Перинатальное поражение ЦНС (ПП ЦНС) — распространенная причина неврологических расстройств в детском возрасте [1]. Умеренная или тяжелая степень заболевания встречается в 1—3 случаях на 1000 детей, рожденных в срок, и в 1—8 случаях на 1000 недоношенных новорожденных [2]. Развитие П.П. ЦНС ассоциировано с нарушением перфузии в плаценте и снижением мозгового кровообращения [3]. Уменьшение поступления кислорода приводит к комплексу связанных биохимических нарушений (дефицит энергии, ацидоз и избыточная продукция активных форм кислорода) и к гибели нейронов [4]. Гипоксическое поражение ЦНС способствует развитию неврологических и соматических расстройств различной степени тяжести, в том числе и инвалидности [5]. Исходами внутрижелудочкового кровоизлияния являются гидроцефалия и поражение перивентрикулярного белого вещества, которые в дальнейшем способствуют развитию задержки психомоторного развития [6, 7]. Когнитивные нарушения и параличи наблюдаются более чем у 40% детей c перинатальной ишемией головного мозга [4].
Изучение патологических механизмов перинатальных поражений обусловило создание и внедрение в терапию нейропротективных препаратов и лечебных процедур, способствующих восстановлению биохимических процессов в ЦНС [8, 9]. Однако большинство из них имеет ряд ограничений, побочных эффектов или не всегда приводит к достоверному улучшению состояния детей. Так, гипотермия, несмотря на эффективность в снижении частоты инвалидизации, вызывает побочные реакции [10]. Возможность применения эритропоэтина также остается неопределенной — результаты основных исследований PENUT (США, 2011 г.) и Neurepo (Франция, 2012 г.) не опубликованы, и решение о продолжительности терапии и дозировании в настоящее время не принято [11]. Не показало положительного эффекта и постнатальное введение аллопуринола [12].
Отсутствие безопасных и эффективных средств диктует необходимость продолжения поиска новых фармакологических средств для лечения детей с последствиями ПП ЦНС. К таким препаратам относится Тенотен детский, обладающий нейропротективным, антигипоксическим, анксиолитическим действием [13—15]. Препарат Тенотен детский в виде таблеток применяется в педиатрической практике, начиная с 2007 г.
Цель настоящего исследования — оценка эффективности и безопасности применения жидкой лекарственной формы препарата Тенотен детский в лечении последствий ПП ЦНС.
Материал и методы
Обследовали 184 пациентов, из них 2 ребенка по результатам скрининга были исключены из исследования как несоответствующие критериям включения. При соответствии критериям включения и отсутствии критериев невключения пациент с помощью интерактивной системы, основанной на генераторе случайных цифр, был рандомизирован в одну из двух групп. Прошли этап рандомизации 182 больных. В основную группу вошли 87 детей (средний возраст 5,5±2,0 мес), которые дополнительно к сопутствующей терапии получали Тенотен детский (капли для приема внутрь) по 10 капель (0,5 мл) в течение 12 нед. В группу сравнения включили 95 пациентов (средний возраст 5,0±2,3 мес), получавших плацебо по той же схеме.
Родители пациентов и исследователь не имели информации о результатах рандомизации до завершения исследования.
Критерии включения в исследование: дети в возрасте от 29 сут до 9 мес, родившиеся доношенными, с последствиями ПП ЦНС (церебральная гипоксия/ишемия I—II степени или внутричерепное кровоизлияние I—II степени, или сочетанное поражение ЦНС), с суммарным значением по шкале психомоторного развития Журбы—Мастюковой от 12 до 27 баллов, показателями физического развития в пределах 25—75 центилей. Критериями невключения были: наличие любых хронических заболеваний, влияющих на возможность участия в исследовании; инфекционные заболевания и последствия перинатальных инфекционных заболеваний ЦНС, церебральная ишемия III степени, внутрижелудочковые кровоизлияния III степени, дисметаболические и токсико-метаболические поражения, внутричерепная родовая травма и последствия родовой травмы нервной системы, гидроцефалия, эпилептические синдромы, наследственные метаболические болезни, нейродегенеративные заболевания, хромосомные нарушения, врожденные аномалии развития, а также психические заболевания у родителей, употребление родителями алкоголя более 2 ед/сут и наркотиков, непереносимость лекарственного препарата.
В процессе дополнительного мониторирования было выявлено, что 7 пациентов основной группы и 9 — группы сравнения не соответствовали критериям включения, в связи с чем в анализ эффективности Intention-To-Treat (ITT) вошли данные 168 пациентов (80 детей основной группы и 86 — группы сравнения). По разным причинам 8 пациентов основной группы и 14 — группы сравнения досрочно завершили участие в исследовании.
Таким образом, с учетом всех выбывших пациентов в анализ эффективности РР были включены данные 144 больных (по 72 ребенка в обеих группах).
В настоящей статье данные по эффективности представлены для выборки ITT. Оценку безопасности проводили на основании данных всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата (n=182). Данные об изменении числа пациентов в ходе исследования представлены на рис. 1.
При 1-м визите родители/усыновители детей подписывали форму информационного согласия, после чего пациенты проходили скрининговые процедуры: объективное обследование с измерением массы, длины тела, окружности головы; регистрацию сопутствующей терапии, оценку неврологического статуса, в том числе психомоторного развития, соответствия фактического и хронологического возраста по шкалам Журбы—Мастюковой и Clinical Adaptive Test/Clinical Linguistic and Auditory Milestone Scale (CAT/CLAMS) [16, 17]. В дальнейшем проводилось еще 3 визита (через каждые 4 нед) для прохождения диагностических процедур, регистрации нежелательных явлений (НЯ), возврата и выдачи препарата. При завершающем визите врач оценивал общее клиническое впечатление по шкале Clinical Global Impression — Efficacy Index (CGI-EI).
В течение исследования разрешался прием препаратов для лечения сопутствующих заболеваний, за исключением препаратов, в инструкции по применению которых указано влияние на ЦНС, препаратов на основе релиз-активных антител (кроме Тенотена детского), антигипоксантов и антиоксидантов, средств, улучшающих метаболизм и энергообеспечение тканей, гомеопатических средств, витаминов и препаратов, ранее вызвавших у пациента аллергическую реакцию.
Оценку безопасности лечения проводили на основании регистрации НЯ, динамики ЧСС, АД при визитах 2—4. Длительность исследования составила 12 нед ± 5 сут. Дизайн клинического исследования представлен на рис. 2.
В качестве первичного критерия эффективности была выбрана доля пациентов с увеличением суммарного значения по шкале оценки психомоторного развития Журбы—Мастюковой на 4 балла и более к окончанию курса лечения по сравнению с исходным. Вторичными критериями эффективности курса лечения служили: динамика среднего значения коэффициента развития по шкале CAT/CLAMS; доля пациентов, психомоторное развитие которых соответствует варианту нормы (≥27 баллов по шкале Журбы—Мастюковой), и доля пациентов с нормальным психомоторным развитием: коэффициент развития (КР) по CAT/CLAMS ≥75; показатели CGI-EI.
Для оценки размера выборки были приняты допущения: мощность статистических критериев равна 80%; вероятность ошибки первого рода <5%; двусторонние статистические критерии. Размер выборок был рассчитан на основе предположения об эффектах по основному критерию эффективности. Предполагалось, что разница между долей пациентов с увеличением суммарного значения по шкале оценки психомоторного развития Журбы—Мастюковой 4 балла и более в группах к окончанию лечения составит 22% и более в пользу основной группы.
Статистический анализ и обработка данных производились с использованием SAS-9.4. Для сравнения долей в двух группах использовали: точный критерий Фишера; модификацию критерия χ2 для множественных сравнений (Cochran-Mantel-Haenszel — CMH χ2). Применимость критерия СМН проверялась с помощью теста Бреслоу—Дэй. Для сравнения изменений показателей в двух группах осуществляли двухфакторный дисперсионный анализ (Mixed Procedure в SAS), где факторами служили группа (2 уровня) и визит (4 уровня) и двухфакторный ковариационный анализ (Mixed Procedure в SAS), факторы — группа (2 уровня) и визит (3 уровня), ковариата — 1 визит (1 уровень). Для анализа непрерывных переменных использовали критерий Краскела—Уоллиса.
Настоящее многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование было одобрено Национальным советом по этике Минздрава России (№ 334 от 25.06.15), проведено в соответствии с ICH GCP, Национальным стандартом РФ ГОСТ Р 52379−2005 «Надлежащая клиническая практика», Хельсинкской декларацией и зарегистрировано на clinicaltrials.gov (NCT03159611). К участию в исследовании были представлены и утверждены Минздравом России 10 центров (19.02.16—9.02.18).
Результаты и обсуждение
Проявления ПП ЦНС включали расстройство вегетативной автономной нервной системы, гиперактивность, гипервозбудимость, нарушение моторного развития, сочетанные формы задержки развития. Частота выявления разных вариантов ПП ЦНС, а также отдельных синдромов не различалась между группами (р=0,58 и р=0,30 соответственно). По возрастному, половому составу, антропометрическим показателям и исходным клиническим характеристикам группы были сопоставимы.
В качестве сопутствующей терапии использовались препараты витамина D, препараты для лечения острых респираторных инфекций, заболеваний полости рта, антибиотики, средства, нормализующие работу кишечника. Достоверных различий между группами по числу участников, принимающих сопутствующую терапию, не было (критерий Фишера, р=0,25). При оценке комплаентности, которая в обеих группах была близка к 100%, различий между группами не выявили (трехфакторная ковариационная модель анализа: группа — p=0,63; группа и визит — p=0,25).
Анализ результатов по первичному критерию эффективности показал достоверное превосходство Тенотена детского над плацебо в коррекции нарушений психомоторного развития детей вследствие перенесенного ПП ЦНС. В результате терапии через 12 нед у 77,5% пациентов, принимавших Тенотен детский, было отмечено улучшение показателей психомоторного развития по шкале оценки психомоторного развития Журбы—Мастюковой на 4 балла и более (в группе плацебо — у 60,5%; отличие от плацебо достоверно: точный критерий Фишера; р=0,02).
При 1-м визите, когда проводился скрининг, показатели психомоторного развития всех пациентов были меньше возрастной нормы (сумма значений по шкале Журбы—Мастюковой менее 27 баллов). В результате терапии процентное соотношение детей, достигших варианта нормы и сохранявших отставание в развитии, отличалось между группами. Доля пациентов с нормальным (соответствующим возрасту) психомоторным развитием в основной группе составила 43,8% через 4 нед и 87,5% через 12 нед приема Тенотена (33,7 и 79,1% в группе сравнения соответственно) (рис. 3).
Среднее значение коэффициента развития (КР) к 12 нед терапии в основной группе достигло максимально возможного уровня (97,5 из 100) по сравнению с исходным (двухфакторный ковариационный анализ: визит — p<0,0001). Кроме того, у пациентов основной группы было отмечено улучшение когнитивных функций, которое выражалось в увеличении КР на 10,9% (от 86,6±14,1 до 97,5±8,7) через 12 нед лечения. Рост моторного КР на 20,4% (от 77,7±20,1 до 98,4±15,0) от исходного был связан с нормализацией двигательной активности детей основной группы к моменту завершения терапии. Увеличение К.Р. наблюдалось и в группе плацебо.
На момент включения в исследование 82,5% детей из основной группы и 81,4% — из группы сравнения имели нормальный, соответствующий возрасту когнитивный КР по шкале CAT/CLAMS. Более 95% детей имели соответствующее возрасту развитие когнитивных функций к окончанию терапии. Доля детей с нормальным уровнем моторного КР увеличилась в основной группе на 16,3% (до 81,3%) через 8 нед и на 28,8% (до 93,8%) через 12 нед терапии.
На протяжении всего периода исследования в группе, получающей Тенотен детский, прослеживалось несколько большее влияние на изменение когнитивного и моторного КР относительно исходного значения, вместе с тем статистической значимости эффективность препарата не имела (CMH p=0,09).
Эффект терапии в основной группе, по мнению врачей-исследователей, был явным или выраженным (3—4 балла), поэтому показатели были близки к максимальным. Оценки побочного действия, по мнению исследователей, в обеих группах были минимальными (1 балл), индекс безопасности лечения в основной группе был высоким, и его среднее значение не имело достоверных различий с аналогичным показателем группы сравнения.
Препарат Тенотен детский не оказывал отрицательного влияния на жизненно важные показатели пациентов, которые находились в пределах нормы для соответствующего возраста на протяжении всего исследования. Двухфакторный ковариационный анализ не показал различий ЧСС (группа — p=0,12, группа и визит — p=0,12), ЧД (группа — p=0,82, группа и визит — p=0,98), САД (группа — p=0,28, группа и визит — p=0,74) и ДАД (группа — p=0,59, группа и визит — p=0,84) у пациентов обеих групп.
Всего в течение периода лечения зарегистрировали 86 НЯ у 51 пациента, в том числе 37 НЯ у 24 (27,6%) детей основной группы и 49 НЯ у 27 (28,4%) пациентов группы сравнения. Самыми частыми НЯ были ОРВИ (по 18 случаев в обеих группах). Отмечались единичные случаи аллергических кожных проявлений (по 2 случая в группах). Частотный анализ (критерий Фишера) не показал значимых различий между числом пациентов с НЯ (р=1,00) и частотой НЯ (р=0,24) в группах. Частота распределения НЯ в зависимости от степени тяжести (p=0,22) и достоверности причинно-следственной связи с препаратом (p=0,64) в группах не различалась. Не было выявлено НЯ, достоверно/определенно связанных с препаратом. Сочетание препарата Тенотен детский с лекарственными средствами, разрешенными в исследовании, не приводило к развитию реакций несовместимости.
В настоящем исследовании было достигнуто достоверное улучшение в состоянии больных по первичному критерию эффективности — доля пациентов, принимавших Тенотен детский, с положительным ответом на терапию составила 77,5% (р=0,02, сравнение с плацебо). Выраженность неврологического дефицита снизилась у 87,5% детей основной группы через 12 нед терапии (CMH p=0,01, сравнение с плацебо), что проявлялось в нормализации показателей по шкале психомоторного развития Журбы—Мастюковой. При анализе развития по шкале CAT/CLAMS наблюдалась тенденция к улучшению двигательных и когнитивных функций, не достигшая значимости. Подобный результат может быть объяснен недостаточной статистической мощностью и относительно небольшим числом участников. Выбор одной страны и однородной популяции для участия в изучении эффективности и безопасности жидкой формы Тенотена детского является еще одним ограничением проведенного клинического изучения эффективности препарата. Тем не менее дизайн настоящего исследования (многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное) является преимуществом, в особенности на фоне недостаточного количества клинических исследований высокого уровня доказательности в РФ других препаратов с нейропротективными свойствами у детей с последствиями ПП ЦНС.
Установлено, что препарат Тенотен детский в жидкой лекарственной форме безопасен в лечении пациентов 1-го года жизни с последствиями ПП ЦНС. Отрицательного влияния препарата на витальные функции детей не было выявлено. Частота Н.Я. в процессе лечения Тенотеном детским не имела значимых различий по сравнению с плацебо.
Применение жидкой лекарственной формы препарата Тенотен детский в терапии последствий ПП ЦНС легкой и средней тяжести перспективно с целью достижения терапевтических результатов с минимальным количеством побочных явлений, хорошей переносимостью и высоким уровнем приверженности назначенной терапии.
Планируется проведение дальнейших исследований с большей статистической мощностью.
Исследование проведено при поддержке ООО НПФ Материа Медика Холдинг.
Сведения об авторах
Кешишян Елена Соломоновна — e-mail: ekeshishian@list.ru; https://orcid.org/0000-0001-6268-7782
Быкова Ольга Владимировна — e-mail: avt496709@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0001-6576-1765
Борисова Марина Николаевна — e-mail: borisovam62@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-1774-1506
Минайчева Лариса Ивановна — e-mail: larisa.minaycheva@nebbiolo.tomsk.ru; https://orcid.org/0000-0002-1752-2521
Черная Наталия Леонидовна — e-mail: nlch@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-2647-0679
Пантелеева Маргарита Владимировна — e-mail: m-102030@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-4099-8202
Сагутдинова Эльмира Шаукатовна — e-mail: 3610430@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6752-8382
Перминова Ольга Алексеевна — e-mail: perminova20062006@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-6194-1408
Панина Ольга Сергеевна — e-mail: olga.panina.74@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-3387-4321
Романова Татьяна Александровна — e-mail: romanovashyst@gmail.com; https://orcid.org/0000-0003-0203-5226
Гайнетдинова Дина Дамировна — e-mail: anetdina@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-4255-9107
Как цитировать:
Кешишян Е.С., Быкова О.В., Борисова М.Н., Минайчева Л.И., Черная Н.Л., Пантелеева М.В., Сагутдинова Э.Ш., Перминова О.А., Панина О.С., Романова Т.А., Гайнетдинова Д.Д. Терапия последствий перинатального поражения центральной нервной системы: результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования жидкой лекарственной формы препарата Тенотен детский. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(7, вып. 2):33-39. https://doi.org/10.17116/jnevro201911907233
Автор, ответственный за переписку: Кешишян Елена Соломоновна — e-mail: ekeshishian@list.ru
Автор, ответственный за переписку: Скрипченко Наталья Викторовна — e-mail: snv@niidi.ru