Новые возможности в терапии пациентов с рассеянным склерозом» (Резолюция совета экспертов 23 апреля 2022 года, Москва, АО «БИОКАД»)

Несмотря на появление все большего количества лекарственных препаратов патогенетической терапии рассеянного склероза (РС), лечение больных РС остается одной из наиболее актуальных задач практической неврологии. Тактика лечения пациентов с РС определяется типом течения заболевания. В последние годы ремиттирующий РС (РРС) и вторично-прогрессирующий РС (ВПРС) с обострениями предложено объединить единым понятием «РС с обострениями» (РСО), или «активный РС», т.е. с сохраняющейся клинической и/или радиологической активностью. Разделение типов течения РС на РС с обострениями и РС с прогрессированием является ключевым фактором терапевтических алгоритмов при выборе препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС) [1]. В настоящее время зарегистрировано 15 ПИТРС, еще около 10 препаратов находятся на II—III фазе клинических исследований [2]. Следует принимать во внимание, что многие ПИТРС предназначены для длительного введения, приверженность лечению и переносимость/безопасность длительного курса лечения могут существенно влиять на их эффективность. Улучшение показателей приверженности ПИТРС прямо связано с улучшением результатов лечения, по крайней мере, за счет снижения частоты обострений. Повышение приверженности ПИТРС у пациентов с РС может быть достигнуто за счет более удобной формы и режима введения препаратов, требующих менее частного введения при сохранении высокой эффективности модифицированного активного вещества. Дополнительным инструментом увеличения приверженности ПИТРС может быть повышение информированности, осведомленности, а также контроля приема ПИТРС у пациентов с РС, в том числе за счет внедрения и усовершенствования информационных ресурсов [3]. Одним из целевых направлений развития российской фармацевтической промышленности в настоящее время является разработка следующих в классе лекарственных препаратов (препараты «next-in-class»). Это оригинальные, защищенные патентом, лекарственные препараты, действующие на известные биологические мишени, улучшенные или модифицированные по структуре и механизму действия по сравнению с существующими, успешно зарекомендовавшими себя препаратами [4].

Одним из путей повышения эффективности лекарственных препаратов белковой структуры является химическая модификация их молекулы, состоящая не в изменении их структуры, а в физико-химической трансформации, достигаемой соединением нативной молекулы интерферона с полиэтиленгликолем (ПЭГ). Разработка пегилированного ИФН-β (ПЭГ-ИФН-β) направлена на разрешение вопросов, связанных с терапией ИФН-β. Подобная химическая модификация адресно направлена на улучшение переносимости, снижение иммуногенности, тогда как увеличение периода полувыведения ПЭГ-ИФН-β существенно сокращает частоту инъекций, что может способствовать более высокой приверженности терапии [5—7]. Важно отметить, что изменения фармакокинетических и фармакодинамических свойств пегилированных белков зависят как от массы молекулы ПЭГ, так и от специфических мест связи. В основном более длинные цепи ПЭГ обусловливают бόльшую продолжительность периода полужизни конъюгата ПЭГ-пептид и его стабильность.

Инновационному отечественному препарату пегилированного ИФН-β1a (BCD-054, АО «БИОКАД») для лечения РС присвоено собственное международное непатентованное наименование) — сампэгинтерферон-β1a (самПЭГ-ИФН-β1a). Основным отличием самПЭГ-ИФН-β1a является конъюгация с молекулой ПЭГ молекулярной массой 30 кДа. Увеличение молекулярной массы ПЭГ в молекуле пегилированного ИФН-b1а снижает почечный клиренс и увеличивает его период полувыведения, а следовательно, и продолжительность действия пегилированного белка на организм [8]. Дополнительным преимуществом самПЭГ-ИФН-β1a является внутримышечный путь введения препарата, позволяющий снизить частоту развития местных реакций [9].

В рамках международного многоцентрового рандомизированного слепого сравнительного плацебо-контролируемого исследования был проведен итоговый анализ после 1 года терапии самПЭГ-ИФН-β1a. Опубликованные результаты клинического исследования [9] позволили доказать гипотезу превосходства группы препарата самПЭГ-ИФН- β1a в дозе 240 мкг над препаратом низкодозного ИФН-β (НИБ) по клиническому показателю «время до развития первого обострения».

Среднегодовая частота обострений (СЧО), в том числе с подтвержденной активностью по данным МРТ головного мозга, в группе самПЭГ-ИФН-β1a была достоверно ниже по сравнению с соответствующими показателями в группе НИБ. Показатель СЧО составил 0,1358 в группе самПЭГ-ИФН-β1a 240 мкг; 0,1827 в группе самПЭГ-ИФН-β1a 180 мкг и 0,3249 в группе пациентов, получавших препарат низкодозного ИФН-β (НИБ) (p<0,05), в том числе с подтвержденной активностью РС по данным МРТ головного мозга СЧО составила 0,0911 в группе самПЭГ-ИФН-β1a 240 мкг, 0,0732 в группе самПЭГ-ИФН-β1a 180 мкг и 0,2151 в группе пациентов, получавших препарат низкодозного ИФН-β (НИБ) (p<0,05). На 2-м году исследования сохранялась высокая эффективность самПЭГ-ИФН-β1a с показателями СЧО 0,089 в группе самПЭГ-ИФН-β1a 240 мкг, 0,156 в группе самПЭГ-ИФН-β1a 180 мкг, в том числе с подтвержденной МРТ-активностью в группе самПЭГ-ИФН-β1a 240 мкг — 0,011, в группе самПЭГ-ИФН-β1a 180 мкг — 0,022 соответственно. По результатам выполненных МРТ, у пациентов в группах самПЭГ-ИФН-β1a 240 мкг при развитии клинического обострения реже наблюдались активные очаги, накапливающие контраст в T1-режиме. На протяжении 52 нед исследования показатели EDSS оставались стабильными, статистически значимой отрицательной динамики не наблюдалось, что говорит об отсутствии прогрессирования РС.

СамПЭГ-ИФН-β1a имеет профиль безопасности, аналогичный другим препаратам ИФН. При сравнении с зарегистрированным ПЭГ-ИФН для подкожного введения внутримышечный путь введения самПЭГ-ИФН-β1a сопровождается меньшей частотой формирования реакций в месте инъекции (10,5% против 62%) [9, 10].

Таким образом, применение нового самПЭГ-ИФН-β1a для в/м введения в дозе 240 мкг приводит к улучшению течения заболевания, а улучшенные фармакокинетические характеристики позволяют оптимизировать режим введения, что в итоге позволит повысить комплаентность и упростить лечение для пациентов с РС. После регистрации самПЭГ-ИФН-β1a может быть рекомендован следующим группам пациентов:

— больным с РРС с умеренной активностью (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга, отсутствия усиления инвалидизации, вызванной данными событиями, в качестве ПИТРС 1-й линии;

— пациентам с 18 лет с первично установленным диагнозом РРС с уровнем EDSS ≤6,5 балла, не соответствующих критериям быстропрогрессирующего РС, с целью снижения риска подтвержденного прогрессирования/усиления инвалидизации в качестве ПИТРС 1-й линии при соблюдении соотношения польза/риск от рекомендованной терапии;

— больным РРС (с 18 лет) с уровнем EDSS ≤6,5 балла при развитии постинъекционных местных нежелательных явлений (НЯ) при применении подкожных ИФН (высокодозный ИФН-β1a 44 мкг; ПЭГ-ИФН-β1a 125 мкг);

— пациентам с 18 лет с РРС с уровнем EDSS ≤6,5 балла при необходимости применения интерферонотерапии с целью улучшения приверженности инъекционным ПИТРС 1-й линии.

Инновационный препарат дивозилимаб (BCD-132, АО «БИОКАД», Россия) — гуманизированное афукозилированное анти-CD20-АТ 3-го поколения. Благодаря повышенной аффинности к Fc-γ RIII-рецепторам на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, BCD-132 эффективно индуцирует АТ-зависимую клеточную цитотоксичность (Antibody Depended Cellular Cytotoxicity — ADCC) и АТ-зависимый клеточный фагоцитоз. Другие моноклональные антитела, применяющиеся для лечения РС, не являются афукозилированными и имеют схожую ADCC с ритуксимабом. Проведенные исследования показали, что препарат дивозилимаб обладает значительным превосходством в АТ-зависимой цитотоксичности, а также сравнимой с ритуксимабом комплемент-зависимой цитотоксичностью [11]. Результаты клинического исследования с включением пациентов с РСО доказали гипотезу превосходства дивозиламаба над плацебо и неменьшей эффективности с препаратом сравнения терифлуномид, которые были проверены для первичной конечной точки — «Общее количество T1 Gd+ очагов (per scan), выявленное при выполнении МРТ головного мозга после 24 нед заслепленного применения препаратов». В числе НЯ наиболее часто (более чем у 5% пациентов) регистрировались инфекции дыхательных путей, инфузионные реакции, отклонения в лабораторных и инструментальных данных (снижение количества нейтрофилов, лимфоцитов, лейкоцитов). Отклонения со стороны других органов и систем регистрировались менее чем у 5% пациентов.

Таким образом, дивозилимаб может быть отнесен к высокоэффективным ПИТРС для лечения пациентов с РСО с 18 лет с уровнем EDSS ≤6,5 балла с целью замедления прогрессирования/усиления инвалидизации и уменьшения активности заболевания. После регистрации дивозилимаб может быть рекомендован следующим группам пациентов с РС:

— пациентам с быстропрогрессирующим РРС с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и усиления/прогрессирования инвалидизации, вызванной данными событиями;

— пациентам с РРС с резистентностью к терапии ≥1 ПИТРС 1-й линии;

— пациентам со стойким субоптимальным ответом на терапию ПИТРС (≥2 ПИТРС 1-й линии);

— пациентам с РС с уровнем EDSS ≤6,5 балла при использовании терапии ПИТРС 2-й линии (натализумаб, финголимод, окрелизумаб, алемтузумаб, кладрибин, митоксантрон) в случае наличия высоких рисков нежелательных побочных реакций, угрожающих жизни пациента, или при наличии риска развития тяжелой инвалидизации в условиях продолжения данной терапии ПИТРС (например, пациентам, завершившим 2 полных года терапии натализумабом в связи с высоким риском развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (индекс антител к вирусу JC >1,5));

— пациентам с РС с уровнем EDSS ≤6,5 балла при использовании терапии ПИТРС 2-й линии (натализумаб, финголимод, окрелизумаб, алемтузумаб, кладрибин, митоксантрон), при условии высокой комплаентности пациента, достаточного времени для развития эффекта терапии ПИТРС, при отсутствии оптимального ответа на терапию ПИТРС;

— пациентам с ВПРС с обострениями и уровнем EDSS ≤6,5 балла (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями.

Сейчас имеется большой выбор препаратов патогенетического лечения РС. Разработка следующих в классе лекарственных препаратов позволяет модифицировать структуру и механизм действия по сравнению с существующими успешно зарекомендовавшими себя препаратами для лечения РС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.