечения ХИ методом рТМС является низкочастотная (<5Гц) стимуляция дорсолатеральной префронтальной коры, при этом наиболее часто в исследованиях встречается ритмичная стимуляция с частотой 1 Гц, а мощность воздействия чаще всего составляла от 80 до 100% от мощности моторного ответа. Область дорсолатеральной префронтальной коры справа для воздействия является наиболее подходящей, поскольку индукция тета-активности (соответствующей частоте 1 Гц) в этой зоне сопровождается ингибирующим нисходящим влиянием на другие участки головного мозга, в том числе лимбическую систему, отвечающую за уровень эмоциональной активации [44].

Следует отметить, что в силу недостаточной изученности рТМС как основного метода лечения ХИ применение данного метода в рутинной клинической практике остается ограниченным. Эти ограничения также связаны с тем, что единого протокола применения рТМС не существует. С другой стороны, более детальное изучение данного метода терапии является перспективным и открывает новые возможности в лечении ХИ, в том числе резистентной к другим видам лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.