Сравнение эффективности препаратов Целлекс и Кортексин у пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта

Ишемический инсульт (ИИ) — острое поражение головного мозга, развивающееся в результате нарушения его кровообращения, клинически сопровождается разнообразной симптоматикой, обладающее инвалидизирующими последствиями. Эффективность последующего лечения и прогноз в плане восстановления зависит не только от своевременности начала терапии в острой стадии ИИ, но и от пораженной области головного мозга. К одному из прогностически неблагоприятных симптомов ИИ относят когнитивные нарушения, значительно снижающие результативность восстановительного лечения и последующую реабилитацию больного [1]. Когнитивные расстройства, развивающиеся преимущественно в результате нарушения кровообращения в артериях каротидных систем, обеспечивающих поддержание метаболизма больших полушарий головного мозга, проявляются широким спектром расстройств, включая нарушения памяти, внимания, абстрактного мышления, речи, настроения [2].

Когнитивные расстройства в значительной степени снижают приверженность пациента к лечению, в особенности к проведению реабилитационных мероприятий, а также оказывают значительное негативное влияние не только на восстановление и сохранение трудоспособности постинсультных больных, но и на их социально-бытовую адаптацию. Соответственно, эффективная медикаментозная коррекция когнитивных нарушений в раннем восстановительном периоде ИИ ассоциирована с более благоприятным прогнозом в плане адаптации пациента к повседневной жизни в последующем [3].

С этой целью перспективным является использование препаратов на основе полипептидов нервной системы животных, содержащих нейротрофические факторы, необходимые для восстановления функционирования головного мозга [4]. В настоящее время доступен достаточно широкий спектр подобных препаратов. В то же время их сравнительная клиническая эффективность остается малоизученной, что затрудняет оптимальный выбор препарата. С учетом этого представляется актуальной сравнительная оценка эффективности двух нейропептидных препаратов в комплексном лечении когнитивных нарушений в раннем восстановительном периоде ИИ, таких как Целлекс и Кортексин. Целлекс — препарат на основе полипептидов из головного мозга эмбрионов свиней (производитель АО «Фарм-Синтез»), продемонстрировал свою эффективность в ряде исследований [4, 5]. В качестве препарата сравнения был использован Кортексин — полипептидный препарат коры головного мозга скота (производитель ООО «Герофарм») [6].

Цель исследования — оценка эффективности Целлекса в сравнении с Кортексином в восстановлении неврологического дефицита и когнитивных нарушений у пациентов в раннем восстановительном периоде ИИ.

Открытое рандомизированное одноцентровое клиническое исследование IV фазы с активной группой сравнения проведено на базе ГАУЗ «Республиканский клинический неврологический центр» (Казань). В исследование были включены 40 пациентов в раннем восстановительном периоде ИИ с наличием когнитивных расстройств (оценка по краткой шкале оценки когнитивных функций (MMSE) от 10 до 23 баллов). Средний возраст [M (SD)] пациентов в общей выборке составил 65,4 (7,4) года (95% ДИ: 63,0; 67,7), соотношение мужчин/женщин, абс. (%) — 25/15 (62,5/37,5%).

Все пациенты были рандомизированы в 2 группы методом «заслепленных конвертов». В группе 1 (n=20) пациенты получали препарат Целлекс 0,1 мг ежедневно подкожно в течение 10 сут. В группе 2 (n=20) пациенты получали препарат Кортексин 10 мг на 2 мл 0,9% раствора NaCl внутримышечно ежедневно в течение 10 дней. Все пациенты получали базисную теарпию ИИ, которая состояла из медикаментозного и немедикаментозного лечения: антигипертензивные препараты, антиагреганты или антикоагулянты, лечебная физкультура, кинезиотерапия, массаж, физиотерапия.

В группе 1 средний возраст пациентов составил 64,8 (7,6) года (95% ДИ: 61,2; 68,3) с вариациями от 50 до 78 лет. В группе 2 средний возраст пациентов составил 66,1 (7,4) года (95% ДИ: 62,6; 69,5) с вариациями от 50 до 79 лет. Статистически значимые различия среднего возраста и соотношения мужчин и женщин в группах отсутствовали. То же самое можно сказать о половой структуре в группах, которая соответствовала ожидаемой для исследуемой популяции: в группе 1 соотношение мужчин/женщин составило 13/7 (65/35%), в группе 2 — 12/8 (60/40%), межгрупповые различия полового состава отсутствовали. Таким образом, по анализируемым демографическим характеристикам пациентов группы 1 и 2 были сопоставимы.

Обследование больных осуществлялось на визите 1 (день 1-й — начало курса терапии), на визите 2 (день 10-й — день завершения курса терапии) и на визите 3 (день 30-й — через 20 дней после завершения курса терапии). На визитах 1, 2 и 3 проводили оценку витальных функций, физикальный и неврологический осмотр, оценку по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS), шкале MMSE, индексу мобильности Ривермид, Батарее лобной дисфункции (БЛД), шкале депрессии Бека (ШДБ), выявлялись нежелательные явления/серьезные нежелательные явления.

Все пациенты и при необходимости те, кто за ними ухаживал, предварительно подписывали добровольное информированное согласие. Исследование проводилось после одобрения Локального этического комитета.

Статистическая анализ данных проведен с применением ПО Office Excel 2003 (Microsoft) и Statistica 10 (StatSoft). В описательной статистике для характеристики количественных переменных с нормальным распределением определяли среднюю арифметическую (M), стандартное отклонение (SD), 95% доверительный интервал (ДИ). Для описания качественных порядковых переменных и количественных переменных с распределением, отличающимся от нормального, определяли медиану (Me), верхний и нижний квартили (UQ; LQ), максимальные (Max) и минимальные (Min) значения. Качественные номинальные переменные охарактеризовывали относительными и абсолютными частотами (долями). Нормальность распределения изучаемых количественных переменных определяли в процессе визуального анализа гистограмм и методом Шапиро—Уилка (нормальное распределение при p>0,05). Разницу дисперсий сравниваемых количественных переменных несвязанных групп оценивали с применением критерия Левена. Параметрические статистические методы (парный t-критерий) использовали для сравнения количественных переменных с нормальным распределением в связанных и несвязанных группах. Непараметрические статистические методы применяли для сравнения качественных порядковых переменных и количественных переменных с распределением, отличающимся от нормального: для межгруппового сравнения использовали тест Манна—Уитни, для внутригруппового сравнения до и после лечения — тест Уилкоксона. Для сравнения групп по качественным номинальным переменным применяли χ², точный критерий Фишера (в случае неприменимости χ²). Множественные сравнения проведены с поправкой Бонферрони. Результаты интерпретировали как статистически значимые (отрицание нулевой гипотезы) при значении p менее 5% (p<0,05).

Время от начала ИИ до момента начала терапии исследуемыми препаратами в группе 1 составило 21 [17; 22] день (от 8 до 41), в группе 2 — 18 [14; 21] дней (от 13 до 61). В обеих группах доминировал атеротромботический патогенетический подтип ИИ (60% и 75%). В группе 1 в 85% случаев ИИ развился в средней мозговой артерии, в 15% — в вертебрально-базилярной системе. В группе 2 в 80% случаев ИИ развился в СМА, в 20% — в ВББ. В клинической картине в обеих группах доминировал пирамидный синдром (гемипарез) и нарушения чувствительности по гемитипу. В группе 1 пирамидный синдром представлен в 100% случаев, чувствительный — в 40% случаев, в группе 2 — в 90% случаев и 60% случаев соответственно. Таким образом, исследуемые группы были сопоставимы по анализируемым исходными клиническим характеристикам. В группе 1 и 2 у 100% больных отмечено наличие заболеваний, которые в большинстве случаев послужили причиной развития ИИ: артериальная гипертензия III степени (90% против 100%), ишемическая болезнь сердца (40% против 30%), хроническая сердечная недостаточность (30% против 20%), мерцательная аритмия (10% против 5%), атеросклероз брахиоцефальных артерий (10% против 25%), сахарный диабет 2 типа (15% против 20%). Таким образом, по частоте фоновых заболеваний группы статистически значимо не различались, схожей была и структура сопутствующей патологии. Сопутствующую лекарственную терапию, которая была направлена на компенсацию заболеваний со стороны сердечно-сосудистой системы и сахарного диабета, в обеих группах получали все 100% больных. На визите 1 оценка по шкале NIHSS в группах была сопоставима: 6,5 [3,5; 8,5] против 7,5 [3,5; 10,5] баллов соответственно. На фоне терапии в обеих группах отмечалось статистически значимое снижение общего балла на визитах 2 и 3 по сравнению с визитом 1 (p<0,001). На визите 2 значимые межгрупповые различия общего балла по шкале NIHSS не были выявлены: 4,5 [2,5; 6] против 6 [3; 8] баллов соответственно. На визите 3 отмечена достоверная разница показателей с более выраженным снижением общего балла по шкале NIHSS в группе 1: 3 [2; 4,5] против 5 [2; 7] баллов (p=0,03) (рис. 1).

Рис. 1. Динамика общего балла по шкале NIHSS в группах на визитах 1, 2 и 3.

Точкой обозначено значение медианы, прямоугольником — межквартильный размах, вертикальными линиями — минимальное и максимальное значение.

Общий балл по шкале MMSE в группах 1 и 2 на визите 1 был сопоставим: 19,0 [14,5; 20,5] против 19,0 [16,5; 20,5] баллов соответственно. На визите 2 в обеих группах отмечено статистически значимое увеличение общего балла по шкале MMSE: в группе 1 он составил 21,5 [19; 23] балла (p<0,001), в группе 2 — 21 [18; 23] балл (p<0,001). К визиту 3 в обеих группах прослежено сохранение статистически значимой положительной динамики оценки по шкале MMSE: в группе 1 общий балл составил 24 [21,5; 25] (p<0,001), в группе 2 — 22 [20; 23] (p=0,008). На визите 3 увеличение оценки по шкале MMSE достигло статистически значимого межгруппового различия: в группе 1 выявлено более выраженное увеличение показателя по сравнению с группой 2: 24 [21,5; 25] против 22 [20; 23] баллов соответственно (p=0,04) (рис. 2).

Рис. 2. Динамика общего балла по шкале MMSE в группах на визитах 1, 2 и 3.

Показатели индекса мобильности Ривермид в группах на визите 1 были сопоставимы: группа 1 — 10 [8,0; 12] баллов и группа 2 — 9,5 [8,5; 12]. На фоне терапии в группе 1 отмечалось статистически значимое повышение индекса мобильности Ривермид на визитах 2 и 3 (p<0,001). В группе 2 также отмечено значимое повышение этого показателя на визите 2 по сравнению с визитом 1 (p<0,001), на визите 3 по сравнению с визитом 2 (p=0,008). На визите 2 значимого межгруппового различия динамики индекса не было выявлено: 12 [10,5; 13] против 12 [9; 13] баллов, также как и на визите 3: 13,5 [12; 14] против 13 [11; 14] баллов.

На визите 1 оценка по БЛД в группах 1 и 2 не имела статистически значимых различий: 13,0 [10,5;14,5] против 12,5 [10;14] балла соответственно. На фоне лечения в группе 1 отмечалось статистически значимое повышение общего балла БЛД на визитах 2 и 3 по сравнению с визитом 1 (p<0,001). Схожая позитивная динамика отмечена в группе 2 на визите 2 по сравнению с визитом 1 (p=0,001) и на визите 3 по сравнению с визитом 2 (p=0,001). На визите 2 значимого межгруппового различия оценок по БЛД не выявлено (14,0 [13,0; 15,5] против 14 [13; 16] баллов), также как и на визите 3 (16,0 [14,5; 17,0] против 15 [13; 16] баллов).

На визите 1 общий балл по ШДБ в группах 1 и 2 был сопоставим: 20,5 [12,0; 24,0] против 17,5 [14,5; 21,0] балла соответственно. На фоне лечения в группе 1 отмечалось статистически значимое снижение общего балла по ШДБ от визита 1 к визитам 2 и 3 (p<0,001). В группе 2 статистически значимая позитивная динамика общего балла по ШДБ отмечена от визита 1 к визиту 2 (p=0,001), статистически значимой разницы между визитами 2 и 3 выявлено не было. Значимых межгрупповых различий общего балла по ШДБ в группах 1 и 2 на визите 2 и визите 3 не выявлено: на визите 2 — 13,5 [10,5; 18,5] против 14 [13; 16] баллов; на визите 3 — 10,5 [8,5; 15,5] против 14 [8; 17] баллов. Следовательно, в группе 1 отмечена только тенденция к более выраженной динамике по ШДБ по сравнению с группой 2 (рис. 3).

Рис. 3. Динамика общего балла по ШДБ в группах на визитах 1, 2 и 3.

У 7 пациентов отмечено развитие нежелательных явлений (см. таблицу): в группе 1 — у 4 (20%) пациентов, в группе 2 — у 3 (15%) (p=0,68). В группе 2 у одного пациента после пятого введения препарата Кортексин развилась аллергическая реакция в форме крапивницы, в связи с чем терапия была отменена. На фоне назначенной сопутствующей терапии препаратом — блокатором H1-гистаминовых рецепторов симптоматика полностью регрессировала в течение 8 дней. Данное состояние было расценено как несерьезное нежелательное явление II степени тяжести по градации CTCAE, связанное с исследуемым препаратом (Кортексин), ставшее причиной его отмены. Случаев серьезных нежелательных явлений в обеих группах не было.

Характеристика несерьезных нежелательных явлений в группах 1 и 2

Эффективная медикаментозная коррекция когнитивных нарушений в раннем восстановительном периоде ИИ ассоциирована с более благоприятным прогнозом в плане последующей адаптации больного. Для восстановления функционирования головного мозга перспективным является использование препаратов на основе полипептидов нервной системы животных, содержащих необходимые для ЦНС нейротрофические факторы. С учетом этого нами проведена оценка сравнительной эффективности Целлекса в сравнении с Кортексином в восстановлении неврологического дефицита и когнитивных нарушений у пациентов в раннем восстановительном периоде ИИ, получающих базисную терапию.

Результаты исследования свидетельствуют, что назначение препаратов Целлекс и Кортексин позволяет улучшить результаты лечения, что было продемонстрировано в виде положительной динамики по шкалам NIHSS, MMSE, индексу Ривермид, БЛД, ШДБ.

В тоже время отмечены и межгрупповые различия результатов лечения. В группе 1, где пациенты получали в качестве исследуемой терапии препарат Целлекс, выявлена более выраженная динамика восстановления при оценке состояния по шкалам NIHSS и MMSE (p=0,03 и p=0,04 соответственно). К тому же в группе 1 выявлена более выраженная тенденция к регрессу депрессивных нарушений согласно ШДБ (p=0,064). По динамике индекса Ривермид и БЛД статистически значимых межгрупповых различий выявить не удалось.

В целом оба препарата переносились удовлетворительно: в обеих группах отмечено развитие сопоставимой доли количества развития нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано. Тем не менее в плане переносимости обоих препаратов также отмечено и межгрупповое различие. Так, в группе, где пациенты получали терапию Кортексином, у 1 пациента выявлено развитие аллергической реакции на препарат. Соответственно, можно констатировать высокую безопасность препарата «Целлекс», компоненты которого потенциально менее аллергенные.

Добавление к базисной терапии препарата Целлекс по сравнению с препаратом Кортексин обладает большей эффективностью в отношении регресса неврологических и когнитивных нарушений у пациентов в раннем восстановительном периоде ИИ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.