Возможности применения Мексидола в нейропедиатрии

В детской неврологии за последние десятилетия наблюдается значительный прогресс благодаря достижениям нейронаук — нейрогенетики, неврологии развития, нейровизуализации, нейроиммунологии и других дисциплин. Важнейшим направлением является педиатрическая нейрофармакология. Усилия исследователей способствуют началу применения новых эффективных и, что особенно важно, безопасных лекарственных средств в лечении неврологических заболеваний у детей.

В спектре нейрометаболических и ноотропных средств, назначаемых неврологами, особое место занимает Мексидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат), разработанный в ФГБНУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова» в 1980-е годы. Мексидол — препарат с мультмодальным механизмом действия, основными направлениями которого являются антигопоксантный, антиоксидантный и мембранотропный эффекты, способность уменьшать глутаматную эксайтотоксичность, модулировать функционирование рецепторов и мембраносвязанных ферментов, восстанавливать нейромедиаторный баланс, повышать энергетический статус клетки [1—3].

Широкий спектр фармакологических эффектов препарата Мексидол реализуется по меньшей мере на двух уровнях — нейрональном и сосудистом [1—3]. Мексидол ингибирует перекисное окисление липидов, модулирует активность мембраносвязанных ферментов (кальций-независимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи, повышает содержание в головном мозге дофамина. Препарат улучшает метаболизм и кровоснабжение головного мозга, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов, проявляет гиполипидемическое действие, уменьшает содержание общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Мексидол оказывает влияние на ключевые звенья патогенеза заболеваний, связанных с процессами нейродегенерации, повышает резистентность мозга к воздействию различных повреждающих факторов: гипоксии и ишемии, нарушения мозгового кровообращения, травм, интоксикации [1—3].

Мексидол успешно применяется в неврологии при лечении взрослых пациентов с острыми и хроническими цереброваскулярными заболеваниями, последствиями перенесенных черепно-мозговых травм, энцефалопатиями различного генеза (дисциркуляторными, дисметаболическими, посттравматическими, смешанными) [3—7].

Накапливается опыт применения Мексидола в нейропедиатрии. Препарат включен в следующие утвержденные Минздравом России клинические рекомендации (протоколы лечения) и стандарты оказания специализированной медицинской помощи детям: с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы с диффузной мышечной гипотонией [8], при клещевом вирусном энцефалите тяжелой степени [9], с менингококковой инфекцией [10] и при генерализованной форме менингококковой инфекции тяжелой степени [11].

В 2023 г. Минздравом России на основании результатов многоцентрового плацебо-контролируемого клинического исследования [12] зарегистрировано новое показание для назначения Мексидола — синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у детей от 6 лет.

Опубликован ряд работ, посвященных исследованию эффективности и безопасности препарата Мексидол при различных заболеваниях нервной системы у детей (см. таблицу). Остановимся на их результатах.

Целью первого из представленных исследований [12] явилась оценка эффективности и безопасности двух режимов дозирования препарата Мексидол по сравнению с плацебо у детей с СДВГ в возрасте от 6 до 12 лет включительно. В многоцентровое (14 клинических центров) рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование были включены 333 мальчика и девочки с подтвержденным диагнозом СДВГ, которые были распределены на три группы лечения в соотношении 1:1:1: 1-я — Мексидол таблетки 125 мг 2 раза в день, 2-я — Мексидол 125 мг в день + плацебо, 3-я — плацебо по 1 таблетке 2 раза в день. Продолжительность лечения во всех группах составила 42 дня. Полученные результаты подтвердили не только превосходящую эффективность Мексидола над плацебо, но и более высокую терапевтическую эффективность назначения препарата по 125 мг 2 раза в день по сравнению с однократным приемом. Получены значимые изменения суммы общего балла по субшкалам «невнимательность», «гиперактивность/импульсивность» шкалы оценки СДВГ (Teacher and Parent Rating Scale — SNAP-IV) через 6 нед терапии во всех трех группах (p<0,05). Но при этом между группами Мексидол 125 мг + плацебо и Плацебо, а также между группами Мексидол 125 мг 2 раза в день и Плацебо наблюдались выраженные статистически значимые различия. По вторичным критериям эффективности выявлены значимые отличия результатов терапии Мексидолом от плацебо: по изменениям по шкале оценки СДВГ (Attention Deficit/Hyperactivity Disorder — ADHD-RS-IV), оценкам по шкале общего клинического впечатления (Clinical global impression — CGI) степени тяжести СДВГ (CGI-ADHD-S), оценкам по шкале общего клинического впечатления — улучшение (CGI-I) [12].

Следует отметить, что данное клиническое исследование Мексидола в педиатрической популяции пока является единственным построенным как многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое. Ранее эффективность применения препарата Мексидол у детей с СДВГ в возрасте 7—9 лет была продемонстрирована И.С. Потаповой и соавт. [13]. В это исследование включили 20 пациентов с СДВГ, которые получали Мексидол ежедневно по ¹/₂ таблетки 2 раза в день (суточная доза 125 мг) в течение 30 дней; контрольную группу составили 23 ребенка с СДВГ. Улучшение достигнуто у 74% детей, получавших Мексидол, и только у 12% детей контрольной группы (за счет психологической коррекции). У всех детей после курса Мексидола снизился общий уровень тревожности. Кроме этого, уменьшилась интенсивность эмоциональных проявлений: возбудимость, капризность, нетерпеливость, боязливость, плаксивость, обидчивость. В контрольной группе выраженность эмоциональных нарушений существенно не изменилась. Авторы сделали вывод о положительном влиянии препарата Мексидол на течение СДВГ и показатели школьной адаптации [13].

СДВГ — распространенная форма нарушений нервно-психического развития, заболевание со сложным патогенезом, формирующееся в результате сложного взаимодействия генетических и внешних факторов. Известно, что важными звеньями патогенеза СДВГ являются нарушения метаболизма нейромедиаторов дофамина и норадреналина, которые приводят к нарушениям внимания, когнитивных функций и уровня активности. В ряде современных публикаций [14—18] обращается внимание на то, что нарушения обмена катехоламинов при СДВГ сопровождаются образованием свободных радикалов, так как катехоламины легко окисляются; в результате нескольких этапов окисления развивается оксидантный стресс, его продукты оказывают цитотоксическое действие на структуры мозга, дисфункция которых ответственна за формирование СДВГ; у пациентов с СДВГ прослеживается снижение общего антиоксидантного статуса, возрастание общего оксидантного стресса, а также индекса оксидантного стресса [14—18]. Поэтому в качестве потенциально эффективных средств фармакотерапии СДВГ рассматриваются препараты, действие которых направлено на снижение оксидантного стресса и защиту клеток мозга от свободных радикалов [19].

Механизмы патогенеза СДВГ могут определяться ранними повреждениями развивающегося мозга, связанными с нарушениями протекания беременности и родов. В связи с этим представляют интерес данные о применении Мексидола при гипоксически-ишемической энцефалопатии новорожденных и ее последствиях.

В клинико-биохимическом исследовании у 252 детей с перинатальной энцефалопатией изучалось состояние процессов перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы, фосфолипидного состава мембран тромбоцитов [20]. Выявлена активация процессов перекисного окисления липидов при снижении уровня антиоксидантной защиты. Установлено, что процессы дестабилизации мембран у детей с перинатальной энцефалопатией соотносятся с характером гипоксического воздействия (острая, хроническая, сочетанная гипоксия), степенью тяжести клинических проявлений, периодом заболевания. При назначении обследованным новорожденным Мексидола в дозе 0,1—0,2 мл на 1 кг массы тела в/в в течение 10 дней была подтверждена его клинико-биохимическая эффективность [20].

В другом исследовании наблюдались 72 новорожденных (37 доношенных и 35 недоношенных) от матерей с отягощенным течением беременности, с признаками задержки внутриутробного развития и гипоксически-ишемической энцефалопатии [21]. Новорожденные были разделены на две группы: 1-ю (n=42; 22 доношенных, 20 недоношенных) — пациентам, наряду со стандартным курсом лечения, назначали Мексидол (в/в в дозе 0,1—0,2 мл/кг/сут в течение 7—10 дней), 2-ю (n=30; 15 доношенных, 15 недоношенных) — пациенты получали стандартную терапию. После применения Мексидола положительная динамика определялась не только со стороны клинических и инструментальных, но также лабораторных показателей в виде снижения в венозной крови концентрации ингибитора нейронального апоптоза (Brain Derived Neurotrophic Factor — BDNF) [21].

Эффективность Мексидола оценивалась при восстановительном лечении последствий гипоксически-ишемической энцефалопатии у 70 детей в возрасте 6 мес — 1 год [22]. Пациенты были распределены на две группы: 35 — получали Мексидол в дозе 5—10 мг/кг/сут и комплекс немедикаметозных реабилитационных мероприятий, 35 — проводили только немедикаментозную реабилитацию. Общее улучшение состояния, заключавшееся в повышении двигательной активности, формировании соответствующих возрасту двигательных паттернов, улучшении характеристик мышечных тонуса, силы, объема движений, наблюдалось у 100% детей 1-й группы и 71% — 2-й группы. По заключению авторов, в группе детей, получавших препарат, процессы восстановления протекали лучше, при этом нежелательных явлений терапии не наблюдалось [22].

Проведено сравнительное исследование влияния препаратов Мексидол и пантокальцин на морфологические изменения головного мозга и клинические симптомы у детей раннего возраста, перенесших гипоксически-ишемическую энцефалопатию [23]. Обследован 101 пациент в возрасте 1—6 мес. Диагноз ставился на основании данных об отягощенном акушерском анамнезе, патологии течения беременности и родов, течении неонатального периода. Изменения церебральных структур верифицировались с помощью нейросонографии. Пациентов распределили на две группы: в 1-ю включили 51 ребенка, получавшего Мексидол в таблетках, во 2-ю — 50 пациентов, получавших пантокальцин в таблетках. Монотерапию Мексидолом назначали по 5 мг/кг/сут 2 раза в день, пантокальцином — по 50 мг/кг/сут 2 раза в день с приемом через 20—30 мин после кормления, продолжительность курса 30 дней. В 1-й группе после окончания курса Мексидола достигнуты достоверный регресс повышенной нервно-рефлекторной возбудимости с нормализацией вегетативных функций (p<0,001), снижение мышечного гипертонуса с улучшением показателей моторного развития (p<0,05). Нейросонографическое исследование подтвердило регресс морфологических изменений головного мозга, а также значимое уменьшение числа пациентов с постгипоксическими изменениями церебральной морфологии (p<0,001). Наиболее значительный эффект выявлен после терапии препаратом Мексидол [23].

Опубликованы результаты исследования эффективности препарата Мексидол у 36 детей в возрасте от 4 мес до 1,5 года с неврологическими нарушениями и задержкой нервно-психического развития, прооперированных на 1-м году жизни по поводу врожденного порока сердца [24]. Средняя давность операции составила 3,5±1,0 мес. Выделены две группы пациентов. В 1-ю группу вошли 12 детей, у которых в послеоперационном периоде в комплекс фармакотерапии из ноотропных (пирацетам), сосудистых (винпоцетин) и витаминно-минеральных препаратов включался препарат Мексидол. Во 2-ю группу вошли 11 детей, которым в послеоперационном лечении вводили вышеперечисленные ноотропные, сосудистые и витаминные препараты, но Мексидол не использовался. Детям 1-й группы Мексидол вводили в/м в дозах 50—100 мг из расчета 5—10 мг/кг в течение 10 дней, затем прием препарата продолжался перорально в течение 1 мес в той же дозе. Обследование через 3 мес после фармакотерапии показало достоверно более быстрое клиническое улучшение у детей 1-й группы (оценивались проявления синдромов повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гипертензионно-гидроцефального, двигательных нарушений, изменений мышечного тонуса). Кроме того, в 1-й группе достоверно уменьшилось число детей с выраженной задержкой нервно-психического развития и возросло — с легкой задержкой развития, а также у ряда пациентов редуцировалось отставание в развитии. Родители детей, получавших Мексидол, сообщали о значительной положительной динамике в их состоянии и отмечали увеличение продолжительности сна, облегчение засыпания, более спокойный характер сна с редкими пробуждениями, уменьшение выраженности вегетативной дисфункции (стабилизацию температурной реакции и исчезновение или значительное снижение субфебрилитета, уменьшение потливости, нормализацию окраски кожных покровов), улучшение в психоэмоциональной сфере, более активный вербальный и невербальный контакт с окружающими, улучшение познавательной деятельности, снижение истощаемости психических процессов, уменьшение плаксивости, регресс аффективно-респираторных пароксизмов, улучшение общей и тонкой моторики. Таким образом, у детей раннего возраста, перенесших оперативную коррекцию врожденного порока сердца, применение Мексидола в послеоперационном периоде способствовало более быстрому разрешению неврологических синдромов, восстановлению и нормализации показателей психического, эмоционального и двигательного развития. В результате увеличивалось число детей без нарушений нервно-психического развития, что в дальнейшем способствовало улучшению адаптации детей и качества их жизни [24].

Еще одно важное направление исследований препарата Мексидол связано с его применением при нейроинфекциях у детей. Показано, что при гнойных менингитах развиваются нарушения свободнорадикального окисления липидов, белков и функций антиоксидантной системы, которые наиболее выражены в остром периоде заболевания [25—28]. Активация процессов перекисного окисления липидов и белков оказывает деструктивное влияние на нервную ткань, том числе клетки глии, на структуру и функции биомембран, что в совокупности с нарушениями гомеостаза приводит к гибели нейронов и усугублению процессов нейровоспаления [25—28]. С учетом этого назначение направленной антиоксидантной терапии показано уже на ранних этапах заболевания.

Находившихся в стационаре 38 детей с острыми гнойными менингитами (менингококковым и неустановленной этиологии) разделили на две группы. В 1-й группе (11 детей) дополнительно к базисной терапии назначался Мексидол в возрастных дозах в/в 2 раза в день. Во 2-й группе (27 детей) пациенты получали базисное лечение в зависимости от этиологии, формы и степени тяжести заболевания [25]. Проведение антиоксидантной терапии Мексидолом способствовало у детей 1-й группы более быстрому клиническому улучшению и уменьшению длительности нахождения в отделении интенсивной терапии на 2,3±0,3 дня — до 4,3±0,6 дня (p<0,05). У детей, получавших Мексидол, длительность лихорадочного периода была меньше на 2,5±0,3 дня (p<0,05), проявления общеинфекционного синдрома (недомогание, сонливость, вялость, слабость, повышенная утомляемость, психомоторное возбуждение, изменения кожных покровов в виде бледности, акроцианоза, мраморности) исчезали быстрее на 3,3±0,2 дня (p<0,05). Улучшение аппетита наблюдалось раньше на 3,1±0,3 дня (p<0,05), нормализация диуреза — на 2,2±0,2 дня (p>0,05). Регресс менингеального синдрома отмечался на 3,4±0,3 дня раньше (p<0,05), чем у больных, у которых Мексидол не применялся.

Л.А. Алексеева и соавт. [26] изучали роль эндогенной интоксикации в течении и исходах менингококковой инфекции у детей, а также занимались совершенствованием инфузионной терапии. У 19 пациентов с менингококковым менингитом при инфузионной терапии применялся в/в капельно физиологический раствор в сочетании с 5% раствором Мексидола в дозе 5 мг/кг/сут в течение 5 дней. Группу сравнения составили 44 ребенка, сопоставимых по возрасту, клиническим формам и тяжести менингококковой инфекции, получавших физиологический раствор, рассчитываемый по возрасту и физиологической потребности. При назначении Мексидола установлен как ранний, так и поздний эффект усовершенствованной интенсивной терапии. Ранний эффект проявлялся достоверно более быстрой нормализацией сознания (1,8±0,7 сут), ускорением в 2,1 раза регресса очаговой неврологической симптоматики, сокращением в 1,6 раза продолжительности судорожно-коматозного статуса и сроков пребывания в реанимации до 4±2 сут (группа сравнения — 6±2 сут). Поздний эффект характеризовался ускорением нормализации клинического анализа крови (8±4 сут) и санации цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) (10±2 сут) в отличие от группы сравнения (12±4 и 16±7 сут соответственно), а также снижением частоты неврологического дефицита при наблюдении в катамнезе через 3 мес на 28% (с 54% в группе сравнения до 26% в основной группе), что определяет перспективы совершенствования интенсивной терапии бактериальных гнойных менингитов у детей [26].

У 48 пациентов детского возраста с острыми гнойными менингитами и менингоэнцефалитами изучалось влияние Мексидола на результаты лечения [27]. В 1-й группе (n=23), помимо стандартной терапии, детям вводили Мексидол в дозе 100—200 мг/сут в течение 10 дней в/в капельно в физиологическом растворе. В контрольной группе (n=25) проводили общепринятую антибактериальную, противовоспалительную и инфузионную терапию. Клинико-лабораторное обследование проводилось трехэтапно: при поступлении в отделение, через 5 дней и по окончании 10-дневного курса Мексидола. Показано, что применение антиоксидантной терапии приводило к сокращению времени клинического улучшения и нормализации ряда биохимических показателей крови за счет более эффективного купирования синдрома системного воспалительного ответа. Оценка состава ЦСЖ обнаружила достоверное снижение цитоза со 2-го этапа исследования (p<0,05) у больных 1-й группы. В целом назначение Мексидола в остром периоде заболевания способствовало оптимизации прогноза и исходов при гнойных менингитах и менингоэнцефалитах.

Эффективность препарата Мексидол в лечении острых нейроинфекций (менингитов и энцефалитов бактериальной и вирусной этиологии) у детей на различных этапах инфекционного процесса, его сочетаемость с другими лекарственными препаратами (антибиотиками, противосудорожными средствами) изучалась у 106 пациентов в возрасте от 2 мес до 15 лет [28]. Основным критерием клинической оценки эффективности препарата явилась степень функционального восстановления больного на 10-е и 20-е сутки от начала заболевания и в динамике через 6 мес. Мексидол назначали в острой стадии заболевания по 100—200 мг 1—2 раза в сутки в/в капельно в течение 5—7 дней, затем по 50—100 мг (в зависимости от возраста и веса ребенка) в/м до 15 дней с последующим приемом внутрь в течение 4—6 нед. Показано положительное действие Мексидола на выраженность общемозговых и очаговых симптомов в острой стадии заболевания, а также при постинфекционной церебрастении в виде нормализации сна, уменьшения признаков гипервозбудимости, улучшения памяти и обучаемости. Препарат хорошо переносился больными, в том числе в сочетании с противосудорожными, нейро- и ангиотрофическими средствами [28].

Применение Мексидола анализировали в условиях реанимационного отделения и в раннем восстановительном периоде при клещевом, ветряночном и краснушном энцефалитах у 12 детей в возрасте 5—13 лет [29]. Начало заболевания у всех детей было острым, тяжесть состояния определялась степенью нарушения сознания. Нарушение сознания до сопора зарегистрировано у 6 больных, до комы — у 6 больных в первые 3 сут болезни. У ¹/₂ пациентов кома сохранялась в течение 4 сут, у другой ¹/₂ — 7—14 сут. Двигательные нарушения в виде гемипареза отмечены у 9 детей. Судороги чаще развивались в первые дни болезни, у 2 больных — на 4-е сутки. Мексидол назначался в дополнение к основной терапии в остром периоде и периоде ранней реконвалесценции по 200 мг (4 мл) в/в капельно 2 раза в день в течение первых 10 дней, затем по 200 мг 1 раз в день в/в капельно, далее по 100 мг (2 мл) в/м в течение 10 дней и в течение следующего месяца по 1 таблетке 0,125 г 2 раза в день. Применение Мексидола способствовало уменьшению тяжести клинических проявлений этих форм энцефалитов и положительно влияло на их исходы.

Важной проблемой детской неврологии является совершенствование методов противоэпилептической терапии. В экспериментальных моделях подтверждена способность Мексидола ослаблять судороги [30, 31]. Механизм противосудорожного действия определяется его влиянием на процессы свободнорадикального окисления, клеточную гипоксию и усилением действия ГАМК (за счет потенцирования ГАМК-рецепторов по механизму мембрано-рецепторного взаимодействия) [30, 31].

Представляет интерес дополнительное назначение препарата Мексидол к основной противоэпилептической терапии. Одиннадцати детям с посттравматической эпилепсией, получавшим противоэпилептическую терапию, был назначен Мексидол в средней суточной дозе 175 мг [32]. За время данной комплексной терапии в группе пациентов с частотой приступов более 1—2 раза в сутки количество приступов сократилось на 50%. Частота приступов в группе детей, переносивших до 12 приступов в месяц, также существенно сократилась. У ¹/₃ детей количество приступов уменьшилось до 1—3, что свидетельствует об эффективности проведенной терапии.

Аналогичное лечение Мексидолом также было назначено 17 пациентам, у которых в отдаленном периоде черепно-мозговой травмы определялась субклиническая эпилептиформная активность на ЭЭГ без клинической манифестации приступов [32]. В общей группе из 28 обследованных пациентов с типичными эпилептиформными изменениями на ЭЭГ отмечено статистически значимое увеличение индекса α-активности как по теменно-затылочным, так и по сенсомоторным отведениям в 67,9% (19/28) наблюдений, в сочетании с уменьшением эпилептиформной активности в 35,7% (10/28) наблюдений или ее исчезновением в 46,4% (13/28). Авторы заключили, что Мексидол может быть рекомендован к применению как безопасное и эффективное средство в комплексной терапии посттравматической эпилепсии у детей.

Следует отметить, что авторами всех приведенных исследований отмечается безопасность препарата Мексидол, что особенно важно с учетом специфики педиатрической популяции, для которой низкая частота нежелательных явлений имеет исключительную значимость.

Суммарные результаты вышеописанных исследований для наглядности представлены в таблице.

Исследования эффективности и безопасности препарата Мексидол при заболеваниях нервной системы у детей

Таким образом, эффективность и безопасность препарата Мексидол в педиатрической практике подтверждена для таких заболеваний, как нейроинфекции (менингиты и энцефалиты), перинатальная энцефалопатия, СДВГ, неврологические нарушения и задержка нервно-психического развития после оперативных вмешательств при врожденных пороках сердца, посттравматическая эпилепсия. Мексидол рекомендуется назначать перорально по 125 мг 2 раза в день в течение 6 нед (42 дня). Повторные курсы могут быть рекомендованы через 2—3 мес. С учетом уникального мультимодального действия препарата Мексидол представляется перспективным расширение круга показаний и снижения возрастной планки назначения для его применения в нейропедиатрии, основанного на результатах новых клинических исследований, которые будут организованы в соответствии с современными принципами доказательной медицины.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.