Прогностическое значение дисфункции эндотелия и фактора фон Виллебранда в остром и отдаленном периодах геморрагического инсульта полушарной локализации

Геморрагический инсульт (ГИ) является одной из наиболее тяжелых форм острых нарушений мозгового кровообращения. Ведущей причиной ГИ является артериальная гипертензия (АГ), которая сопровождается эндотелиальной дисфункцией (ЭД) [1, 2]. Одним из основных маркеров ЭД является фактор фон Виллебранда (ФВ). Содержание 75—80% ФВ в крови обусловлено его постоянной секрецией эндотелиальными клетками [3]. Повреждение эндотелия сопровождается дополнительным выделением активного ФВ за счет экзоцитоза телец Вейбеля—Паладе [4, 5], и именно этот крупноразмерный ФВ играет важную роль в развитии/усилении ЭД, в том числе при цереброваскулярной патологии [6]. В связи с этим изучение активности ФВ может использоваться для определения состояния эндотелия, включая ЭД [7, 8].

ФВ напрямую или косвенно участвует во многих физиологических процессах [9]. Он является ключевым звеном в адгезии тромбоцитов к поврежденной сосудистой стенке, регулирует коагуляционный гемостаз, секрецию и транспортировку различных соединений, воспаление и ангиогенез [10]. Его активность меняется при ряде состояний и заболеваний, при этом ее повышение даже до верхних границ физиологических значений, особенно в сочетании с другими сосудистыми факторами риска, может увеличивать риск развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний [11, 12]. Роль Ф.В. в развитии цереброваскулярной патологии достаточно полно изучена в условиях эксперимента. По данным H. Xu и соавт. [13], блокирование ФВ его протеазой (ADAMTS 13) улучшает ангионеогенез после экспериментального ишемического инсульта и способствует более быстрому восстановлению неврологических функций. При экспериментальном ГИ повышенная активность ФВ и выраженное его накопление в перифокальной области коррелируют с худшим исходом [14]. Введение экзогенного ФВ сопровождается усилением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), вазогенным отеком, локальной воспалительной реакцией и дополнительным поражением нейронов [14]. В клинических условиях повышение активности ФВ отмечается в остром периоде ишемического инсульта [15, 16]. Кроме того, имеется связь между исходной тяжестью состояния пациента, определяемой по шкале NIHSS, и степенью повышения активности ФВ [16]. При Г.И. изменения активности ФВ были отмечены в 1-е сутки заболевания [17—19] и в восстановительном периоде [20].

Цель настоящего исследования — изучение динамики активности ФВ и выраженности ЭД в остром и отдаленном периодах ГИ полушарной локализации, а также их связи с тяжестью клинического состояния и степенью восстановления функций больного.

Обследованы 50 больных с ГИ полушарной локализации (основная группа) и 30 пациентов с эссенциальной АГ (группа сравнения). Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, степени и продолжительности АГ, а также уровню артериального давления (табл. 1).

Критериями включения в основную группу были первый ГИ в больших полушариях головного мозга, подтвержденный КТ, госпитализация в первые 24 ч заболевания, возраст 45—85 лет и эссенциальная АГ как причина инсульта. Критериями включения в группу сравнения служили отсутствие геморрагических/ишемических инсультов в анамнезе и по данным КТ, эссенциальная АГ, нахождение в группе риска развития ГИ, возраст 45—85 лет. Критериями невключения в обеих группах были инсульты в анамнезе или по данным КТ, инфаркт миокарда (острый и в анамнезе), гемодинамически значимые стенозы магистральных артерий головы, декомпенсированный сахарный диабет, онкологические и гематологические заболевания с нарушением гемостаза, соматические заболевания в терминальной стадии, а также беременность. Кроме того, критериями невключения в основной группе являлись внутримозговое кровоизлияние вследствие разрыва артериальной аневризмы или артериовенозной мальформации, субарахноидальное или внутрижелудочковое кровоизлияния без внутримозговой гематомы.

Пациенты основной группы наблюдались на протяжении 11,1±0,9 мес и были обследованы 4 раза: при поступлении, на 6—8-е и 13—15-е сутки и через 11,1±0,9 мес после дебюта заболевания (рис. 1).

Статистический анализ проводили с применением программного обеспечения SPSS 23,0. Нормальность распределения данных оценивалась с использованием теста Шапиро—Уилка и графиков квантиль—квантиль. Наличие выбросов определялось по диаграммам размаха. В случае необходимости экстремальные значения исключались из расчетов. В зависимости от нормальности распределения непрерывные числовые данные в независимых выборках сравнивались при помощи t-теста для независимых выборок или критерия Манна—Уитни, а в парных выборках — t-теста для зависимых выборок или критерия Уилкоксона. Номинальные данные сравнивались по критерию χ² Пирсона с коррекцией по Йейтсу. Для исследования связи между изучаемыми параметрами применялся коэффициент корреляции Пирсона или Спирмена. Для оценки влияния изучаемых факторов на выживаемость и восстановление в остром и отдаленном периодах ГИ проводили регрессионный анализ Кокса и порядковый регрессионный анализ. Данные представлены в виде среднего значения со среднеквадратическим отклонением, в виде медианы и межквартильного размаха или в виде процентного соотношения. Во всех случаях выводы считались статистически значимыми при p<0,05.

У пациентов основной группы при поступлении и на протяжении всего острого периода ГИ РИАТ была достоверно выше, чем в конечной точке исследования, в группе сравнения и выше референтных значений. В конечной точке исследования в основной группе РИАТ не отличалась достоверно от группы сравнения и от референтных значений, что свидетельствовало о преходящем характере повышения РИАТ в остром периоде ГИ (табл. 2).

РИАТ в первые 3 сут отрицательно коррелировала с объемом гематомы при поступлении (r= –0,308, p=0,035) и смещением срединных структур (r= –0,376, p=0,009). Такая корреляция могла потенциально отражать обратную связь между активностью тромбоцитов и объемом гематомы, т. е. свидетельствовала о гемостатической роли активного ФВ вследствие усиления его взаимодействия с тромбоцитами в острейшем периоде заболевания.

При поступлении уровень РКА ФВ у пациентов основной группы был достоверно больше референсных значений и показателей группы сравнения (табл. 3),

В основной группе к 6—8-м суткам заболевания РКА ФВ достоверно возрастала по сравнению с 1—3-ми сутками и продолжала увеличиваться до 13—15 сут, достигая в этот период максимальных значений и достоверно отличаясь от показателей на 6—8-е сутки заболевания (см. табл. 3). Полученные результаты свидетельствовали о нарастании ЭД на протяжении всего острого периода ГИ.

В конечной точке наблюдения (11,0±0,9 мес) отмечалось снижение РКА ФВ по отношению к острому периоду заболевания. В то же время значение РКА ФВ в конечной точке достоверно отличалось только от уровня активации на 13—15-е сутки и оставалось высоким как на 1—3-и, так и 6—8-е сутки заболевания. Необходимо также обратить внимание, что, несмотря на снижение РКА ФВ, даже в конечной точке исследования этот показатель в основной группе оставался на достоверно более высоком уровне, чем в группе сравнения. Таким образом, полной нормализации активности ФВ и регресса ЭД даже через 11,0±0,9 мес после ГИ не наблюдалось, т. е. перенесенный ГИ выводил ЭД на более высокий уровень не только в остром, но и в отдаленном периоде (см. табл. 3).

РКА ФВ коррелировала со значениями по шкале NIHSS, с объемом гематомы и со смещением срединных структур (r≥0,33, p≤0,029), а также со значениями по ШКГ (r=–0,29, p=0,037), что являлось показателем связи между тяжестью ГИ и выраженностью ЭД. РКА ФВ в обеих группах положительно коррелировала с возрастом (r=0,29, p=0,041), что могло отражать увеличение ДЭ с возрастом, которое было отмечено в ряде исследований [26, 27].

Для оценки связи между РКА ФВ и исходом заболевания пациенты основной группы ретроспективно были разделены на подгруппы выживших и умерших. При поступлении в стационар пациенты подгрупп были сопоставимы по демографическим и лабораторным показателям, что позволило исключить влияние последних на результаты, однако больные подгрупп достоверно различались по сумме баллов по NIHSS и ШКГ, а также объему гематомы и степени смещения срединных структур (табл. 4).

В подгруппе выживших к 13—15-м суткам наблюдалось дальнейшее нарастание РКА ФВ (см. табл. 5), которая достоверно превышала показатели этой же подгруппы на 6—8-е сутки, тем не менее не достигая значений подгруппы умерших на 6—8-е сутки.

Для подтверждения связи между РКА ФВ и вероятностью летального исхода в остром и отдаленном периодах ГИ был проведен регрессионный анализ Кокса. По результатам анализа было установлено, что увеличение РКА ФВ на 1% соответствовало увеличению риска летального исхода во время стационарного лечения на 0,4% (95% ДИ 1,001—1,008, p=0,023). С учетом умерших в отдаленном периоде увеличение РКА ФВ на 1% соответствовало повышению риска летального исхода в течение 1 года на 0,5% (95% ДИ 1,001—1,008, p=0,007), кроме того, результаты оставались аналогичными после добавления в модель возраста как фактора, связанного с повышением РКА ФВ.

Связь РКА ФВ на 1—3-и сутки с исходом заболевания и баллами по шкале mRS через 11,0±0,9 мес была изучена на основании одномерной порядковой регрессионной модели. Результаты анализа подтвердили прогностическую значимость РКА ФВ: на каждый 1 пункт увеличения РКА ФВ отношение шансов для более неблагоприятного исхода с развитием стойкой инвалидности или летального исхода составило 1,010 (95% ДИ 1,001—1,018, p=0,027).

ЭД является одним из интегральных показателей состояния сосудистой стенки и риска развития острой и хронической сосудистой патологии, включая цереброваскулярную недостаточность. ФВ рассматривается как один из значимых маркеров ЭД, и уровень его активности используется для оценки состояния в остром периоде инфаркта миокарда или церебрального инсульта, а также для прогнозирования восстановления в отдаленном периоде заболевания [28, 29]. В связи с этим комплексная оценка показателей активности ФВ имеет клинико-прогностическое значение.

В настоящем исследовании показано, что развитие ГИ полушарной локализации вследствие АГ сопровождалось повышением активности Ф.В. Ранее L. Liu и соавт. [17] и P. Bath и соавт. [18] при однократном исследовании ФВ в первые 72 ч после ГИ выявили увеличение его активности. Анализ динамики активности ФВ показал поступательное ее усиление на протяжении острого периода ГИ, что свидетельствовало о нарастании Э.Д. Похожие результаты были получены в исследованиях B. Horvath и соавт. [19] и N. Tóth и соавт. [29] при изучении динамики ФВ в первую неделю инфаркта миокарда или ишемического инсульта. Результаты настоящего исследования показали, что ГИ сопровождался нарастанием ЭД не только в остром периоде заболевания, изменения ЭД сохранялись на протяжении всего периода наблюдения (почти 1 год). При этом важно отметить, что РКА ФВ даже спустя 11,1±0,9 мес после инсульта была достоверно выше аналогичных показателей в группе сравнения, т. е. перенесенный инсульт способствовал усилению предшествовавшей ЭД.

Быстрое и выраженное повышение активности ФВ имело прогностическое значение: у пациентов с большей активностью ФВ отмечались более выраженная очаговая симптоматика, более тяжелая инвалидизация и чаще наступал летальный исход. Наиболее неблагоприятным для прогноза в отношении выживаемости оказался значительный прирост (>50%) ФВ в интервале от 1—3 до 6—8 сут заболевания. Таким образом, как исходно высокая активность ФВ, так и быстрое ее нарастание в остром периоде заболевания были связаны с неблагоприятными исходами Г.И. Полученные в настоящем исследовании результаты подтверждают данные ранее выполненной экспериментальной работы X. Zhu и соавт. [14], в которой была описана связь между повышением активности ФВ и неудовлетворительным восстановлением животных после ГИ.

Другим аспектом настоящего исследования является вопрос о наличии ЭД, предшествующей Г.И. Исходя из сопоставления активности РКА ФВ в группе ГИ и группе АГ при поступлении (отсутствие различий в возрасте, исходной тяжести и продолжительности АГ и уровня АД между группами), можно предположить, что ГИ развивался на фоне уже имеющейся ЭД, которая усиливалась в последующий период заболевания.

Увеличение РИАТ в остром периоде заболевания было преходящим и, вероятнее всего, носило компенсаторный характер. Необходимо отметить наличие обратной корреляционной связи между активностью РИАТ и объемом гематомы, а также смещением срединных структур, что отражало гемостатическую роль взаимодействия крупноразмерного ФВ с тромбоцитами и эндотелиальными микрочастицами CD62E⁺. Полученные в настоящем исследовании результаты совпадают с экспериментальными данными, свидетельствующими, что блокирование взаимодействия ФВ с интегрином тромбоцитов α_IIbβ₃ моноклональными антителами приводит к более частой геморрагической трансформации ишемического очага [30].

Таким образом, у пациентов с ГИ вследствие АГ ЭД является фоновым состоянием, предшествующим сосудистому событию. ЭД усиливается во время развития инсульта и сохраняется в отделенном периоде, а ее выраженность может служить прогностическим признаком восстановления и исхода заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Гусев Е.И. — https://orcid.org/0000-0003-0742-6875

Мартынов М.Ю. — https://orcid.org/0000-0003-2797-7877; e-mail: m-martin@inbox.ru

Кольцов И.А. — https://orcid.org/0000-0002-9900-4073; e-mail: i-koltsov@mail.ru

Ясаманова А.Н. — e-mail: allaser1@yandex.ru

Фидлер М.С. — https://orcid.org/0000-0001-6464-521x; e-mail: rbmi@mail.ru

Щукин И.А. — https://orcid.org/0000-0002-6308-9706; e-mail: ivashchukin@gmail.com

Как цитировать:

Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Кольцов И.А., Ясаманова А.Н., Фидлер М.С., Щукин И.А. Прогностическое значение дисфункции эндотелия и фактора фон Виллебранда в остром и отдаленном периодах геморрагического инсульта полушарной локализации. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(8 вып. 2):46-52. https://doi.org/10.17116/jnevro201911908246

Автор, ответственный за переписку: Мартынов Михаил Юрьевич — e-mail: m-martin@inbox.ru