Мозговая перфузия, артериальная гипертензия и эндотелиальная дисфункция при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) — иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом и системным поражением внутренних органов, приводящее к ранней инвалидности и сокращению продолжительности жизни пациентов [1].

Риск развития сосудистых осложнений, включая нарушения мозгового кровотока, у пациентов с РА повышен по сравнению с общей популяцией [2—5]. По данным метаанализа, включающего обследование 41490 больных РА, риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при РА был на 48% выше, чем в общей популяции, частота инсульта — на 41%, хронической сердечной недостаточности (ХСН) — на 87% [6].

Предикторы развития ССЗ при РА детально исследованы [5]. Так, риск возникновения мозгового инсульта при РА был в 1,9 раза выше по сравнению с общей популяцией [7].

Известно, что функцию запускающего и модулирующего механизма по отношению к целому ряду патологических изменений системы кровообращения, определяющих сроки жизни человека: атеросклероз (АТ), ишемические изменения в органах, развитие сосудисто-мозговой и сердечной недостаточности, играет артериальная гипертензия (АГ). Проблема А.Г. выходит за рамки чисто кардиологической, принимая многодисциплинарный и социально значимый характер [8]. По данным Т.В. Попковой и соавт. [7], АГ диагностируется у 37% больных РА, что в 1,5 раза больше, чем у лиц без Р.З. Уже на ранней стадии АГ отмечено снижение мозгового кровотока, что вызывает когнитивные нарушения [9].

Снижение кровотока по магистральным артериям, особенно при наличии АГ, сопровождается изменениями мелких сосудов головного мозга с последующими поражениями его вещества.

В настоящее время стало возможным использование термина «церебральная болезнь мелких сосудов» (ЦБМС), которая включает группу патологических процессов различной этиологии и поражает мелкие артерии, артериолы, венулы и капилляры мозга. При этом магнитно-резонансное исследование выявляет лакуны, мелкие субкортикальные инфаркты, гиперинтенсивные участки белого вещества, расширенные периваскулярные пространства, микрокровоизлияния и атрофию мозга [10]. Не исключается, что возникающая гипоперфузия головного мозга и эндотелиальная дисфункция при РА определяют течение поражений головного мозга по типу ЦБМС. Спорадические формы ЦБМС могут быть связаны с возрастной АГ, амилоидной ангиопатией. Существует и ряд генетических форм типа церебральной аутосомальной доминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией.

Среди различных механизмов развития ЦБМС эндотелиальная дисфункция играет ведущую роль, причем особое внимание уделяется молекулам эндотелиального происхождения в периферической крови. Эти молекулы включают продукты эндотелиальных клеток, которые изменяются при активации эндотелия, так же как и молекулы, отражающие эндотелиальное повреждение и восстановление.

Эндотелий является динамическим органом, который служит функциональным и структурным барьером между кровью и стенкой сосуда. Основными функциями эндотелия являются: регуляция сосудистого тонуса, регуляция путей фибринолиза и коагуляции, а также функций тромбоцитов. Эндотелиальные клетки вместе с лейкоцитами, тучными клетками и тромбоцитами играют ключевую роль в воспалительных реакциях и тесно взаимодействуют с растворимыми факторами воспалительной реакции [10].

Развитие атеросклероза, АГ и ХСН при аутоиммунных процессах определяется не только классическими факторами риска, но и иммуновоспалительными патогенетическими механизмами этих заболеваний. Появились сообщения о связи активности РЗ с характером и прогрессированием АГ, а также с обнаружением в крови больных с АГ повышенного содержания с-реактивного белка (СРБ) и некоторых цитокинов, в частности альфа-фактора некроза опухоли. Имеются данные, что помимо классических факторов типа АГ, гиперхолестеринемии, сахарного диабета активность РА также может оцениваться в качестве независимого фактора риска [4, 5, 7].

Важную роль в развитии ССЗ при РА играют такие показатели, как позитивность по ревматоидному фактору (РФ), антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), высокий уровень маркеров воспаления и провоспалительных цитокинов: СОЭ, С-реактивного белка, интерлейкина 6 [2, 5].

Маркерами эндотелиальной дисфункции можно считать: фибриноген, селектин, D-димер, гомоцистеин, ICAM, VCAM, С-реактивный протеин, интерлейкины, фактор фон Виллебранда, металлопротеиназы и другие [10, 11].

В числе цитокинов, по-разному влияющих на развитие АГ, рассматриваются альфа-ФНО, ИЛ-6 и ИЛ-17. Регуляторные Т-клетки оказывают протективный ответ при АГ, по-видимому, через индукцию и образование ИЛ-10.

Выявлена ассоциация между воспалительными маркерами и ЦБМС. Наиболее значимым и изученным из них является СРБ, повышение которого коррелирует с поражением белого вещества головного мозга, микрокровоизлияниями и расширением перивентрикулярных пространств [12, 13]. У пациентов с РА после назначения антител к фактору некроза опухоли-альфа типа адалимумаба отмечено значительное улучшение церебрального кровотока и когнитивных функций [14].

У 1/3 пациентов с РА наблюдаются клинические проявления атеросклероза, включая поражение мозговых и периферических артерий, а субклинические — дисциркуляторная энцефалопатия, снижение эластичности мелких и крупных сосудов, повышение системной резистентности сосудов, увеличение толщины комплекса интима—медия (ТКИМ) сонных артерий и формирование атеросклеротических бляшек выявляются почти у 50% больных [3].

Для ранней оценки атеросклеротического поражения сосудов предложены исследования ТКИМ при УЗИ сонных артерий, так как доказана взаимосвязь этого показателя с риском развития цереброваскулярных осложнений, особенно отчетливая, как было сказано выше, при наличии А.Г. Так, А.П. Ребров и соавт. [15] выявили увеличение ТКИМ у 44,6% из 414 обследованных больных РА, у 17,3% пациентов имелись атеросклеротические бляшки при нормальной ТКИМ.

Для определения риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при РА следует также учитывать показатели жесткости стенки артерий, повреждение эндотелия и способность сосудистой стенки к расслаблению, отражающие выраженность дисфункции эндотелия Выявлено повышение жесткости артериальной стенки, а также взаимосвязь между повреждением эндотелия и уровнем маркеров воспаления: СРБ, интерлейкином-6 и фибриногеном [15].

Было доказано, что снижение активности РА корригировало с суррогатными маркерами риска развития ССЗ: уменьшением ТКИМ на фоне терапии ГИБП [16], влияло на развитие атеросклероза сонных артерий, липидный спектр крови [17].

В основе жизнедеятельности организма человека заложена ритмичность физиологических процессов, обусловливающая его адаптацию к факторам окружающей среды. Доказано, что большинство гормонов секретируется в пульсирующем ритме и для многих нейрогуморальных путей регуляции имеет значение не столько интенсивность воздействия, сколько его определенная периодичность.

Нарушение нормального суточного ритма АД может привести к аномальной активности тканевых процессов в артериальной стенке и соответствующим морфофункциональным изменениям сосудов. Для ранней диагностики АГ, изучения особенностей ее течения у больных ревматическими заболеваниями (РЗ) активно используется методика суточного мониторирования артериального давления (СМАД). СМАД при обычной жизнедеятельности человека не только открывает перед врачом дополнительные диагностические возможности, но и отражает истинную тяжесть АГ и ее прогноз для больного. Многочисленными исследованиями доказано, что данные, полученные при суточном мониторировании АД, тесно связаны со степенью поражения органов-мишеней, в частности с церебральными осложнениями и тяжестью ретинопатии [9, 18, 19].

Известно, что у здоровых лиц ночью в процессе сна происходит снижение, а утром, в результате физической активизации, повышение АД. У больных РА с АГ утреннее повышение АД может быть значительно большим как по величине, так и по продолжительности. Именно с утренним повышением АД связывают более чем трехкратный риск возникновения инфаркта миокарда, нарушения ритма сердца, инсульта и внезапной смерти у больных с ССЗ в первые часы после пробуждения и подъема с постели. С учетом этих данных представляется актуальным изучение нейрогуморальных и гемодинамических механизмов формирования АГ у больных РА, раннее выявление ССЗ с применением комплекса современных лабораторных и специальных методов исследования сердечно-сосудистой системы, таких как СМАД, используемое для выявления неблагоприятных в прогностическом плане особенностей суточного профиля АД, а следовательно, и связанного с ними риска сосудистых церебральных осложнений.

Установлено, что течение РЗ сопровождается развитием дисфункции эндотелия по сравнению с группой контроля. Положительные корреляционные связи между степенью активности системного воспаления, повреждением эндотелия и ухудшением мозговой перфузии свидетельствуют о взаимосвязи данных процессов. В литературе представлены данные о четкой взаимосвязи дисфункции эндотелия и цереброваскулярных поражений головного мозга [20]. Опираясь на этот факт, можно рассматривать активность процесса в качестве возможного дополнительного фактора риска развития сосудистых катастроф, так как в ходе данного исследования выявлены не только признаки эндотелиальной дисфункции, но и их четкая взаимосвязь с иммунологическими маркерами воспаления у больных, страдающих РЗ.

Выявлены взаимосвязи между ночным САД и уровнем СРБ и СОЭ [21].

Проведенные нами ранее исследования показали, что для пациентов с РЗ и АГ было характерно нарушение суточного профиля АД с наличием неблагоприятных суточных ритмов типа night-peaker (11,9%) и non-dipper (35,4%) [22].

А.П. Ребров и соавт. [15] выявили увеличение ТКИМ у 44,6% из 414 обследованных больных РА, у 17,3% пациентов имелись атеросклеротические бляшки при нормальной ТКИМ. Выявлено повышение жесткости артериальной стенки, а также взаимосвязь между повреждением эндотелия и уровнем маркеров воспаления: СРБ, интерлейкином-6 и фибриногеном.

По данным Н.М. Никитиной и соавт. [21], метод СМАД можно использовать для ранней диагностики АГ у больных РА.

Представляется актуальным изучение нейрогуморальных и гемодинамических механизмов формирования АГ у больных РА для раннего выявления состояния мозгового кровотока и связанного с ним риска сосудистых церебральных осложнений с применением комплекса современных лабораторных и специальных методов исследования. Целью исследования было изучение связи мозговой перфузии с наличием АГ и состоянием эндотелия у пациентов с РА.

Исследование проведено у 78 пациентов, страдающих РА, в возрасте от 19 до 62 лет. Диагноз Р.А. был поставлен в соответствии с диагностическими критериями ACR/EULAR, 2010. Степень активности РА определяли при помощи клинических и лабораторных критериев. У 3 (3,8%) больных зарегистрирована I степень активности заболевания, у 70 (89,7%) — II, у 5 (6,4%) — III степень активности. Полиартрит был у всех пациентов с РА, системные проявления — у 31. Все пациенты характеризовались медленно-прогрессирующим течением, серопозитивными были 48 (61,5%) человек, серонегативными — 30 (38,5%). По наличию АГ больные РА были разделены на две группы: 1-я группа — 32 (41%) пациента без АГ и 2-я группа — 46 (59%) пациентов с наличием А.Г. Группа контроля включала 28 практически здоровых лиц. Распределение по полу, возрасту представлено в табл. 1.

Среди больных с сочетанием РА и АГ у 2 пациентов была 1-я стадия АГ, у 44 — 2-я стадия; в исследование не включались пациенты с третьей стадией заболевания. Длительность заболевания РА у лиц с наличием АГ в среднем составила 10,7±1,7 года, длительность АГ у данной категории больных — в среднем 8,3±6,8 года. У лиц, не страдающих АГ, длительность РА равнялась 8,2±4,2 года. При определении степени риска ССЗ у больных РА низкий уровень риска не определялся, средний был диагностирован у 8 (17,3%) человек, высокий обнаружен у 38 (82,6%) пациентов, больные с четвертой степенью исключались из исследования. По степени повышения АД пациенты группы РА распределялись следующим образом: мягкую степень АГ имели 16 (34,7%), умеренную — 30 (65,2%) пациентов. Все пациенты получали метотрексат в средней дозе 10 мг в 1 нед и фолиевую кислоту 10 мг в 1 нед.

В исследование не включались пациенты с симптоматической АГ, а также с наличием таких сопутствующих заболеваний, как сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, нарушение мозгового кровообращения, пороки сердца, сердечная, легочная, печеночная и почечная недостаточность, с целью исключения влияния на динамику АД.

Неврологическое исследование включало ультразвуковую транскраниальную допплерографию сосудов головного мозга, реоэнцефалографию, компьютерную и магнитно-резонансную томографию головного мозга, электроэнцефалографию, исследование иммунного статуса.

Вовлечение ЦНС имело место у 26 (33,3%) больных. Основные клинические проявления цереброваскулярной патологии включали: цефалгический, астенический, вестибулярно-атактический, пирамидный синдромы, синдром вегетативно-сосудистой недостаточности, диссомнический, базально-оболочечный и гипоталамической дисфункции. Описанная неврологическая симптоматика сочеталась с симптомами сосудистой недостаточности головного мозга, которые объединялись синдромом дисциркуляторной энцефалопатии у 11 (42,3%) больных. У 4 (15,4%) больных больных диагностированы преходящие нарушения мозгового кровообращения.

Цереброваскулиты (ЦВ) имели место у 18 (23,1%) из 78 больных. Диагноз Ц.В. ставился при обнаружении очаговой неврологической симптоматики, изменений на глазном дне, снижения зрения, наличии признаков нарушения мозгового кровообращения, а также по результатам КТ и МРТ, при которых выявлялись наружная и внутренняя гидроцефалия, очаговые изменения в коре и субкортикальном веществе.

Иммунологическими маркерами цереброваскулита считали антитела к кардиолипинам аКЛ IgG и аКЛ IgM, антинуклеарные антитела (АНА), ревматоидный фактор (РФ).

Ультразвуковое дуплексное ангиосканирование с цветовым картированием потока крови и определением комплекса интима—медия (КИМ) проводилось на аппарате SONOS-100 CF («Hewlett Packard», США). Суточное мониторирование артериального давления проводили прибором Кардиотехника 4000 АД («Инкарт» Санкт-Петербург) по стандартной методике. Интервалы измерений составили в период бодрствования 15 мин, в период сна 30 мин. Иммуноферментный анализ использован для определения содержания СРБ, молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (sVCAM-1), антигена фактора фон Виллебранда (АГ ФВ), интерлейкина-8 (ИЛ-8), ревматоидного фактора (РФ) IgG, эндотелина-1 (ЭТ-1). Для подсчета десквамированных эндотелиоцитов (ДЭ) ·10⁴/л использовали метод J. Hladovec (1978). Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета статистических программ Statistica 9.0 и Microsoft Excel. Данные исследований представлены в виде Me±SD. При однофакторном анализе для протяженных величин применялся парный t-тест Стьюдента. Параметры, распределение вариационного ряда которых не подчиняется закону нормального распределения, представлены в виде медианы и интерквартильных интервалов. В случае ненормального распределения сравнивались протяженные переменные в двух группах с помощью теста Манна—Уитни. Для определения взаимосвязи явлений использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена (R).

При исследовании церебральной гемодинамики установлены достоверные различия между показателями церебральной гемодинамики у пациентов с РА и группой контроля. Наиболее выраженные изменения были обнаружены у больных РА с АГ, у которых отмечались более низкие скоростные показатели по экстра- и интракраниальным сосудам. В частности, средняя скорость кровотока по передней мозговой артерии у больных составила 36,3±3,45 см/с, у группы контроля 51,60±3,97 см/с, при р=0,00001, средняя скорость кровотока по задней мозговой артерии у больных 31,6±3,99 см/с, у группы контроля 50,20±4,85 см/с, при р=0,00001. Обнаружены изменения в позвоночной артерии у пациентов группы РА, характеризующиеся уменьшением внутреннего диаметра и снижением скорости кровотока, наряду с повышенным индексом пульсационности (PI). Так, средняя скорость кровотока по позвоночной артерии у больных РА и АГ составила 22,9±2,76 см/с, у группы контроля 29,67±3,64 см/с, при р=0,00012.

У пациентов с РА в обеих группах (табл. 2)

При сравнении групп больных РА, разделенных по признаку наличия АГ, обращает на себя внимание тот факт, что наличие последней способствует снижению скоростных показателей кровотока по общим и внутренним сонным артериям и увеличению индексов резистентности. Аналогичная ситуация прослеживается и для позвоночных артерий.

У больных РА выявлены значительные различия среди показателей активации эндотелия. При проведении анализа уровня ЭТ-1 обнаружено, что его содержание было выше в 1,9 раза у больных РА и составило 0,89 [0,75; 2,05] фмоль/мл против 0,48 [0,34; 0,56] фмоль/мл в группе здоровых при p<0,05, содержание sVCAM-1 было 1929 [1297,6; 2739,6] нг/мл, в группе контроля — 750,5 [734; 790] нг/мл, р<0,01. Достоверно выше было количество ДЭ — 5 [2; 7] ·10⁴/л, в группе контроля — 1 [0; 1] ·10⁴ /л, р<0,01. Концентрация А.Г. ФВ у пациентов с РА достигала 1,4 [0,83; 1,91] МЕ/мл, в контрольной группе содержание АГ ФВ составляло 0,60 [0,30; 0,73] МЕ/мл, р<0,01. Отмечено повышение уровня ИЛ-8 до 412,8 [295; 547] пг/мл у больных РА по сравнению с группой контроля — 208,0 [206; 211] пг/мл, р<0,01. Содержание СРБ у больных РА достоверно превышало показатели контроля 19,87 [4,2; 29] мг/л против 2,8 [2,2; 3,3] мг/л. Были выявлены достоверные различия содержания СРБ у больных РА в зависимости от наличия АГ: 27,43 [8,6; 41] мг/л у лиц с АГ против 17,53 [4,2; 30,5] мг/л у лиц с ее отсутствием. Достоверных различий по уровню эндотелина-1 среди больных РА в зависимости от наличия АГ не выявлено.

Были выявлены положительные корреляции между маркерами активации сосудистого эндотелия, уровнем РФ и маркерами воспаления. Обнаружена статистическая зависимость между уровнем РФ и уровнем sVCAM-1 (r=0,58, р<0,01); РФ и ДЭ (r=0,56, р<0,01), а также между уровнем СРБ и sVCAM-1 (r=0,85, р<0,01), СРБ и ДЭ (r=0,87, р<0,01), СРБ и ФВ (r=0,33, р<0,05).

Статистическая зависимость наблюдалась и между самими маркерами активации эндотелия: sVCAM-1 и ФВ (r=0,33, р<0,05); sVCAM-1 и ДЭ (r=0,9, р<0,01).

Достоверные положительные корреляции отмечались между DAS28 и РФ, между DAS28 и СРБ, (r=0,65, р<0,05; r=0,4, р<0,05) соответственно, а также между DAS28 и маркерами активации эндотелия (sVCAM-1, ФВ), r=0,8, р<0,05; r=0,3, р<0,05 соответственно.

Обращает на себя внимание тот факт, что уровень ЭТ-1 превышал нормальные значения у больных РА, что свидетельствует о первичности эндотелиальной дисфункции. Данная тенденция согласуется с ранее полученными нами результатами.

При проведении корреляционного анализа наблюдалась достоверная положительная корреляционная связь ТКИМ ОСА справа с уровнем СРБ r=0,39 (p<0,05) и ТКИМ ОСА слева с уровнем СРБ r=0,5 (p<0,05). Были определены положительные корреляционные связи между количеством ДЭ с ТКИМ у больных РА (R=0,59 при p=0,05). Установлена обратная корреляционная зависимость между количеством ДЭ и линейной скоростью кровотока по общим сонным артериям (ОСА) (r= –0,48, р<0,01), средней скоростью кровотока по передним мозговым артериям (ПМА) (r= –0,47, р<0,01) и средним мозговым артериям (СМА) (r= –0,29, р<0,01). Снижение скоростных показателей кровотока коррелировало с ростом А.Д. Получены отрицательные корреляции между линейной скоростью кровотока по ОСА и средним дневным и ночным систолическим АД, средним дневным и ночным диастолическим АД, индексами времени систолического АД и диастолического АД, а также вариабельностью А.Д. Для интракраниальных артерий установлены аналогичные закономерности: отрицательные корреляции между линейной скоростью по ПМА и средним дневным систолическим АД.

Выявленные в данном исследовании у больных РА положительные корреляционные связи между ухудшением мозговой перфузии, цереброваскулярными поражениями головного мозга, степенью активности системного воспаления и дисфункцией эндотелия, особенно при наличии АГ, свидетельствуют о патогенетической связи данных процессов, что подтверждается и данными литературы [10, 14, 20].

Гипоперфузия головного мозга обусловлена изменением мелких сосудов: артерий, артериол, венул и капилляров с последующим поражением вещества мозга, что может подтвердить правомочность термина «церебральная болезнь мелких сосудов» (ЦБМС), который еще не получил распространения при ревматических заболеваниях. В этом плане весьма перспективным представляется подход к изучению ЦВ как изолированных, так и отражающих системные поражения при целом ряде системных аутоиммунных РЗ.

Не исключается, что возникающая гипоперфузия головного мозга и эндотелиальная дисфункция при РА может определять течение поражений головного мозга по типу ЦБМС.

Опираясь на полученные данные, можно рассматривать активность процесса в качестве возможного дополнительного фактора риска развития ССЗ, так как в ходе данного исследования выявлены не только признаки эндотелиальной дисфункции, но и их четкая взаимосвязь с иммунологическими маркерами воспаления у больных, страдающих РА.

АГ является модифицируемым фактором риска ССЗ в общей популяции. Повышение А.Д. при РА связано с наличием хронического воспаления и аутоиммунных нарушений, метаболических нарушений и гиподинамии, имеют значение генетические факторы и использование противоревматических препаратов с потенциально гипертензивными эффектами. Повышение активности воспалительного процесса у больных РА приводит к дисфункции эндотелия, что способствует росту периферического сосудистого сопротивления церебральных артерий и снижению скоростных показателей кровотока. Выявленная четкая взаимосвязь цереброваскулярных поражений головного мозга и дисфункции эндотелия позволяет рассматривать активность процесса в качестве фактора риска развития ССЗ при РА.

Проведенное исследование подтверждает, что состояние эндотелия определяет течение сосудистых поражений при Р.А. Известно, что механизм участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний многогранен и связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с участием в процессе атерогенеза, тромбообразования, защиты целости сосудистой стенки. Эндотелий играет ключевую роль в поддержании нормального тонуса и структуры сосудов, локального гомеостаза и процессов пролиферации клеток сосудистой стенки [23]. Предполагается патогенетическая связь нарушений функции эндотелия, процессов атероматоза и системным воспалением при ревматических заболеваниях. Маркерами эндотелиальной дисфункции можно считать СРБ, молекулы адгезии сосудистого эндотелия, АГ ФВ, интерлейкин-8, эндотелин-1, десквамированные эндотелиоциты. Определена четкая взаимосвязь между биологическими маркерами эндотелиальной дисфункции и иммунологическими маркерами воспаления. Не исключается, что при РА гипоперфузия мозговых сосудов, особенно при наличии АГ, в сочетании с эндотелиальной дисфункцией может определять течение поражений головного мозга по типу развития ЦБМС, что служит показанием для дальнейших совместных исследований.

Представлены новые рекомендации по материалам Европейской антиревматической лиги (EULAR) по снижению кардиоваскулярного риска у пациентов с воспалительными артритами [4]. На примере РА определены три основных принципа профилактики ССЗ при хронических воспалительных артритах. Принцип А: клиницисты должны знать о повышенном риске ССЗ по сравнению с общей популяцией; принцип В: ревматолог должен убедиться в том, что у пациента проводится профилактика ССЗ, и принцип С: использование нестероидных противовоспалительных препаратов и глюкокортикоидов должно соответствовать рекомендациям EULAR [4]. Представлены 10 рекомендаций, которые включают эффективный контроль активности заболевания, проведение оценки риска ССЗ не реже 1 раза в 5 лет с коррекцией терапии, использование дуплексного сканирования сонных артерий, определение уровня липидов и другие [4, 24]. Коррекция дисфункции эндотелия входит в программу лечения ишемического инсульта [25].

Выявленные новые патогенетические звенья развития РЗ определяют современные подходы к принципам терапии [1, 24] с использованием биологически активных генноинженерных препаратов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Шилкина Наталия Петровна — e-mail: shilkin39@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-9825-947X

Спирин Николай Николаевич — e-mail:nnspirin@yandex.ru

Юнонин Игорь Евгеньевич — e-mail: unonin@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-0515-4362

Виноградов Алексей Алексеевич — e-mail: dr.aav@bk.ru, https://orcid.org/0000-0001-5496-200

Автор, ответственный за переписку: Спирин Николай Николаевич — e-mail:nnspirin@yandex.ru