Искра Д.А.

ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова», Санкт-Петербург, Россия

Коваленко А.П.

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова», Санкт-Петербург, Россия

Кошкарев М.А.

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург, Россия

Фрунза Д.Н.

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург, Россия

Комбинация миорелаксантов центрального и периферического действия в лечении постинсультной спастичности

Авторы:

Искра Д.А., Коваленко А.П., Кошкарев М.А., Фрунза Д.Н.

Подробнее об авторах

Просмотров: 12542

Загрузок: 218


Как цитировать:

Искра Д.А., Коваленко А.П., Кошкарев М.А., Фрунза Д.Н. Комбинация миорелаксантов центрального и периферического действия в лечении постинсультной спастичности. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019;119(12‑2):51‑57.
Iskra DA, Kovalenko AP, Koshkarev MA, Frunza DN. Combination of central and peripheral muscle relaxants in the treatment of post-stroke spasticity. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2019;119(12‑2):51‑57. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro201911912251

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ал­го­ритм вы­бо­ра хи­рур­ги­чес­ко­го ле­че­ния у па­ци­ен­тов с впра­ви­мы­ми пос­ле­опе­ра­ци­он­ны­ми сре­дин­ны­ми гры­жа­ми жи­во­та. Опе­ра­тив­ная хи­рур­гия и кли­ни­чес­кая ана­то­мия (Пи­ро­гов­ский на­уч­ный жур­нал). 2024;(2):34-41
Ин­тра­те­каль­ная бак­ло­фе­но­вая те­ра­пия: 30 лет при­ме­не­ния. Жур­нал «Воп­ро­сы ней­ро­хи­рур­гии» име­ни Н.Н. Бур­ден­ко. 2024;(3):96-102
Ле­че­ние син­дро­ма фан­том­ной бо­ли бо­ту­ли­ни­чес­ким ней­ро­ток­си­ном. Рос­сий­ский жур­нал бо­ли. 2024;(3):44-54
Оцен­ка гис­то­ло­ги­чес­ких из­ме­не­ний лег­ких и экспрес­сии Bax и Bcl-2 в брон­хи­аль­ном эпи­те­лии, аль­ве­оло­ци­тах 1-го ти­па и ней­тро­фи­лах крыс при от­рав­ле­нии бак­ло­фе­ном. Су­деб­но-ме­ди­цин­ская эк­спер­ти­за. 2024;(5):36-41
Диаг­нос­ти­ка и под­хо­ды к ле­че­нию си­ало­реи у па­ци­ен­тов с бо­лез­нью Пар­кин­со­на. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(10):29-34
Пер­спек­ти­вы при­ме­не­ния пре­па­ра­тов бо­ту­ли­ни­чес­ко­го ток­си­на в ле­че­нии пос­тна­заль­но­го син­дро­ма. Рос­сий­ская ри­но­ло­гия. 2024;(4):301-307
Ре­зуль­та­ты се­лек­тив­ной дор­заль­ной ри­зо­то­мии у де­тей с нас­ледствен­ной спас­ти­чес­кой па­рап­ле­ги­ей. Жур­нал «Воп­ро­сы ней­ро­хи­рур­гии» име­ни Н.Н. Бур­ден­ко. 2025;(1):46-51
Ре­зуль­та­ты пос­ле­до­ва­тель­но­го при­ме­не­ния бо­ту­ли­ни­чес­ко­го ток­си­на ти­па A и бов­ги­алу­ро­ни­да­зы азок­си­ме­ра в кор­рек­ции пос­тин­сультной спас­тич­нос­ти. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2025;(2):80-85
Транскра­ни­аль­ная маг­нит­ная сти­му­ля­ция при син­дро­ме ви­зу­аль­но­го сне­га и фун­кци­ональ­ных расстройствах зри­тель­но­го вос­при­ятия. Рос­сий­ский жур­нал бо­ли. 2025;(1):46-54
Эф­фек­тив­ность пре­до­пе­ра­ци­он­ной под­го­тов­ки мышц к ре­конструк­ции пе­ред­ней крес­то­об­раз­ной связ­ки ко­лен­но­го сус­та­ва. Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2025;(1):51-57

cпастичность — один из наиболее частых симптомов поражения верхнего двигательного нейрона, который выявляется у 20—40% выживших после инсульта. Первые проявления постинсультной спастичности (ПИС) в 75% случаев регистрируются уже в первые 6 нед (чаще — к концу 3-й недели) после инсульта. В последующие 1—3 нед ПИС прогрессирует от первых признаков повышения мышечного тонуса до сформированного паттерна. Период «созревания» этого симптома обычно приходится на первые 3 мес после инсульта и совпадает со сроками восстановления функционирования пораженных эфферентных проводящих путей. Это обстоятельство обусловливает возникновение серьезных препятствий для регресса моторного дефицита [1—3].

Примерно у 40% больных в период формирования последствий инсульта (до 1 года) усиление выраженности двигательных расстройств в значительной степени вызвано связанными с ПИС вторичными дистрофическими изменениями в паретичных мышцах, сухожилиях и суставах. Таким образом, спастичность, являясь сама по себе серьезной проблемой, сопровождается рядом осложнений, что еще больше ограничивает возможности пациентов и резко снижает перспективы восстановления [4—7].

Поиск путей и разработка различных подходов к лечению спастичности происходит перманентно на протяжении последних 150 лет. За это время накоплен богатый арсенал терапевтических методик, состоящих из физических методов воздействия и фармакотерапии.

Медикаментозное лечение включает:

— генерализованное воздействие: миорелаксанты центрального действия (баклофен, тизанидин, толперизон); миорелаксанты периферического действия (дантролен);

— таргетное воздействие: миорелаксанты периферического действия (ботулинический токсин, А — БТА); миорелаксанты центрального действия (баклофеновая помпа); невролиз, хемоденервация (фенол), местные анестетики (лидокаин, наропин, криоабляция) [8].

Но ни один из указанных методов при монотерапии не обладает достаточной эффективностью. В последнее время наибольшее распространение получила фармакологическая коррекция мышечного тонуса с использованием миорелаксантов центрального или периферического действия. В зависимости от типа спастичности оптимальным считается следующий подход: при генерализованной спастичности и болевом синдроме назначаются пероральные миорелаксанты центрального действия; при фокальной и сегментарной спастичности вводится БТА; при выраженном спастическом пара- или тетрапарезе применяют интратекальное введение баклофена [7, 9]. Внедрение в клиническую практику ботулинотерапии явилось прорывом в лечении спастичности. Вместе с тем методологические положения таргетного введения БТА уточняются и сегодня [4, 7, 8]. Дискутабельным остается вопрос о кратности введения БТА при ПИС и временных рамках терапевтического окна для его применения.

Следует отметить, что применяемый в клинической практике алгоритм терапии ПИС нуждается в серьезной доработке. В настоящее время этот симптом является основной причиной инвалидизации у значительной части (12—27%) пациентов, в связи с чем перспективно изучение эффективности применения комбинированных методов лечения, в том числе фармакотерапии с использованием мирелаксантов центрального действия и БТА.

Цель исследования — изучение электронейромиографических (ЭНМГ) показателей и оценка терапевтической эффективности комбинации миорелаксантов центрального (баклофен, препарат баклосан) и периферического (инкоботулотоксин, препарат ксеомин) действия для коррекции ПИС.

Материал и методы

В исследование были включены 96 пациентов в возрасте от 31 до 68 лет, перенесших ишемический инсульт давностью от 1 мес до 3 лет. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом Военно-медицинской академии, пациенты были проинформированы о целях исследования и подписали информированное согласие.

Все больные были разделены на две группы, репрезентативные по полу, возрасту, тяжести заболевания и степени спастичности. В 1-й группе, в которую вошли 56 пациентов, лечение осуществлялось исключительно препаратом ксеомином. Во 2-й группе, которую составили 40 больных, для лечения спастичности использовали комбинацию препаратов ксеомин и баклосан. Осмотр пациентов проводился при 4 визитах: перед введением ксеомина (1-й визит), через 25±3 сут после введения (2-й), через 90±10 сут (3-й) и через 120±10 сут (4-й). Инъекции осуществляли в спастичные мышцы верхней и нижней конечностей в максимальной для них дозировке [10] после диагностики с применением приемов мануального тестирования [8]. Максимальная общая дозировка достигала 800 Ед, что согласуется с результатами исследования эффективности и безопасности применения ксеомина TOWER [11]. Точность введения контролировалась ультразвуковой навигацией. Баклосан применялся перорально в таблетках по 10 мг 3 раза в день, начиная со 2-го визита, при общей продолжительности курса 95±10 сут.

Для оценки состояния пациентов обеих групп использовались: шкала силы мышечного сокращения и объема произвольных движений (MRCS) модифицированные шкалы Эшворта (MAS) и Тардье (MTS), индекс Бартел и шкала Рэнкина, индекс мобильности Ривермид (RMI), тест комфортной ходьбы (КХ), Лидская шкала влияния спастичности руки на деятельность (LASIS), а также визуальная аналоговая шкала (ВАШ) [7]. Расчет и статистическая обработка баллов по MAS достигалась обозначением значения «+1» как 1,5. Рассчитывался индекс Тардье (ИТ) — отношение вида мышечной реакции в баллах к углу (в градусах) сгибания/разгибания в суставе на разных скоростях V1 и V3, при которых достигается реакция. ИТV1 характеризует повышенный мышечный тонус вне реакции на стретч-рефлекс. Результаты, полученные при скорости V3, характеризуют степень реакции мышцы на скорость растяжения сухожилия [12, 13].

Пациентам 2-й группы при 1-м, 2-м, 3-м визитах выполнялась ЭНМГ; оценивались: с m. gastrocnemius — М-ответ и Н-рефлекс, c m. abductor pollicis brevis — М-ответ и F-волна, с m. abductor hallucis brevis — F-волна; определялись Н/М и F/М соотношения. При выполнении транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) пациентам 2-й группы при 1-м, 2-м, 3-м визитах определялось время центрального проведения.

База данных формировалась в программе Excel. Подтверждение нормальности распределения было доказано методами описательной статистики. Статистическая обработка проводилась в программе Statistica 8.0 для Widows с использованием корреляционного и дисперсионного анализа, точного метода Фишера с расчетом t-теста. За достоверные принимали различия при p<0,05. Данные представлены в виде среднего значения и ошибки среднего (M±m).

Результаты и обсуждение

Анализ полученных результатов показал, что достоверная положительная клиническая динамика (p<0,05) при применении ксеомина наблюдалась во всех мышцах в обеих группах. Ко 2-му осмотру улучшение движений определялось в плечевом, локтевом, коленном, лучезапястном, коленном и голеностопном суставах. Этот эффект продолжал развиваться и к 3-му осмотру, достигая своей максимальной выраженности. На 4-м осмотре определилось некоторое ухудшение по анализируемым показателям, которые при этом статистически значимо не изменялись по сравнению с 3-м осмотром, но достоверно отличались от исходного уровня (табл. 1 и 2).

Таблица 1. Оценка состояния и функции мышц у пациентов со спастичностью верхней конечности по шкалам MAS и MTS (баллы) Примечание. *, # — достоверность различий между соответствующими группами в рамках одного визита (p<0,05).

Таблица 2. Оценка состояния и функции мышц у пациентов со спастичностью нижней конечности по шкале MAS и MTS (баллы) Примечание. *, # — достоверность различий между соответствующими группами в рамках одного визита (p<0,05).

Отдельного внимания заслуживает динамика показателей ИТ: ИТV1 и ИТV3. В обеих группах достоверные изменения ИТV1 определялись только к 3-му визиту. Выраженность этих изменений сохранялась примерно на том же уровне и при проведении 4-го осмотра. Показатели ИТV3 оказались более волатильными. Их изменения были достоверны уже при 2-м осмотре, улучшение статистически значимо продолжало нарастать к 3-му и также достоверно (p<0,05) снижаться к 4-му осмотру. Это позволяет сделать вывод, что эффект применения ксеомина проявлялся прежде всего в уменьшении реактивности мышцы, в то время как ее растяжимость нарастала существенно медленнее, но, достигнув наиболее значимого эффекта, сохраняла его гораздо дольше.

Во 2-й группе изменения ИТV3 были более выражены (p<0,001), чем ИТV1 (p<0,05). Они коррелировали (+0,5) с изменениями соотношения H/M и демонстрировали выраженность влияния баклосана на избыточность афферентации, а также восстановление интенсивности пре- и постсинаптического торможения. Несмотря на то, что у всех пациентов к последнему осмотру определялась тенденция к ухудшению анализируемых показателей по шкалам MAS и MTS, во 2-й группе эти изменения не носили достоверного характера (p>0,05). Это свидетельствовало об увеличении продолжительности миорелаксирующего эффекта при комбинированном использовании ксеомина и баклосана.

Динамика изменений показателей шкал активности и участия в целом соответствовала таковой, отмеченной при анализе показателей по шкалам MAS и MTS. Улучшение по показателям реабилитационных шкал достигало своего максимума к 3-му осмотру, что отражало продолжение восстановления двигательных навыков, праксиса, начало выработки реабилитационных стратегий и компенсаций. Использование комбинированной терапии влияло на эту динамику в меньшей степени. К 4-му осмотру достоверность межгрупповых различий по анализируемым показателям реабилитационных шкал была ниже таковой по шкалам MAS и MTS.

У пациентов 2-й группы показатели КХ 10 м достоверно (p=0,05) ухудшались от 2-го к 3-му осмотру и были хуже, чем в 1-й группе, однако к 4-му осмотру они достоверно (p<0,05) улучшались, в том числе по сравнению с 1-й группой. Такие же тенденции наблюдались при анализе динамики показателей RMI. У показателей по шкале LASIS, индексу Бартел и шкале Рэнкина наблюдалась другая динамика (табл. 3).

Таблица 1. Оценка состояния и функции мышц у пациентов со спастичностью верхней конечности по шкалам MAS и MTS (баллы) Примечание. *, # — достоверность различий между соответствующими группами в рамках одного визита (p<0,05).

Полученные результаты свидетельствуют об определенном негативном влиянии комбинированной терапии на скорость ходьбы и передвижение, что, видимо, связанно с неконтролируемым нарушением мышечного баланса на фоне общего миорелаксирующего действия. Впрочем, эти влияния не оказывали заметного действия на пациента, что подтверждалось динамикой показателей по ВАШ, одинаково увеличивающихся в обеих группах вплоть до 3-го визита и остающихся достоверно высокими по сравнению с исходным уровнем и результатами 2-го обследования.

Исследование показателей ЭНМГ и ТМС были проведены у пациентов 2-й группы. При 1-м осмотре оценивались исходные данные, при 2-м — влияние ксеомина на нервно-мышечную передачу, а при 3-м — динамика нейрофизиологических показателей под влиянием комплексного применения ксеомина и баклосана (табл. 4).

Таблица 4. Динамика нейрофизиологических показателей при терапии миорелаксантами центрального и периферического действия Примечание. *, # — достоверность различий p<0,05.

Анализ результатов, представленных в табл. 4, показывает, что на протяжении всех наблюдений возрастал коэффициент соотношения F/M за счет увеличения амплитуды F-волны. Достоверная (p<0,05) динамика изменений на здоровой стороне прослеживалась только между 2-м и 3-м осмотрами, в то время как на стороне пареза — между 1-м и 3-м, а также между 2-м и 3-м осмотрами. При этом амплитуды F-волны была изначально выше на стороне пареза, что свидетельствует о спинальной активации α-больших мотонейронов. Амплитудные показатели F-волны отражают количество нейронов, возбужденных при антидромном воздействии. Можно предположить, что выключение активности α-малых мотонейронов в результате последовательного действия ксеомина, а затем баклосана высвобождает активность α-больших мотонейронов, которая реализуется в их готовности к фазическому сокращению. Таким образом, воздействие БТА и его потенциация центральным миорелаксантом не только снижает спастичность, но и создает предпосылки к уменьшению пареза и восстановлению движения.

Обратные тенденции преобладали в динамике соотношения H-рефлекса и М-ответа. Было выявлено последовательное достоверное снижение значений этого коэффициента. Это объясняется не только непосредственным действием препаратов, но и следовым снижением активности α-малых мотонейронов. Отрицательный коэффициент корреляции (–0,79) между показателями F-волны и Н-рефлекса на протяжении всех 3 осмотров подтверждает это предположение.

Время центрального проведения на стороне пареза последовательно увеличивалось ко 2-му обследованию, достигая достоверных отличий к 3-му осмотру. Этот показатель ТМС отражает активность корковых нейронов и скорости проведения импульса по эфферентным моторным проводникам. Обнаруженные изменения корреспондировали с динамикой F-волны и косвенно свидетельствовали о центральных механизмах действия ксеомина: активизации α-больших мотонейронов на фоне блокирования активности α-малых мотонейронов.

В целом эффект от введения ксеомина сохранялся 96±10 сут. Применение комбинированной терапии с использованием баклосана удлиняло действие ксеомина примерно на 2 нед— до 110±10 сут. Интерпретация полученных результатов предполагает использование в качестве рабочей гипотезы общности отдельных механизмов действия применяемых препаратов.

Механизм действия всех типов БТА заключается в пресинаптической блокаде транспортных белков, обеспечивающих транспорт везикул ацетилхолина через кальциевые каналы нервной терминали периферического холинергического синапса с последующим выбросом ацетилхолина в синаптическую щель. БТА блокирует SNAP-25 — самый активный транспортный белок. Процесс пресинаптического расщепления транспортных белков БТА является необратимым и занимает в среднем 30—60 мин.

В последние годы появились исследования, свидетельствующие о влиянии БТА на пластические модификации нейронов церебральных и спинальных структур [14]. Предполагается прямое действие препарата через ретроградный транспорт по моторным аксонам в спинной мозг с последующей активацией клеток Реншоу и стимуляцией реципрокного торможения. Дистантные (непрямые) эффекты БТА связаны с реорганизацией корковых сенсорных и моторных полей за счет блокирования связи окончаний γ-мотонейронов с интрафузальными мышечными волокнами в спастичной мышце и связанной с этим редуцированием афферентации по гиперактивным Iα-волокнам в центральную нервную систему. Также имеются экспериментальные данные о вкладе в пластическую модификацию корковых структур потенцируемой введением БТА деафферентации по проводникам от экстрафузальных мышечных волокон.

Баклофен является агонистом гамма-аминомасляной кислоты типа В (ГАМК-В). Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, связываясь с ГАМК-В рецепторами в I—IV пластинках спинного мозга, где заканчиваются первичные сенсорные волокна. В результате связывания баклофена с пресинаптическими терминалями ГАМКергических интернейронов возникает гиперполяризация их мембраны, приводящая к ограничению притока кальция, и снижается высвобождение возбуждающих нейромедиаторов. Кроме того, эффекты баклофена связаны с увеличением проницаемости клеточных мембран для калия. Этот процесс опосредует стимуляцию тормозных нейрональных сигналов постсинаптическими нейронами. Действуя преимущественно на спинальном уровне, баклофен угнетает моно- и полисинаптические рефлексы, снижает активность γ-мотонейронов [15—17].

При поражении центрального мотонейрона любой этиологии нарушается на только супраспинальная регуляции мышечного, но и запускается базисный процесс перестройки работы сегментарного аппарата. Развивается гипервозбудимость клеточных мембран α-мотонейронов, синаптические связи с денервированными интернейронами претерпевают морфологические изменения, меняется обработка афферентного сигнала к α-мотонейронам (при нормальном функционировании мышечных веретен, регулируемых γ-клетками). Эти факторы и ингибиторные влияния на мембрану напрямую влияют на выраженность стретч-рефлекса в динамическую фазу растяжения. Избыточность афферентации по Iα-волокнам возникает вследствие нарушения процессов пре- и постсинаптического торможения, что реализуется через ГАМКергические синапсы по механизму аксо-аксонального взаимодействия. Результаты проведенных электрофизиологических исследований свидетельствуют о том, что баклофен потенцирует дистантные (непрямые) механизмы действия БТА, связанные с деафферентацией и последующей реорганизацией корковых сенсорных и моторных полей.

Заключение

Таким образом, при использовании для коррекции ПИС комбинации миорелаксантов центрального и периферического действия они потенцируют действие друг друга, а эффекты БТА пролонгируются. Полученные результаты свидетельствуют не только о более высокой эффективности комбинированного лечения, но и о существенном снижении его стоимости за счет сокращения расходов на ботулинотерапию (число необходимых сессий на полный курс снижается с 7 до 5,5). Использование в рамках исследования инкоботулотоксина в общей дозировке до 800 Ед показало его эффективность и безопасность для лечения спастичности верхней и нижней конечностей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Искра Д.А. — https://orcid.org/0000-0003-4947-4779

Коваленко А.П. — https://orcid.org/0000-0001-5762-5632

Кошкарев М.А. — https://orcid.org/0000-0002-8908-8517

Фрунза Д.Н. — https://orcid.org/0000-0003-2137-9841

Автор, ответственный за переписку: Коваленко Александр Павлович — e-mail: kvlnko73@gmail.com

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.