Лекарственно-индуцированные когнитивные нарушения и деменция

Когнитивные нарушения (КН) являются важной медицинской, социальной и экономической проблемой: согласно данным ВОЗ, к 2050 г. деменцией будут страдать 115,4 млн человек [1]. Наиболее стремительно КН развиваются у лиц пожилого и старческого возраста в связи с процессами, протекающими в этот период жизни. Деменция — серьезная проблема как социального, так и медицинского характера, так как, помимо потери человеком способности к самообслуживанию, свойств личности, присущих ранее, появляется социальная и трудовая дезадаптация, а также повышается риск травматизации, что особенно опасно в пожилом и старческом возрасте [2]. Развитие деменции ведет к увеличению смертности, частоты и продолжительности госпитализаций [3, 4]. Деменция ведет к снижению двигательной активности пациентов [5], а это в свою очередь способствует развитию пролежней, а также тромбоэмболических осложнений [6—9].

Причиной развития/усугубления КН может явиться применение ряда лекарственных препаратов (ЛС). ЛС, применение которых ассоциировано с развитием лекарственно-индуцированных (ЛИ) КН, указаны в таблице [10—19].

Лекарственные средства, применение которых ассоциировано с развитием/усугублением КН [10—19]

Примечание.¹ — пациенты высокого риска с раком молочной железы, получающие высокодозовую химиотерапию (циклофосфамид, тиотепа, карбоплатин после курса химиотерапии в стандартных дозах); ² — у пациентов пожилого и старческого возраста; ³ — дети, матери которых принимали топирамат; ⁴ — здоровые добровольцы; ⁵ — дети с ожирением; ⁶ — пациенты.

Распространенность ЛИ КН и деменции точно не установлена в связи с большим разнообразием ЛС, способных вызывать КН, неоднородности клинико-демографических характеристик пациентов, включенных в разные исследования, а также из-за различий в методологии тестирования когнитивных функций [19]. К примеру, в исследованиях, посвященных изучению КН у онкологических больных, использовалось более чем 80 (!) различных опросников оценки КН; отсутствовали данные о состоянии когнитивных функций до развития онкологического заболевания; группы пациентов отличались по демографическим характеристикам (возраст, пол, раса, образование и др.); тестирование когнитивных функций на фоне противоопухолевой терапии проводилось у пациентов с различными онкологическими заболеваниями и стадиями этих заболеваний, разнились схемы фармакотерапии, их продолжительность, дозы противоопухолевых ЛС и т.д. [19].

Применение ЛС как причина потенциально обратимых КН/деменции особенно часто встречается у пациентов пожилого и старческого возраста, по некоторым данным, они составляют от 1,5 до 5% всех пациентов с деменцией [20—22]. По другим данным, ЛС являлись основной причиной КН примерно у 10% пациентов, обследованных на наличие деменции [13]. Так, при обследовании 308 амбулаторных пациентов в возрасте старше 60 лет, которые изначально имели КН, у 35 (11,4%) развились нежелательные реакции (НР) ЛС в виде снижения когнитивных функций [23]. Через 1 год у 10 пациентов применение определенных ЛС было признано единственной причиной КН, у остальных пациентов после отмены ЛС-индукторов наблюдалось улучшение когнитивных функций [22].

Из 263 962 случаев НР применения ЛС, зарегистрированных во французской базе данных фармаконадзора в период с 1985 по 2005 г., на долю ЛИ деменции пришлось 79 (0,03%) сообщений [24]. Среди 188 284 НР на ЛС обнаружено 519 сообщений о снижении памяти как о НР каких-либо ЛС [25]. Анализ базы данных позволил подтвердить наличие статистически значимой связи между развитием нарушений памяти и применением таких ЛС, как бензодиазепины, противоэпилептические препараты, антидепрессанты из группы СИОЗС, изотретиноин, циклоспорин. Патофизиологические механизмы ЛИ КН суммированы в таблице.

Выделяют несколько предрасполагающих факторов, которые повышают риск развития ЛИ КН. К ним относят пожилой возраст, детский возраст, повреждение головного мозга, хронические заболевания (например, хронический алкоголизм), функциональные нарушения (психогенные нарушения), генетические факторы, наличие у пациента исходных КН, полипрагмазию [19]. К провоцирующим факторам относят острые заболевания, инфекции, метаболические нарушения, дегидратацию, острую задержку мочеиспускания, недоедание, факторы окружающей среды, а также психосоциальные факторы, хирургические вмешательства [19]. Сопутствующие факторы риска у пациентов, получающих противоопухолевую терапию, могут включать дозу ЛС, длительность приема препаратов, прием сопутствующих ЛС (лекарственные взаимодействия), лучевую терапию, токсические эффекты химиотерапии, в том числе анемию, повреждение сосудов и нейротоксичность.

У пациентов с инфекциями, травмами, острым инфарктом миокарда и некоторыми хроническими заболеваниями могут быть повышены концентрации ЛС в плазме крови [26]. У пожилых пациентов снижается печеночный метаболизм ЛС, особенно реакции 1-й фазы, включая окисление, восстановление и гидролиз, клиренс креатинина, канальцевую секрецию и абсорбцию. Пациенты старших возрастных групп также могут быть более чувствительными к воздействию некоторых препаратов из-за изменений их фармакодинамики. Может снижаться холинергическая передача, уменьшаться количество рецепторов и их чувствительность. Прием как минимум 3 ЛС с антихолинергической активностью в течение минимального периода времени 90 дней у пациентов в возрасте ≥65 лет ассоциировано с ОШ для диагноза умеренных КН, равным 2,73 (95% ДИ: 1,27—5,87), по сравнению пациентами, не принимающими антихолинергических ЛС [26].

Генетический полиморфизм ответствен за наследуемые различия в метаболизме и распределении ЛС и их фармакодинамические эффекты. Полиморфизм генов, кодирующих белки-переносчики лекарственных препаратов и их мишени, является причиной различий в реакции на ЛС. Так, пациенты с гепатитом C, генотип вируса 1, имели значительно более выраженные КН во время лечения интерферном и рибавирином по сравнению с пациентами с другими генотипами вируса [27]. Риски развития ЛИ КН увеличивает полипрагмазия [28—32]: ОШ увеличивается с 2,7 при приеме 2—3 препаратов до 9,3 при приеме 4—5 препаратов и до 13,7 при приеме ≥6 препаратов.

ЛИ КН могут возникать остро или развиваться постепенно, в течение несколько месяцев или даже лет применения ЛС-индуктора [33]. С повышенным риском развития/прогрессирования КН у пациентов старших возрастных групп ассоциирован только длительный прием бензодиазепинов в отличие от эпизодического/периодического их применения и по сравнению с пациентами, которые не принимают бензодиазепины [34]. НР в виде КН включают снижение концентрации внимания, нарушения памяти/или управляющих функций [33], при этом какие-либо специфические клинические проявления именно ЛИ КН/деменции отсутствуют. Необходимо отметить, что у данной категории больных нередко отмечаются эпизоды делирия (например, на фоне назначения препаратов лития, холинолитиков) [22]. Кроме того, у пациента с ЛИ КН/деменцией могут присутствовать иные ЛИ симптомы и синдромы как проявления других НР данного ЛС (особенно характерно для препаратов с антихолинергической активностью) [34, 35]. ЛИ КН/деменция обычно обратимы при отмене ЛС-индуктора [36], однако если в головном мозге уже имеются структурные изменения, КН могут сохраняться [32, 36—40].

Диагностика ЛИ КН/деменции начинается со сбора жалоб и анамнеза как у пациента, так и у его родственников/лиц, осуществляющих уход за пациентом, и по возможности у других медицинских работников [11], уточняется наличие КН, давность их возникновения, характер развития заболевания (острое или постепенное), динамика развития симптомов (прогрессирующее, волнообразное течение), влияние имеющихся КН на повседневную активность пациента, в том числе изменения профессиональной и бытовой деятельности. Для выявления и определения степени выраженности КН, в том числе ЛИ КН, проводится нейропсихологическое обследование: его объем и выбор конкретных тестов зависят от тяжести и характера имеющихся КН (должны достаточно полно охватывать все когнитивные функции) [36, 37—40]. Самое важное в диагностике именно ЛИ характера КН/деменции — установление связи между дебютом КН и приемом определенного(-ых) ЛС [36—40].

Для диагностики именно ЛИ КН/деменции нейровизуализация не показана, однако она необходима для дифференциальной диагностики. В ряде ситуаций может быть полезно проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) [32]. На ЭЭГ у пациентов с нейротоксическими эффектами интерферонов (интерфероновый синдром) обнаруживаются диффузное замедление альфа-ритма и появление тета- и дельта-волн в лобных отделах, соответствующих диффузной энцефалопатии [32]. ЭЭГ у больных с литий-индуцированным синдромом Крейтцфельдта—Якоба характеризуется медленноволновой активностью с синхронными периодическими комплексами [37]. Следует отметить, однако, что это единственная подобная работа, в более поздних исследованиях такие данные отсутствуют.

Главным при постановке диагноза ЛИ КН является выявление причинно-следственной связи между приемом предполагаемого препарата-индуктора с развитием/усугублением КН, с этой целью можно использовать алгоритм (шкалу) Наранжо [19, 36, 38—40]. Обнаружение подобной связи в ряде случаев очень затруднено, поэтому были предложены специальные алгоритмы сбора фармакологического анамнеза [19, 36, 38—40]. Необходимо помнить, что также требуется исключить все другие возможные причины КН/деменции [18, 19]. В некоторых случаях необходимо определение концентрации предполагаемого ЛИ-индуктора в плазме крови [19, 36, 38—40].

Дифференциальный диагноз ЛИ КН/деменции проводится с болезнью Альцгеймера, сосудистыми КН/деменцией, деменцией при болезни Паркинсона, деменцией с тельцами Леви, лобно-височной деменцией, КН при хроническом алкоголизме, КН на фоне дефицита витаминов группы B [41, 42]. Дефицит тиамина может привести к энцефалопатии Вернике, которая в свою очередь может прогрессировать в необратимый корсаковский психоз [19, 41, 42]. Дефицит витамина B₁₂, помимо повреждения задних канатиков спинного мозга и потери чувствительности, может приводить к деменции [19, 41, 42]. Острые и хронические инфекции также могут оказывать негативное влияние на когнитивные функции [43]. В ходе проведения диффенциальной диагностики должны быть исключены такие хронические заболевания/состояния, как туберкулез, криптококкоз, развернутые стадии ВИЧ-инфекции, нейросифилис, дисметаболические (дегидратация, гипоксемия, гипераммониемия), дизэлектролитные (гиперкальциемия, гипонатриемия) и эндокринные нарушения (гипотиреоз), болезни почек со снижением их функции, печеночная недостаточность и др. [18, 19, 41, 42]. Очень редко причиной деменции являются прионные болезни, например болезнь Крейтцфельдта—Якоба, однако в таких клинических ситуациях следует помнить и о них [18, 19, 41, 42].

Исходя из вышесказанного, с целью уточнения возможной этиологии КН и/или проведения дифференциальной диагностики у пациентов с КН необходимо провести комплекс лабораторных и инструментальных методов исследований [28, 43—45]: оценить параметры функции щитовидной железы, уровень витамина B₁₂, клинический анализ крови (наличие анемии и т.д.), электролиты в крови, функцию печени и почек, концентрацию аммония в плазме, а при наличии соответствующих показаний провести определение в моче токсических веществ, тяжелых металлов; для исключения венерических заболеваний проводят соответствующие анализы; МРТ и КТ головного мозга, рентгенографию/КТ органов грудной клетки, ЭЭГ, люмбальную пункцию (при необходимости); в некоторых клинических ситуациях необходимо провести консультацию психиатра.

Как и при других ЛИ заболеваниях прежде всего необходимо отменить препарата(-ы)-индукторы КН/деменции [18, 19] и при необходимости назначить альтернативное ЛС, которое не обладает такой НР [18, 19]. Если полностью отменить ЛС невозможно, а альтернативные схемы фармакотерапии отсутствуют (или их применение невозможно в связи с наличием противопоказаний), рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы ЛС-индуктора с последующим контрольным тестированием когнитивных функций [11, 18, 19, 38, 40]. Если у ЛС имеется специальная лекарственная форма с замедленным высвобождением, целесообразно рассмотреть возможность ее применения, поскольку у таких форм пик концентрации препарата в сыворотке крови менее выражен, и, следовательно, риск развития НР меньше. Для коррекции ЛИ КН в ряде случаев может потребоваться назначение немедикаментозной (когнитивный тренинг) и/или медикаментозной (нейропротекторы, антидементные препараты) терапии [18, 43—46].

Для профилактики ЛИ КН следует выбирать ЛС с минимальным риском развития КН, снизить количество принимаемых пациентом медикаментов (борьба с полипрагмазией, одним из важнейших инструментов которой в данном случае являются шкалы антихолинергической нагрузки (англ.: Anticholinergic Cognitive Burden Scale, ACB)), вовремя корректировать дозы ЛС у пациентов с нарушением функции печени или почек (согласно инструкции к применению конкретного препарата), учитывать лекарственные взаимодействия [18, 19]. Другой стратегией, направленной на уменьшение риска развития ЛИ КН, является ограничение дозы потенциально «опасного(-ых)» препарата(-ов), с известным дозозависимым токсическим эффектом [11, 18, 19, 38]. Например, у пациентов, у которых имеется необходимость контроля боли при помощи опиатов, добавление ненаркотического анальгетика или адъювантных анальгетиков (препараты, прямое назначение которых не связано с обезболиванием, однако они помогают в некоторых ситуациях уменьшать боль) позволяет снизить дозу опиатов [11, 18, 19, 38]. В ряде случаев необходимо контролировать концентрацию потенциального препарата-индуктора в плазме крови, например при применении противоэпилептических средств, препаратов лития [18, 19]. Так, было установлено, что концентрация топирамата в крови здоровых добровольцев варьировала в 55 раз (!) и именно концентрация ЛС была ассоциирована с развитием у испытуемых КН [47]. Также для определенных препаратов (топирамат и др.) имеет значение постепенное увеличение их дозы в процессе лечения, в таких случаях КН не возникают [18, 19].

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о достаточно большом количестве ЛС из разных фармакологических групп, применение которых с той или иной степенью доказательности ассоциировано с развитием или более быстрыми темпами прогрессирования КН. Исходя из изложенного, становится очевидной необходимость повышения информированности практикующих врачей как о лекарственно-индуцированных КН и потенциальных препаратах-индукторах, так и о принципах рациональной фармакотерапии полиморбидных пациентов для улучшения прогноза, качества и продолжительности жизни и снижения социально-экономического бремени на здравоохранение.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.