В числе психических расстройств позднего возраста наиболее распространенными являются депрессии, которые отличаются неблагоприятным течением. В этой возрастной группе депрессии часто сочетаются с соматическими заболеваниями, что может ухудшать их течение и прогноз. Депрессии приводят к снижению качества жизни пациентов, преждевременному старению, увеличивают риск развития деменции и смертности [1, 2].

В настоящее время к патогенетическим механизмам развития депрессии относят не только генетическую предрасположенность и дефицит моноаминов, но также снижение нейропластичности, увеличение уровня воспалительных цитокинов, окислительный стресс, снижение энергетического обмена (митохондриального дыхания клеток) и дисфункцию глутаматного обмена, приводящую к эксайтотоксичности. При депрессиях активация иммунно-воспалительной системы в сочетании с окислительным стрессом, снижением энергетического обмена и изменением функционирования глутаматной системы действуют синергически, запуская процесс нейропрогрессии. В свою очередь нейропрогрессия включает снижение нейропластичности, редукцию нейрогенеза и апоптоз [3—7].

Антидепрессивная терапия позволяет запустить обратный механизм нейропрогрессии, однако в позднем возрасте регенеративные процессы нейропластичности значительно затрудняются многочисленными специфическими факторами старения. К ним относятся повышенная частота церебральных изменений сосудистого и нейродегенеративного генеза, коморбидная соматическая патология, приводящая к персистирующему хроническому воспалению, накопление свободных радикалов, разрушающих фосфолипидный слой нейрональных мембран со снижением энергетического метаболизма и процессов биосинтеза и др. [8]. Таким образом, в позднем возрасте депрессия у большинства больных развивается на фоне уже сопутствующих нейробиохимических изменений. Разнообразное сочетание биологических факторов старения пожилых больных вносит определенный вклад в полиморфизм клинических проявлений старческих депрессий и требует персонализированного подхода к выбору антидепрессивной терапии.

В предыдущих работах была показана возможность повышения эффективности и скорости терапевтического ответа у определенных категорий пожилых больных депрессией путем добавления к их антидепрессивной терапии препаратов нейротрофического, нейрометаболического и нейропротективного действия [9, 10]. Вместе с тем круг таких препаратов и механизм их действия достаточно разнообразны и требуют индивидуального подхода к назначению. Оценка метаболических нарушений у пожилых больных депрессией может способствовать их более адекватному выбору и будет являться еще одним шагом к персонализированной терапии поздних депрессий.

Предшествующие исследования выявили наличие особенностей энергетического, антиоксидантного и глутаматного обмена у больных депрессией позднего возраста на основе измерения в их крови активности тромбоцитарной цитохром с-оксидазы (ЦО) (белковый комплекс митохондриальной дыхательной цепи), глутатионзависимых ферментов антиоксидантной системы глутатионредуктазы (ГР) и глутатион S-трансферазы (ГСТ), а также ключевого фермента глутаматного метаболизма глутаматдегидрогеназы (ГДГ), катализирующей обратимую реакцию превращения глутамата в α-кетоглутарат [11—13].

Цель исследования — анализ клинических параметров и эффективности проводимой терапии у больных депрессией позднего возраста с разной активностью ферментов энергетического и глутаматного обменов и антиоксидантной системы глутатиона в клетках крови.

Материал и методы

Клинико-биохимическое исследование было проведено отделом гериатрической психиатрии и лабораторией нейрохимии ФГБНУ НЦПЗ с одобрения Локального этического комитета ФГБНУ НЦПЗ (Протокол №8 от 26.02.19), с соблюдением этических норм и правил биомедицинских исследований (Хельсинкское соглашение Всемирной медицинской ассоциации в редакциях 1975—2000 гг.).

Критерии включения: наличие у госпитализированных больных 60 лет и старше депрессивного эпизода (ДЭ) от легкой до тяжелой степени выраженности в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (РДР — F33.0—F33.3), биполярного аффективного расстройства (БАР — F31.3, F31.4) или однократного ДЭ (F32.0—F32.2) по классификации МКБ-10.

Критерии невключения: наличие иных психических заболеваний, первичных деменций разной этиологии, травм головного мозга, наркотической зависимости, тяжелых соматических заболеваний в стадии декомпенсации.

Исследование проводилось с использованием клинического, психометрического, биохимического и статистического методов.

Психометрическая оценка состояния больных проводилась до начала курса терапии и на 28-й день лечения с использованием депрессивной шкалы Гамильтона (HAMD-17) и шкалы Гамильтона для оценки тревоги (HARS). Для оценки когнитивной деятельности больных применялся краткий тест оценки когнитивного статуса (MMSE). Также в эти дни у больных проводились заборы крови из локтевой вены для выделения тромбоцитов и эритроцитов и определения в них активности ферментов ЦО, ГДГ, ГР, ГСТ [13].

Критериями эффективности являлись изменения средней суммарной оценки шкал HAMD-17, HARS, выраженные в процентах по отношению к началу терапии, уровень респондеров (доля больных со снижением исходной суммарной оценки HAMD-17 на 50% и более) и качество ремиссии, достигнутой к окончанию терапии (полная ремиссия — ≤7 баллов, неполная — 8—15 баллов, легкий депрессивный эпизод — 16—21 балл по шкале HAMD-17) [14].

Активная 28-дневная терапия больных проводилась антидепрессантами нового поколения групп селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторов обратного захвата серотонина/антагонистов серотонина (ИОЗСАС) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и нормадреналина (СИОЗСН). Дозы препаратов были стандартными для данной возрастной группы.

Статистический анализ результатов исследования проводился в программе Statistica 10.0 с применением непараметрического анализа сравнения групп с использованием U-теста Манна—Уитни и частотных сравнений с использованием коэффициента χ². Различия считались достоверными при p<0,05.

В исследование вошли 53 госпитализированных пациента (41 женщина и 12 мужчин) в возрасте 60—86 лет, медиана возраста (M) и 25% и 75% квартили [Q25; Q75] составили 66 лет [63; 71] (табл. 1). Группу контроля составили 26 лиц пожилого возраста без депрессии.

Таблица 1. Демографические и клинические данные пожилых депрессивных больных

Примечание. Данные представлены как Медиана и квартили, Me [Q25; Q75].

У большинства (34 (64,2%)) больных был диагностирован ДЭ при РДР, у 15 (28,3%) — ДЭ при БАР, и у 4 (7,5%) — однократный ДЭ. Большинство больных имели поликоморбидную соматическую патологию с медианным значением 4 заболевания на 1 пациента [4; 5]. Наиболее часто у больных встречалась гипертоническая болезнь (43 (81,1%)), церебрососудистая патология (35 (66,0%) человек, из которых 26 (49,1%) имели церебрососудистую недостаточность — ЦСН), кардиоваскулярные заболевания (26 (49,1%)) и диабет (10 (18,9%)). Почти ¹/₃ больных имели легкие признаки сосудистого паркинсонизма в виде хронического тремора (14 (26,4%)) или акинетико-ригидного синдрома (18 (33,9%)). Медианное значение возраста начала заболевания составило 46 лет [32,0; 58,0] с длительным предшествующим течением болезни — M=22 года [10,0; 37,0 года]. Чаще всего у больных встречались сложные по психопатологической структуре депрессии в виде тревожных, сенесто-ипохондрических и бредовых. Апато-адинамические депрессии отмечались не часто, реже всего у пожилых больных наблюдались классические тоскливо-заторможенные депрессии. Длительность текущего ДЭ (часто с амбулаторным лечением) до госпитализации и включения в исследование составляла 3 мес [2; 5], с частотой рецидивирования за последний год 2 депрессии [1; 2].

Результаты

В проведенном ранее лабораторией нейрохимии совместном иссдедовании были выделены 3 кластера (Кл) пациентов с депрессиями позднего возраста на основе определения активности ферментов энергетического, глутаматного и глутатионового обмена в клетках крови [13]. Сравнение пациентов выделенных Кл с группой контроля (26 пожилых без депрессии) показало, что у ¹/₃ (18 (34,0%)) пожилых больных депрессией, составивших Кл 3, активность ферментов не отличалась от значений в контрольной группе или условной возрастной нормы.

У остальных ²/₃ (35 (66,0%)) пожилых больных депрессией, составивших Кл 1 и 2, наблюдались достоверные отличия активности исследуемых ферментов от показателей контрольной группы. Пациенты Кл 1 (24 (45,3%)) характеризовались снижением активности ЦО, p<0,05, что свидетельствовало о пониженном уровне энергетического обмена, и ферментов антиоксидантной системы глутатиона (снижение активности ГР в эритроцитах и ГСТ в тромбоцитах, p<0,001) на фоне близкого к норме показателя активности ГДГ — фермента обмена глутамата (уровень активности ГДГ не отличался достоверно от контроля). У пациентов Кл 2 (11 (20,8%)) на фоне сниженной активности тромбоцитарной ГСТ (p<0,001), инактивирующей продукты перекисного окисления, наблюдалось значимое повышение активности ЦО, p<0,001, свидетельствующее о повышении энергетического обмена, и снижение активности ГДГ (p<0,001), предполагающее повышение глутамата. Между собой Кл 1 и 2 также значимо отличались по активности ферментов энергетического и глутаматного обмена (p<0,001).

Клинические особенности пожилых пациентов с депрессией трех выделенных кластеров с разной ферментативной активностью

Установлено, что пациенты всех трех Кл имели определенные различия в клинических параметрах заболевания (табл. 2). В целом все пациенты оказались сопоставимы по полу, возрасту и не имели статистически значимых различий по диагнозу депрессивного заболевания. Во всех трех Кл преобладали больные с РДР. Меньше всего депрессий из круга БАР отмечалось у больных Кл 1 (16,7%), в то время как в Кл 2 и 3 доля пациентов с БАР составила 36,4 и 38,9% соответственно.

Таблица 2. Сравнение клинических особенностей пожилых больных депрессией трех нейрохимических кластеров Me [Q25; Q75]

Примечание. * — сравнение межгрупповых частотных показателей с использованием коэффициента χ²: * — p<0,05; ** — p<0,001. # — сравнение межгрупповых медианных показателей с использованием коэффициента U Манна—Уитни: # — p<0,05.

Пациенты Кл 1 характеризовались более поздним возрастом манифестации заболевания по сравнению с Кл 2 (p=0,052). У них достоверно чаще (p<0,05), по сравнению с Кл 2 и 3, встречались апатические депрессии, в то время как сложные депрессии наблюдались почти в 2 раза реже, чем у пациентов Кл 2 (p<0,05). Они имели более выраженную и частую, чем пациенты Кл 3, церебрососудистую недостаточность (p<0,001), сопровождавшуюся проявлениями сосудистого паркинсонизма в виде акинетико-ригидного синдрома (p<0,05) и хронического тремора (p<0,05).

Больные Кл 2, по сравнению с пациентами Кл 1, отличались тенденцией к более ранней манифестации заболевания (p=0,052), большей тяжестью тревожной симптоматики (суммарная оценка шкалы HARS) (p=0,06) и преобладанием сложных тревожных и тревожно-бредовых депрессий (p<0,05). Из соматических заболеваний у них чаще, чем в Кл 1, встречалась кардиальная патология (p<0,05). Частота выраженной ЦСН (II и III степеней) статистически не отличалась от больных Кл 1, но достоверно превосходила таковую у больных Кл 3 (p<0,05). Встречаемость хронического тремора также не различалась у больных Кл 1 и 2, но была статистически выше, чем у больных Кл 3 (p<0,05) (см. табл. 2).

Пациенты Кл 3 не различались по возрасту манифестации и уровню тревожных расстройств от двух других кластеров и занимали как бы срединное положение между ними. У больных Кл 3 отсутствовали апатические депрессии. Вместе с тем именно у больных Кл 3 наиболее часто отмечались классические тоскливые и тоскливо-заторможенные депрессии, более свойственные пациентам среднего возраста (27,8% по сравнению с 8,3% для Кл 1 и 9,9% для Кл 2), хотя и без достоверности различий (p=0,09). Наиболее важным результатом является отсутствие выраженной ЦСН у большинства больных Кл 3 (83,3%) со статистически значимыми различиями с двумя другими кластерами (Кл 3/Кл 1 — p<0,001, Кл 3/Кл 2 — p<0,05) и достоверно более низкой частотой признаков сосудистого паркинсонизма (хронического тремора и акинето-ригидного синдрома).

Хотя сравнение некоторых других параметров не выявило достоверных межгрупповых различий, они были проанализированы в силу важности более полного понимания клинических характеристик. Дополнительной клинической особенностью пациентов Кл 1 и 2 оказалась более высокая степень рецидивирования за последний год (до 2 фаз в год по сравнению с 1 фазой в год у больных Кл 3). В то время как у больных Кл 2 чаще, чем в Кл 1 и 3, депрессии имели затяжной характер (≥6 мес) до включения в исследование (27,3% по сравнению с 8,3 и 11,1% больных Кл 1 и 3).

Таким образом, больные Кл 1 характеризовались более поздним возрастом начала заболевания, большей частотой апатических депрессий с высокой частотой рецидивирования на фоне выраженной церебрососудистой патологии с симптомами паркинсонизма. У больных Кл 2 значительно чаще отмечалась ранняя манифестация заболевания, преобладали симптоматически сложные депрессии с выраженным тревожным компонентом и склонностью к затяжному течению. Вместе с тем, как и у пациентов Кл 1, у них также отмечались выраженные признаки ЦСН с отдельными симптомами паркинсонизма, а также кардиальная патология. В отличие от этого, пациенты Кл 3 с близкими к контрольным значениям уровнями ферментной активности отличались наименьшей частотой ЦСН и более типичными проявлениями депрессивного синдрома.

Таким образом, установлено, что у большинства пожилых депрессивных больных обследованной группы (Кл 1+Кл 2 — 66%) ферментативная активность отличалась от контрольных значений на фоне патопластического влияния специфических факторов старения.

Эффективность психофармакотерапии у пожилых депрессивных больных разных кластеров

Полностью 28-дневный курс терапии закончил 51 пациент (2 больных Кл 3 были выписаны досрочно в связи с карантином). Наибольшая эффективность терапии отмечалась у больных Кл 3, где активность исследованных ферментов достоверно не отличалась от таковой в контрольной группе (табл. 3). Все больные этого кластера к окончанию 28-дневного курса терапии были респондерами, медианное значение изменения средних суммарных оценок HAMD-17 составило 69,9% [60,4; 78,0], причем в 50% (8 больных) случаев наблюдалось формирование полной терапевтической ремиссии (средние суммарные оценки HAMD-17 составили ≤7 баллов). Больные Кл 3 также характеризовались наилучшей переносимостью психофармакотерапии с редкой встречаемостью острых побочных действий легкой степени. В отличие от пациентов Кл 3, больные первых двух Кл характеризовались более низкой терапевтической эффективностью и переносимостью лечения. Наиболее низкая эффективность терапии отмечалась у больных Кл 2. По сравнению с пациентами Кл 3, доля нонреспондеров у них была достоверно выше, медианное значение изменения средних суммарных оценок HAMD-17 составило всего 58,3% [46,6; 68,0] по сравнению с 69,9% [60,4; 78,0] с тенденцией к достоверности различий (p=0,063). Причем у большинства пациентов не отмечалось полных выходов из депрессии после 28-дневного курса терапии. Острые побочные действия психотропной терапии у больных этого кластера также встречались в 2 раза чаще, чем в Кл 3, хотя и без статистических различий.

Таблица 3. Сравнение эффективности 28-дневной терапии пожилых депрессивных больных трех нейрохимических кластеров

Примечание. * — сравнение межгрупповых частотных показателей с использованием коэффициента χ²: * — p<0,05; ** — p<0,001. † — сравнение межгрупповых медианных показателей с использованием коэффициента U Манна—Уитни: † — p<0.05; НТО — низкий терапевтический ответ.

У пациентов Кл 1 все показатели эффективности терапии также были ниже показателей Кл 3, но эти различия не были достоверны. Так, доля нонреспондеров составила 16,7%, больных с улучшением — 64,6% (против 69,9%), а доля неполных выходов из депрессии — 66,7% (против 50%). В то же время у больных данного кластера наблюдалась наихудшая переносимость психофармакотерапии с частотой возникновения острых побочных эффектов 66,7%, что статистически значимо отличалось от пациентов Кл 3 (p<0,01). Таким образом, пациенты Кл 3 с уровнями активности ферментов, достоверно не отличимыми от контроля, характеризовались более быстрым и выраженным терапевтическим ответом с хорошей переносимостью психофармакотерапии. В отличие от этого, пациенты со сниженной (Кл 1) или дисгармоничной (Кл 2) ферментативной активностью характеризовались худшей эффективностью и переносимостью психофармакотерапии по сравнению с больными Кл 3. Причем у пациентов Кл 1 была более выражена плохая переносимость психофармакотерапии, а у пациентов Кл 2 — собственно более низкая эффективность.

Наши предшествующие исследования [9] показали, что наличие у пациентов с депрессией позднего возраста двух предикторов НТО и более в виде одинокого проживания, жалоб на ухудшение памяти и признаков лейкоареоза на КТ приводят к снижению эффективности терапии и требует добавления препаратов нейропротективного и нейротрофического ряда. Установлено, что сочетание двух предикторов НТО и более значительно чаще встречалось у пациентов Кл 1 и 2 по сравнению с больными Кл 3, при этом различия между Кл 1 и Кл 3 достигали статистической значимости (p<0,05). Следовательно, пациенты Кл 1 и Кл 2 имеют прямые показания к назначению нейропротективной терапии, а характеристики их ферментативной активности позволяют дифференцированно подойти к выбору разных типов таких препаратов.

Обсуждение

Следует отметить, что интерпретация полученных результатов носит ограниченный характер в связи с незначительным объемом (53 пациента) выборки пилотного исследования. Изучение активности ферментов, относящихся к метаболическим системам, участвующим в патогенезе депрессий (антиоксидантная, энергетическая и глутаматная), показало, что только у ¹/₃ (33,4%) больных депрессией позднего возраста активность исследуемых ферментов была условно «нормальной» и статистически не отличалась от показателей контрольной группы.

В современных исследованиях подчеркивается сложное патогенетическое и патопластическое влияние коморбидной церебрососудистой и кардиососудистой патологии на клинические особенности поздневозрастных депрессий [8, 15]. Такая патология отмечалась у большинства (66,6%) обследованных нами больных, что, вероятно, оказывало влияние и на зарегистрированное изменение ферментативной активности по сравнению с контролем.

В исследовании была показана взаимосвязь типа изменений метаболических показателей и различий в феноменологии и течении поздневозрастных депрессий. У большей части (45,2% от всей группы) таких больных отмечалась сниженная активность ферментов энергетического метаболизма и антиоксидантной защиты (Кл 1), клинически выражавшаяся преобладанием апато-адинамических депрессий с тенденцией к поздней манифестации заболевания. Для меньшей доли (20,7% — Кл 2) пациентов с дисгармоничной ферментативной активностью (с повышенной активностью ЦО и значительным снижением активности ГДГ) были характерны более сложные депрессии с выраженным тревожным компонентом (тревожно-ажитированные и тревожно-бредовые). Вместе с тем следует отметить, что тревожные депрессии, хоть и значительно реже, наблюдались в группе больных Кл 1 со сниженной ферментативной активностью, что может свидетельствовать о разной патогенетической природе тревожных расстройств.

Разные уровни ферментативной активности у больных также оказывали влияние на эффективность и безопасность проводимой психофармакотерапии. Больные Кл 3 (с уровнями ферментативной активности, не отличимыми от контрольных) характеризовались более быстрым и выраженным терапевтическим ответом и лучшей переносимостью психофармакотерапии. В отличие от них, пациенты со сниженной (Кл 1) или дисгармоничной (Кл 2) ферментативной активностью характеризовались более низкой эффективностью и плохой переносимостью психофармакотерапии. Причем у пациентов Кл 1 была более выражена плохая переносимость психофармакотерапии, а у пациентов Кл 2 наблюдалась более низкая эффективность.

Выявление разных типов изменений уровней ферментативной активности позволяет разработать дифференцированные персонализированные подходы к проводимой терапии. Как было установлено, больные с измененной ферментативной активностью имеют прямые показания к назначению нейропротективной и нейрометаболической терапии, а характеристики их ферментативной активности позволяют дифференцированно подойти к выбору разных типов таких препаратов.

В частности, для пациентов Кл 1 со сниженным энергетическим обменом и антиоксидантной защитой, по-видимому, может оказаться предпочтительным назначение препаратов с наличием стимулирующего эффекта (например цитиколина или церебролизина). Для больных Кл 2 со сниженной активностью антиоксидантных ферментов и повышенной активностью фермента энергетического обмена желательно выбирать препараты более сбалансированного действия, такие как этилметилгидроксипиридина сукцинат, ацетилкарнитин или актовегин. Кроме того, если предположить, что у больных Кл 2 снижение активности ГДГ сопровождается повышением уровня глутамата, то, возможно, в схему терапии целесообразно включать препараты глутаматергического действия (ламотриджин, карбамазепин) или ГАМКергические препараты (фенибут, вальпроевая кислота, габапентин). Клинически такое предположение вполне обоснованно, поскольку у большинства больных Кл 2 наблюдаются психопатологически сложные депрессии с выраженным тревожно-ажитированным компонентом и частой непереносимостью нейролептиков. Вероятно, таким больным будут показаны разрабатываемые сейчас «быстрые» антидепрессанты глутаматергического действия (по типу кетамина), блокирующие NMDA (ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающий N-метил-D-аспартат) рецепторы и стимулирующие AMPA (α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты) рецепторы, приводящие к повышению нейропластичности и выработки BNDF (нейротрофического фактора мозга) [16].

Заключение

Результаты проведенного исследования позволяют определить новые направления изучения патогенеза, феноменологии и терапии депрессий позднего возраста на основе различий активности ферментов энергетического, глутаматного обмена и антиоксидантной системы глутатиона. Такой подход открывает новые возможности не только в области предикции эффективности терапии, но и разработки персонифицированных терапевтических показаний к аугментации антидепрессивной терапии с целью повышения эффективности и безопасности проводимого лечения депрессивных больных пожилого возраста.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.