Инсульт является ведущей причиной смерти и стойкой утраты трудоспособности во всем мире [1, 2]. По оценкам, ежегодно инсульт переносят 15 млн больных, из них 5 млн — с летальным исходом, еще 5 млн становятся инвалидами, что является тяжелым бременем для семьи и общества [3]. Большую часть инсультов (около 80%) во всех популяциях составляют ишемические инсульты (ИИ), в то время как распространенность геморрагических инсультов (ГИ) варьирует в разных популяциях, в связи с чем важно проводить исследования с учетом расовой принадлежности.

Факторы риска ГИ и ИИ имеют небольшие различия [4]. Частота модифицируемых факторов риска инсульта также отличается в различных популяциях [5, 6]. Наследственные факторы вносят вклад в развитие инсульта, хотя разделить риск, связанный с генетическими мутациями, и риск, связанный с общими для семьи вредными факторами внешней среды, достаточно сложно. Задача осложняется гетерогенностью инсульта, множеством традиционных факторов риска, а также различиями популяций и дизайна исследований [7]. Генетическая вариабельность может вносить вклад в риск возникновения инсульта посредством нескольких потенциальных механизмов. Растет объем данных, свидетельствующих, что генетические исследования могут помочь различить подтипы инсульта и даже внести вклад в повышение эффективности лечения [8, 9].

При применении анализа полногеномного исследования ассоциаций (genome-wide association study — GWAS) было выявлено, что ИИ характеризуется высокой долей наследуемости в зависимости от подтипа: так, наследственный фактор в развитии кардиоэмболического инсульта (32,6%) сопоставим с таковым у инсульта с поражением крупных сосудов (40,3%), в то время как наследуемость лакунарного инсульта ниже (16,1%) [10, 11].

Наличие инсульта в семейном анамнезе повышает риск приблизительно на 30% [12]. Риск инсульта у монозиготных близнецов в 1,65 раза выше, чем у гетерозиготных [13]. Наследственность оказывает влияние на возраст возникновения и подтип инсульта [13, 14]. У более молодых пациентов выше вероятность наличия близкого родственника с инсультом [13], а у женщин с инсультом более вероятно наличие отягощенного по инсульту семейного анамнеза, чем у мужчин [14].

Определенные редкие моногенные заболевания вносят вклад в возникновение семейных синдромов, в которых инсульт является основным или единственным проявлением, — например, церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (Сerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy — CADASIL) [15, 16]. CADASIL — васкулопатия с поражением сосудов мелкого калибра, преимущественно кожи и головного мозга, проявляющаяся симптомами со стороны центральной нервной системы. Патологический процесс включает дегенерацию медии мелких сосудов с выраженной прогрессирующей лейкоэнцефалопатией. CADASIL связана с различными миссенс-мутациями гена NOTCH3, расположенного на хромосоме 19q12 [15]. Большинство вариантов — это миссенс-мутации, приводящие к изменению количества цистеиновых остатков, экспрессируемых во внеклеточном рецепторном домене [16].

Другими редкими генетическими заболеваниями, вызывающими инсульт, являются церебральная аутосомно-рецессивная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy — CARASIL) [17], возникающая в результате мутации гена HTRA1 [18]; синдром артериальной извитости, вызываемый мутациями гена SLC2A10 [19, 20]; семейная церебральная амилоидная ангиопатия вследствие мутаций, затрагивающих цистатин С [21].

Важно отметить, что уточнение генетических механизмов моногенных заболеваний, проявляющихся инсультом, позволит выявить закономерности развития полигенных форм.

Моногенные заболевания могут приводить к возникновению мультисистемного поражения, при котором инсульт является одним из проявлений (к примеру — при серповидно-клеточной анемии) [16]. Среди них — Болезнь Фабри, при которой фиксируются Х-сцепленный дефицит лизосомального фермента α-галактозидазы A, развивающийся в результате миссенс- и нонсенс-мутаций гена GLA, а также потеря функции α-галактозидазы A, что ведет к накоплению в клетках организма глоботриаозилцерамида, включая эндотелий сосудов. Болезнь Фабри — вторая по распространенности болезнь лизосомального накопления. При этом заболевании отмечается поражение как крупных, так и мелких сосудов головного мозга, особенно вертебрально-базилярной системы, которое приводит к инсульту в молодом возрасте [22].

Необходимо отметить также cиндром митохондриальной энцефаломиопатии, лактацидоза и инсультоподобных эпизодов (Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes — MELAS) — митохондриальное заболевание, вызванное мутацией митохондриальной ДНК и приводящее к нарушению дыхательной цепи и снижению образования энергии в клетке. В 80% случаев обнаруживается замена A3243G в тРНК гена [23].

Генетические нарушения структуры коллагена также могут приводить к поражению различных тканей, включая гладкую мускулатуру сосудов головного мозга, как и cиндром Элерса—Данло — группа наследственных заболеваний, сопровождающихся нарушениями структуры соединительной ткани и ломкостью сосудов.

Другие наследственные заболевания соединительной ткани, включая васкулопатию, связанную с мутацией ACTA2, и синдром Марфана, также проявляются хрупкостью сосудистой стенки и ее диссекцией. Мутации гена ACTA2, кодирующего актин α-2, который является изоформой актина, обнаруживаемой в гладких мышцах сосудов, обусловливают полимеризацию актина и пролиферацию гладкомышечных клеток [24].

Моногенную патологию следует вычленять из общего анализа полигенных инсультов, связанных с множественными факторами риска.

По современным оценкам, около 30% случаев ГИ развивается на фоне отягощенного по ГИ семейного анамнеза [25]. ГИ у родственников 1-й степени родства повышает риск его возникновения в 6 раз [26]. Учитывая то, что около 1/3 факторов риска ГИ могут объясняться как распространенными, так и редкими генетическими особенностями, генетические различия популяций могут частично определять наблюдающуюся вариабельность заболеваемости ГИ [27].

Генетические причины, способствующие возникновению традиционных факторов риска, таких как фибрилляция предсердий, сахарный диабет и гипертония, также связаны и с риском инсульта [28]. Увеличивается объем данных, указывающих на вклад генетики в риск развития как ИИ, так и ГИ [9]. Ведутся активные исследования, направленные на выявление связи между риском инсульта и особенностями строения и функционирования различных генетических систем: ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС); генов, участвующих в метаболизме гомоцистеина; генов метаболизма синтазы оксида азота (NO); генов метаболизма липидов, генов фибринолитической системы и системы свертывания, провоспалительных и противовоспалительных генов и др. (см. таблицу).

Гены, ассоциированные с системой свертывания и фибринолиза. Широко изучены мутации генов, связанные с системой свертывания крови. Выявлены полиморфизмы ряда генов, белковые продукты которых оказывают влияние на систему гемостаза, в том числе и при сосудистой патологии. Наиболее хорошо изученные гены-кандидаты, влияющие на гемостаз у пациентов с ИИ, — гены фактора V [29], протромбина [30], фибриногена [31], фактора XIII [32, 33], фактора фон Виллебранда [34], ингибитора активатора плазминогена-1 [35]. В некоторых исследованиях анализировалась связь полиморфизма генов тканевого активатора плазминогена, тромбомодулинапротеина Z, активируемого тромбином ингибитора фибринолиза, аннексина V с ИИ, однако полученные результаты оказались противоречивы [62—65]. Таким образом, изучение влияния полиморфизмов генов, регулирующих систему гемостаза, у пациентов с инсультом является перспективным направлением.

Гены, ассоциированные с метаболизмом липидов. Нарушение метаболизма липидов — один из наиболее распространенных факторов риска инсульта, способствующих ишемическому повреждению головного мозга. У пациентов с повышенным уровнем холестерина плазмы крови, сниженным уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и повышенным уровнем липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) увеличен риск раннего атеросклероза. Такой фенотип может возникать не только при моногенных заболеваниях, обсуждаемых выше, но и под воздействием различных генетических и средовых факторов, включая полиморфные варианты генов, кодирующих аполипоротеины, рецепторы липопротеинов и ключевые ферменты метаболизма липопротеинов плазмы крови [36].

Одним из наиболее широко исследованных генов-кандидатов, связанных с повышением риска инсульта, является ген аполипопротеина Е (APOE), который образует кластер с некоторыми генами APOC на длинном плече 19-й хромосомы (19q13.2). Для гена APOE человека выявлены 3 распространенные полиморфные аллели (ε2, ε3, ε4), кодирующие 3 изоформы фермента (E2, E3, E4) [37].

Также существуют данные о роли полиморфизмов АТФ-связывающего кассетного транспортера-1, липопротеинлипазы и параоксоназы 1 в развитии инсульта [36—41].

Таким образом, гены, кодирующие компоненты системы липидного гомеостаза, вовлечены в формирование восприимчивости к инсульту. Нарушения в этих генах являются ключевыми в развитии атеросклероза и, как следствие, — инсульта.

Гены, ассоциированные с эндотелиальной NO-синтазой (eNOS). Синтез NO эндотелием сосудов обеспечивается эндотелиальной NO-синтазой (eNOS), которая кодируется геном, расположенным на хромосоме 7q35 (NOS3). Продуцируемый эндотелием NO играет важную роль в артериях, включая подавление адгезии тромбоцитов и лейкоцитов, расширение сосудов и снижение образования окисленных ЛПНП, что препятствует атерогенезу. Как перспективные рассматриваются полиморфизмы NOS3 Glu298Asp, которые связаны с повышенным риском ИИ крупных артерий [42, 43]. Следовательно, анализ полиморфных вариантов генов, кодирующих ферменты семейства NO-синтаз, поможет выявить маркеры, связанные с развитием инсульта.

Гены, ассоциированные с РААС. РААС играет важную роль в регуляции артериального давления, баланса жидкости и солей в организме [66]. Гипертония является одним из важнейших факторов риска инсульта и обладает общими с инсультом патофизиологическими механизмами. Таким образом, факторы, способствующие повышению артериального давления, опосредованно через РААС могут быть связаны с риском инсульта. Кроме того, РААС участвует в ремоделировании сосудистой стенки, процессах оксидантного стресса, воспаления и атеросклероза. Результаты исследований указывают на возможную связь полиморфизма генов РААС с риском И.И. Значимую связь с риском артериальной гипертонии и инсультом обнаруживают полиморфизмы нескольких генов РААС, включая гены, кодирующие альдостерон-синтазу (CYP11B2), рецептор ангиотензина II 1-го типа (AT1R), ангиотензиноген (AGT) и ангиотензин-превращающий фермент (ACE) [44, 46]. Наиболее широко исследованными среди них являются полиморфизмы AGT M235T и ACE I/D. Альдостерон, один из основных эффекторов РААС, регулирует баланс натрия, объем циркулирующей крови и артериальное давление. У человека альдостерон-синтаза кодируется геном CYP11B2 [46]. Таким образом, не вызывает сомнения важность изучения полиморфизмов генов, кодирующих рецепторы и ферменты РААС, с целью выявления наиболее значимых в патогенезе инсульта.

Гены, ассоциированные с воспалением. Провоспалительные цитокины, образующиеся в центральной нервной системе в рамках иммунного ответа, могут участвовать в процессе воспалительного повреждения тканей головного мозга в условиях ишемии. Кроме того, они оказывают важное влияние на процессы нейронального повреждения и репарации. ИИ — сложный патофизиологический процесс, запускающих каскад различных реакций, включая воспалительную, которая может продолжаться в течение нескольких месяцев [67]. Воспалительная реакция может способствовать флюктуации тромботических масс и острому И.И. Процесс воспаления играет важную роль как в этиологии, так и в патофизиологии ишемического церебрального повреждения. Провоспалительные цитокины, являющиеся основой иммунного ответа, оказывают значительное влияние на процесс воспалительного повреждения после церебральной ишемии.

В настоящее время доказана роль полиморфизмов генов фактора межклеточной адгезии 1, интерлейкинов-1А, 10, 17А, фактора некроза опухоли-α и фосфодиэстеразы в повышении риска развития инсульта [48—54, 68]. Таким образом, изучение генетических детерминант, белковые продукты которых играют роль в развитии воспаления при инсульте, позволит улучшить имеющиеся представления об их роли в формировании заболевания.

Гены, ассоциированные с метаболизмом гомоцистеина. Повышенный уровень гомоцистеина — независимый фактор риска ИИ [69]. Повышение концентрации гомоцистеина ведет к увеличению уровня S-аденозилгомоцистеина, который является ингибитором метилтрансфераз и регулирует процесс метилирования и экспрессии генов. Ключевую роль в снижении активности метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и повышении уровня гомоцистениа играет полиморфизм гена MTHFR C677T [55]. Изучение полиморфизмов, связанных с нарушением работы генов, ответственных за гомеостаз гомоцистеина, позволит не только более детально понять патогенез развития инсульта при повышенном уровне гомоцистеина, но и может помочь предотвратить гомоцистеин-индуцированное повреждение клеток у данной категории пациентов.

Другие гены, ассоциированные с инсультом. Ген CYP4F2 относится к подсемейству ферментов CYP450 и участвует в метаболизме 20-гидроксиэйкозатетраеноевой кислоты (20-HETE). 20-HETE — мощный вазоконстриктор, действующий на сосуды головного мозга и участвующий в патогенезе ИИ [57].

Эстроген — стероидный половой гормон, влияющий на репродуктивную, сердечно-сосудистую и скелетно-мышечную системы как у мужчин, так и у женщин. Он связывается с рецепторами эстрогена на клетках-мишенях. В литературе имеются данные о том, что рецептор эстрогенов 1-го типа (ESR-1) может передавать сигнал с плазматической мембраны в цитоплазму клеток сосудистой стенки с осуществлением эффекта за счет различных сигнальных путей и управлять геномными и негеномными событиями, приводя к специфическим тканевым реакциям [58].

Арахидоновая кислота (AA) — основная жирная кислота мембраны клеток, которая под воздействием цитохрома P450 (CYP) превращается в четыре эпоксиэйкозатриеновевых кислоты (EET), которые в дальнейшем метаболизируются при участии растворимой эпоксидгидролазы (sEH) до менее биологически активных дигидроксиэйкозатриеноевых кислот (DiHETE). EET играют важную роль в регуляции церебрального кровотока и нейропротекции после повреждения головного мозга. Генетическая вариабельность гена EPHX2 связана с риском ИИ [59].

Тромбоксан А2 (TXA2) оказывает противоположное влияние на кровоток и активность тромбоцитов и может играть роль в патогенезе атеросклероза и острых коронарных событий [60].

Для ГИ доказана роль полиамин-модулируемого фактора 1, тиреотропин-рилизинг-гормон деградирующего эктофермента, β-1 цепи тубулина и др. [61, 62].

Инсульт — многофакторное заболевание, возникающее в результате воздействия как средовых, так и наследственных факторов риска с полигенным характером наследования и вовлечением множества генов. Многие из распространенных факторов риска инсульта, включая диабет и артериальную гипертонию, частично наследуются, поэтому фенотип инсульта в той или иной степени определяется многочисленными генетическими локусами. В результате связь между генотипом и фенотипом при спорадическом возникновении инсульта является крайне сложной. Последние годы ознаменовались значительными успехами в изучении и понимании факторов риска и методов профилактики инсульта. Генетические исследования также позволяют обнаружить новые направления в дальнейшем исследовании патогенеза инсульта.

Таким образом, изучение распространенности полиморфных вариантов генов различных систем, вовлеченных в патогенез ИИ и ГИ в различных популяциях, позволит выявить наиболее значимые для данного мультифакторного заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

68. Wang D, Zhang FH, Zhao YT, Xiao XG, Liu S, Shi HB, Lin AL, Wang YJ, Han Q, Sun QM. Association of polymorphism in ICAM-1 (K469E) and cytology parameters in patients’ initial blood test with acute ischemic stroke. Genet Mol Res. 2015;14 (4):15520−15529.

Сведения об авторах

Хасанова Л.Т. — https://orcid.org/0000-0001-5617-4497

Стаховская Л.В. — https://orcid.org/0000-0001-6325-9237

Кольцова Е.А. — https://orcid.org/0000-0001-6456-2656

Шамалов Н.А. — https://orcid.org/0000-0001-6250-0762

Автор, ответственный за переписку: Хасанова Лиана Темборовна — e-mail: kabarda_89@mail.ru