Применение музыкальной терапии для коррекции нежелательных явлений при терапии алемтузумабом у больных рассеянным склерозом

Рассеянный склероз (РС) — это хроническое, демиелинизирующее заболевание, в основе которого лежит комплекс аутоиммунно-воспалительных и нейродегенеративных процессов, приводящих к множественному очаговому и диффузному поражению ЦНС, ведущее к инвалидизации больных и значительному снижению качества жизни.

Во всем мире имеется нарастание количества случаев РС, что связано как с улучшением диагностики и повышением возможностей патогенетической и симптоматической терапии, так и с истинным увеличением заболеваемости по неясным пока причинам [1].

В последние годы набирает популярность внедрение музыкальной терапии в программы реабилитации пациентов с хроническими неврологическими заболеваниями [2]. Такой вид лечения имеет 4 основных направления: использование определенных музыкальных инструментов, ритмические упражнения, прослушивание и многокомпонентное музыкальное воздействие [3]. Современная классификация разделяет музыкотерапию на 3 главные формы: рецептивную, активную, интегративную. Она основывается на участии пациента в процессе музыковоспроизведения, а также сочетания мелодии с другими видами взаимодействия [4].

Музыкальное воздействие оказывает влияние на участки коры головного мозга, ответственные за эмоциональное состояние, мотивацию, сознание и моторные функции. Его часто используют в качестве стимуляции при нарушении социализации, а также двигательных и умственных способностей [5].

В неврологической практике музыкотерапия успешно применятся для коррекции моторных нарушений у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона или перенесших инсульт, а также стимуляции речевых функций у больных с афазией [6]. Кроме того, продемонстрирована ее эффективность для купирования симптомов депрессии, особенно у пожилых пациентов [7].

Важным преимуществом музыкотерапии является то, что ее проведением может заниматься специалист с музыкальным, а не с медицинским образованием, что значительно повышает доступность музыкотерапии в качестве метода реабилитации [8].

В настоящее время доказано, что ритмические упражнения улучшают скорость и темп походки у пациентов с РС [9]. Данные относительно эффективности применения музыкотерапии в когнитивной реабилитации ограничены. Несмотря на это, существует ряд работ, подтверждающих перспективы ее применения. Например, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании пациенты с РС активно участвовали в процессе воспроизведения музыки. Программа включала в себя 3 сессии в течение 1 года по 8—10 занятий в каждой. Во время проведения исследования не было выявлено достоверных различий между группами по таким параметрам, как депрессия, тревожность и самооценка. Тем не менее важно отметить, что у пациентов наблюдались отсроченные положительные сдвиги по вышеуказанным параметрам [8]. Кроме того, данные отдельных исследований свидетельствуют о пользе музыкальной мнемоники у пациентов с РС. Такой тип запоминания слов более эффективен у больных с легкими когнитивными нарушениями, чем стандартный речевой метод [9]. Этот вывод был также подтвержден в исследовании M. Thaut и соавт. [10], показавшим лучшее запоминание лексики, а также порядка слов по результатам теста Рея на слухоречевое заучивание (Rey Auditory Verbal Learning Test), используя пение.

Приводим собственные наблюдения, в которых пациентам с высокоактивным течением РС в качестве монотерапии был назначен алемтузумаб. Диагноз был поставлен согласно международным критериям МакДональда 2010 г. До назначения терапии алемтузумабом пациенты прошли комплексное обследование, противопоказаний к назначению терапии не было. До начала инфузии пациенты были проинформированы о рисках, связанных с терапией алемтузумабом и о необходимости находиться под наблюдением в период лечения и в течение 48 мес после последней инфузии.

Пациент К., 28 лет, возраст на момент дебюта заболевания 21 год. Полисимптомный дебют в виде головокружения, нечеткости зрения, выраженной слабости и онемения по внутренней поверхности левой руки. Выполнена МРТ головного мозга (28.02.12): МРТ-картина очагов демиелинизации в белом веществе головного мозга. Второе обострение через 8 мес — появление онемения в левых конечностях, на туловище, возникновение слабости в правых конечностях. На МРТ головного мозга (02.09.13): отрицательная динамика в виде появления новых Т2-очагов. Госпитализирован в отделение неврологии, получал пульс-терапию глюкокортикостероидами (ГКС) (солумедрол 7000 мг). На фоне лечения наросла сила в правых конечностях, сохранялось онемение в левых конечностях, постепенно регрессировали чувствительные нарушения. С ноября 2013 г. по январь 2016 г. получал лечение в рамках международного клинического исследования. В 2014 г. зафиксировано одно обострение легкой степени тяжести в виде чувствительных нарушений, потребовавшее назначение пульс-терапии ГКС (солумедрол 5000 мг). С 2016 г. назначена терапия препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС) — интерферон бета-1b 9,6 млн МЕ. Инъекции выполнял нерегулярно, побочные эффекты отсутствовали. Летом 2016 г. зафиксировано обострение заболевания в виде чувствительных и двигательных нарушений. В дневном стационаре Центра РС проведены пульс-терапия ГКС, курс симптоматического лечения и курс реабилитации с положительным эффектом в виде регресса очаговой неврологической симптоматики. Через 1,5 мес произошло обострение заболевания в виде онемения в области живота и нижних конечностей. На МРТ головного и спинного мозга от 01.07.16 — МРТ-картина демиелинизирующего заболевания с наличием активного очага в спинном мозге на уровне позвонков Th_V—VI. Больной повторно госпитализирован в дневной стационар для проведения пульс-терапии ГКС (солумедрол 5000 мг). Выписан с регрессом чувствительных нарушений. В 2017 г. зафиксированы два обострения с купированием их ГКС (солумедрол 5000 мг). В июле 2017 г. возникли онемение правой половины лица, правой половины волосистой части головы, головокружение, общая слабость, нарушились зрение, речь, походка. При эндоскопическом исследовании желудка выявлена язвенная болезнь, обострение. Назначен курс антисекреторной терапии в течение 3 нед. При контрольной эзофагогастродуоденоскопии выявлены признаки хронического атрофического гастрита. На фоне лечения отмечен неполный регресс симптоматики. На МРТ головного мозга выявлены новые Т2-очаги. Госпитализирован в стационар, проведена пульс-терапия ГКС (солумедрол 5000 мг). Чувствительные нарушения регрессировали, уменьшилась пирамидная симптоматика в правой нижней конечности. При выписке шкала EDSS 2 балла. В январе 2018 г. на фоне ОРВИ обострение заболевания с госпитализацией в дневной стационар для купирования обострения. Проведена врачебная комиссия, учитывая активность заболевания в виде трех обострений в течение 12 мес на фоне ПИТРС первой линии, отрицательную динамику на МРТ головного мозга в виде появления новых Т2-очагов, активных очагов, прогрессирование заболевания, рекомендовано назначение терапии препаратом алемтузумаб (лемтрада).

Сопутствующая патология — c 17 лет, эпизоды симпатико-адреналовых пароксизмов.

Подписано информированное согласие. Проведен первый цикл терапии алемтузумабом (лемтрада) 12 мг/сут ежедневно в течение 5 дней (общая суммарная доза 60 мг). Для предупреждения развития инфузионных реакций за сутки до начала инфузии пациенту были назначены антагонисты H1-гистаминовых рецепторов (цитеризин) и H2-гистаминовых рецепторов (фамотидин). За 1 ч до начала инфузии пациенту в/в капельно вводился метилпреднизолон в дозе 1000 мг. Пациент находился под наблюдением в течение всей инфузии и не менее 2 ч после ее окончания с целью контроля возможного развития нежелательных явлений.

На фоне терапии препаратом алемтузумаб у пациента во время проведения третьей инфузии возникла нежелательная реакция в виде крапивницы и зуда в области ушных раковин и всего тела. Для купирования инфузионной реакции назначена терапия ГКС, антигистаминные препараты, адсорбенты. Подобные реакции отмечены также при проведении четвертой и пятой инфузий. На 8-е сутки после последней инфузии алемтузумаба отмечена положительная динамика в виде значительного уменьшения выраженности кожных высыпаний, регресса зуда.

Второй цикл терапии через 12 мес — инфузия алемтузумаба — 12 мг/сут в течение 3 дней (общая суммарная доза 36 мг). Во время курса инфузий была проведена «живая» музыкальная терапия, курс лечения составил 18 ч. Инфузионных реакций не наблюдалось.

Пациентка К., 36 лет, возраст на момент дебюта заболевания 24 года. Дебют заболевания в 2007 г., когда возникла слабость в ногах. За медицинской помощью не обращалась. В 2011 г. самостоятельно выполнила МРТ головного мозга по поводу головной боли. Выявлены признаки демиелинизирующего заболевания. Осенью 2011 г. эпизоды учащенного мочеиспускания. В марте 2012 г. на фоне психоэмоциональной нагрузки возникли чувствительные нарушения. На МРТ выявлены два активных очага в головном и спинном мозге. В апреле 2012 г. проведена пульс-терапия ГКС (метилпреднизолон 3000 мг). Назначена терапия ПИТРС — глатирамера ацетат. Лечение переносила удовлетворительно, нежелательные явления не отмечены. Осенью 2013 г. появилось обострение заболевания в виде слабости в ногах, нарушения чувствительности в левой руке, зрительные нарушения. Проведена пульс-терапия ГКС (метилпреднизолон 3000 мг) с последующим регрессом симптоматики. Весной 2014 г. появилось обострение в виде чувствительных и двигательных нарушений. Прошла курс пульс-терапии ГКС (метилпреднизолон 3000 мг) с регрессом симптоматики. В августе 2014 г. наступила беременность, терапия ПИТРС прервана. Роды в мае 2015 г. В сентябре 2015 г. обострение заболевания в виде выраженных чувствительных и тазовых нарушений. Проведена пульс-терапия ГКС (метилпреднизолон 3000 мг) с регрессом симптомов. В сентябре 2015 г. возобновила терапию ПИТРС глатирамера ацетатом. МРТ 14.12.15 — без динамики. В начале марта 2018 г. обострение заболевания — повышенная утомляемость, выраженные чувствительные нарушения по проводниковому типу, атактический синдром. Проведена пульс-терапия ГКС (метилпреднизолон 7000 мг) с незначительной положительной динамикой. Во время лечения развилось головокружение, усилились проявления вестибулоатактического и психовегетативного синдромов. На МРТ головного и спинного мозга 20.03.18 выявлен новый интрамедуллярный неактивный очаг на уровне D_III—D_IV позвонков. Повторно проведена пульс-терапия ГКС (метилпреднизолон 7000 мг), курс внутривенного введения иммуноглобулина из расчета 0,4 г/кг массы тела. На фоне лечения отмечается положительная динамика в виде регресса неврологической симптоматики при сохранении чувствительных нарушений. Учитывая значение титра антител к JCV (13.04.18) — 2.12, терапия натализумабом не назначена. В марте 2019 г. обострение заболевания в виде чувствительных нарушений и вестибулоатактического синдрома. На МРТ головного мозга выявлены новые Т2-очаги. Проведена врачебная комиссия: учитывая высокоактивное течение РС, отрицательную динамику на МРТ, прогрессирование заболевания по шкале инвалидизации EDSS на 1 балл, рекомендована смена терапии ПИТРС. Учитывая высокий титр антител к JCV, терапия натализумабом не показана. Рекомендована терапия иммунореконституции (алемтузумаб 12 мг два курса) при отсутствии противопоказаний.

После подписания информированного согласия проведен первый цикл терапии алемтузумабом (лемтрада) 12 мг/сут ежедневно в течение 5 дней (общая суммарная доза 60 мг). Для предупреждения развития нежелательных явлений за сутки до начала инфузии пациентке были назначены антагонисты H1-гистаминовых рецепторов (цитеризин) и H2-гистаминновых рецепторов (фамотидин). За 1 ч до начала инфузии пациентке вводился метилпреднизолон в дозе 1000 мг. Пациентка находилась под наблюдением в течение всей инфузии и не менее 2 ч после ее окончания в связи с возможностью развития реакции гиперчувствительности.

Во время проведения первой инфузии препаратом алемтузумаб возникла инфузионная реакция в виде повышения температуры до 37,0 °С и легкой крапивницы. Для купирования инфузионной реакции больная получала антигистаминные препараты, нестероидные противовоспалительные средства с положительным эффектом. Во время проведения инфузий была проведена «живая» музыкальная терапия, курс лечения составил 30 ч. В дальнейшем во время лечения инфузионных реакций не наблюдалось.

Во время курса инфузий в течение всего курса терапии оба пациента прослушали живое исполнение фортепианных сонат В.А. Моцарта:

— C-dur (Кехель №279) 2-я часть, Andante;

— F-dur (Кехель №280) 2-я часть Adagio;

— B-dur (Кехель №281) 2-я часть Andante amoroso;

— Es-dur (Кехель №282) 1-я часть Adagio;

— G-dur (Кехель №283) 2-я часть Andante;

— A-moll (Кехель №310) 1-я часть Allegro maestoso;

— D-dur (Кехель №311) 2-я часть Andante con espressione;

— A-dur (Кехель №331) 1-я часть Andante grazioso (без вариаций);

— F-dur (Кехель №332) 2-я часть Adagio;

— C-moll (Кехель №457) 2-я часть Adagio, 3-я часть Allegro assai (отрывок);

— C-dur (Кехель №545) 1-я часть Allegro, 2-я часть Andante;

— Фантазия d-moll (фрагменты);

— Симфония №40 (переложение для фортепиано), отрывок.

При повышении артериального давления исполнялись произведения Л. Бетховена:

Соната для фортепиано №14 cis-moll, op.27, №2, 1-я часть;

Соната для фортепиано №8 c-moll, op.13, 1-я часть (отрывок) с последующей нормализацией артериального давления.

Также звучали произведения современных композиторов: Александра Зацепина, Эдуарда Артемьева, Раймонда Паулса, Константина Орбеляна, Виктора Лебедева, Микаэла Таривердиева, Олега Митяева, Булата Окуджавы.

Исполнялась музыка:

— В. Беллини: Каватина Нормы из оперы «Норма» (переложение для фортепиано);

— Баха—Марчелло: Adagio из Концерта для гобоя с оркестром (переложение для фортепиано);

— Концерт для фортепиано с оркестром f-moll 1-я и 2-я части И.С. Баха, Ave Maria Д. Каччини (переложение для фортепиано), Ave Maria И.С. Баха — Ш. Гуно (переложение для фортепиано);

— И.С. Бах: Пастораль C-moll;

— песнопения византийского распева.

В настоящее время невозможно рекомендовать музыкальную терапию как самостоятельный вид профилактики и лечения нежелательных явлений при проведении терапии моноклональными антителами у пациентов с РС. Тем не менее она может служить вспомогательным методом для усиления эффективности стандартного лечения.

Появление новых препаратов ПИТРС сделало возможным уменьшить повреждение нервной ткани. Однако даже при самом благоприятном течении болезни сохраняются разнообразные нарушения со стороны двигательной системы, когнитивной сферы, что существенно изменяет стиль жизни пациентов. Назначения только лекарственных препаратов для успешного лечения больных недостаточно.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.