От сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ежегодно в мире умирают более 17 млн больных, их них 5,7 млн — вследствие инсульта [1, 2]. Увеличение продолжительности жизни привело к тому, что смертность от ССЗ в мире увеличилась с 1990 г. на 40% (за счет возрастной группы старше 65 лет) [3]. Риск развития ишемического инсульта (ИИ) возрастает при сочетании каротидного стеноза (КС) и нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза [4].

Высокий риск тромбообразования обусловлен высокой агрегацией тромбоцитов и играет ключевую роль в прогрессировании ССЗ. Для профилактики ИИ необходимо назначение персонифицированной антитромбоцитарной терапии [5, 6]. При И.И. имеют место активация тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, дефицит физиологических антикоагулянтов и высокое содержание в крови фактора фон Виллебранда в сочетании с дислипидемией [7—10]. Тромбоциты активируются не только в ответ на повреждение сосудистой стенки, но и под влиянием множества стимулов, включая провоспалительные цитокины, адреналин и др. [11, 12].

В связи с тем что системный атеросклеротический процесс осложняется развитием атеротромбоза, актуальным является изучение тромбоцитарного гемостаза, включая агрегационную активность тромбоцитов на различные индукторы у пациентов, перенесших как ИИ, так и реконструктивные операции на магистральных артериях головы. Известно, что риск ИИ при КС >50% составляет свыше 5% и ежегодно увеличивается, при этом ежегодный риск развития повторного ИИ составляет 5—9%, достигая 25—45% за 5-летний период [13—15]. Для профилактики ИИ применяется каротидная эндартерэктомия (КЭАЭ), эффективность которой в отношении предупреждения ИИ убедительно доказана [16—18]. Вместе с тем требуют дальнейшего изучения оценка отдаленных результатов КЭАЭ, особенности течения и прогрессирования стеноза внутренней сонной артерии (ВСА) при различной терапевтической тактике.

Цель исследования — изучение состояния церебральной гемодинамики и тромбоцитарного гемостаза у пациентов с КС.

В проспективное исследование были включены 123 пациента в возрасте 45—75 лет (средний возраст 65,8±9,1 года) с различными цереброваскулярными расстройтвами. Критерии включения: стеноз общей сонной артерии или ВСА, хроническая ишемия головного мозга (ХИГМ), неинвалидизирующий ИИ давностью менее 6 мес, атеротромботический патогенетический подтип ИИ, выраженный неврологический дефицит — значения по шкале оценки тяжести инсульта (National Institutes of Health Stroke Scale — NIHSS) менее 3 баллов и/или грубое когнитивное снижение — значения по краткой шкале психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE) менее 18 баллов. Критерии невключения: возраст моложе 45 лет или старше 75 лет, соматические заболевания в стадии декомпенсации, постоянная форма мерцательной аритмии, кардиоэмболический ИИ, перенесенный геморрагический инсульт.

В 1-ю группу вошли 53 пациента (30 мужчин и 23 женщины) в возрасте от 27 до 73 лет (средний возраст 52±12,5 года). Все больные перенесли КЭАЭ: 22 (41,5%) — в левой каротидной системе, 23 (43,4%) — в правой, 8 (15,1%) — в каротидной системе. КЭАЭ была выполнена за 1—2 года до настоящего исследования у 21 (39,7%) больного, за 3—4 года — у 32 (60,3%). Во 2-ю группу были включены 70 пациентов с КС (40 мужчин и 30 женщин) в возрасте от 26 до 75 лет (средний возраст 58±15,9 года), которые лечились консервативно. Группы были сопоставимы по полу и возрасту (p>0,05), а также по частоте перенесенного ИИ (35,8 и 50,0% случаев в 1-й и 2-й группах соответственно, р>0,05).

Состояние пациентов оценивалось до начала исследования и через 12 мес (11—13 мес). Регистрировали динамику неврологического и соматического статуса по шкалам Рэнкина (ШР) и NIHSS, шкале оценки деятельности в повседневной жизни (Activities of daily living — IADL), определяли когнитивный статус с помощью опросника MMSE, выявляли число развившихся в течение года ССЗ — ИИ, транзиторных ишемических атак (ТИА), инфарктов миокарда (ИМ). Инструментальное и лабораторное обследование включало ультразвуковую допплерографию, дуплексное сканирование сонных артерий, которые проводили на УЗ-сканере ALPIO-300 («Toshiba», Япония). МРТ головного мозга проводили на аппарате Magnetom Verio («Siemens», Германия) с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл в T1- и T2-режимах в трех плоскостях, определяли наличие и количество очагов сосудистого генеза и их размеры. Общий и биохимический анализы крови осуществляли на биохимическом анализаторе Unicel DxC600 («Beckman Coulter», США), коагулограмму (активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновый индекс, международное нормализованное отношение, концентрация фибриногена) — на анализаторе ACL Elite Pro («Instrumentation Laboratory», США) с использованием реактивов производителя. Для определения показателей спонтанной агрегации тромбоцитов (АТ) и АТ, индуцированной аденозиндифосфорной (АДФ) и арахидоновой кислотами, коллагеном, адреналином, использовали лазерный агрегометр Biola LА-230 (ООО «Биола», Россия) и реактивы компании «РЕНАМ» (Россия).

Статистическая обработка данных проведена с помощью программы статистического анализа SPSS 20.0 с применением стандартных параметрических и непараметрических критериев оценки статистической значимости различий. За достоверные принимали различия при p<0,05.

При 1-м визите у пациентов обеих групп с равной частотой выявлялись жалобы на головокружение (61,8 и 54,3% в 1-й и 2-й группах соответственно), неустойчивость при ходьбе (44,7 и 52,6%), снижение памяти (35,8 и 44,3%). Субъективная симптоматика была более выражена у пациентов 1-й группы. Так, у больных 2-й группы пошатывание при ходьбе встречалось чаще в 2,0 раза, слабость в конечностях — в 2,4 раза, шум в голове/ушах — в 2,3 раза, чем у пациентов 1-й группы (р<0,05 для всех показателей). Пациенты 1-й группы в 1,44 раза чаще предъявляли жалобы на снижение памяти и трудности концентрации внимания по сравнению с больными 2-й группы (р<0,05). Клиническая симптоматика оказалась более выраженной у пациентов 2-й группы — это касалось пирамидных, экстрапирамидных, координаторных симптомов, а также когнитивных расстройств, что, вероятно, демонстрирует преимущество КЭАЭ перед консервативной терапией.

При повторном обследовании было установлено, что у больных 2-й группы имело место нарастание неврологического дефицита по NIHSS, причем его нарастание зависело от степени КС (r=0,593; p<0,05). У больных с минимальными размерами КС и стабильной атеросклеротической бляшкой отсутствовали повторные эпизоды острой церебральной и кардиальной ишемии (ИИ, ТИА, ИМ), а также признаки нарастания выраженности очагового дефицита (по NIHSS) и степени независимости в повседневной жизни (по IADL и ШР) (различия не носили достоверного характера по сравнению с исходным уровнем — p>0,05 для всех показателей).

У пациентов 2-й группы с малым КС (>50%) при повторном обследовании степень выраженности когнитивной дисфункции оставалась прежней. При первичном осмотре когнитивные расстройства у них были более выражены со значительной степенью выраженности КС — у ½ пациентов среднее значение по шкале MMSE не превышало 22 баллов.

Кроме того, у больных 2-й группы выраженные когнитивные расстройства встречались в 2,7 раза чаще, чем у больных 1-й группы (р<0,05), причем их выраженность была большей при стенозе ВСА >50%.

При повторном осмотре у 38 (71,7%) больных 1-й группы был выявлен прирост по шкале MMSE на 2,8±0,6 балла (р<0,05), тогда как во 2-й группе улучшение имело место только у 32 (45,7%) больных. Различия между группами по частоте улучшения состояния когнитивных функций у пациентов носили достоверный характер (р<0,05). Также было установлено, что в обеих группах это улучшение регистрировалось только у тех пациентов, которые систематически принимали антитромбоцитарные препараты, статины и контролировали уровень АД (р<0,05 для всех показателей).

При 1-м визите выявили, что различные антиагреганты получали 82,1% пациентов, из них 35 (64,7%) больных одновременно принимали ацетилсалициловую кислоту (АСК) и статины в среднетерапевтических дозировках. Среди антитромбоцитарных препаратов наиболее часто больные обеих групп получали АСК (56,1%), а самым часто применяемым статином оказался аторвастатин (26,8%). Не получали антиагреганты и/или статины 22 (17,9%) пациента, причем отказ от продолжения терапии не был обусловлен плохой переносимостью препаратов.

Частота инициации приема антитромбоцитарных препаратов и статинов не различалась у пациентов, перенесших и не перенесших ИИ в обеих группах, однако частота систематического их приема отличалась у пациентов двух групп. Пациенты 1-й группы оказались более приверженными продолжению терапии антиагрегантами и статинами вне зависимости от давности операции по сравнению с больными 2-й группы. При 1-м визите было выявлено, что у больных 2-й группы в 3,5 раза чаще, чем в 1-й группе, отсутствовала регулярная профилактическая терапия (p<0,05), а систематическую комбинированную терапию (АСК + статин) они получали в 2,1 раза реже (p<0,05).

За период наблюдения из 72 (58,5%) пациентов 58 были госпитализированы, 14 получали амбулаторное лечение в условиях дневного стационара по поводу ХИГМ или последствий И.И. Наиболее частыми диагнозами при госпитализации оказались ХИГМ (23 пациента) и последствия перенесенного ИИ (18 больных). Острые сердечно-сосудистые события (ССС) за этот период развились у 7 (5,7%) пациентов: 5 их них были госпитализированы по поводу ИИ (1 с ТИА, 1 с ИМ); при этом 6 из 7 случаев ССС были повторными, лишь у 1 пациента инсульт был первичным. Эпизоды острой коронарной ишемии с одинаковой частотой встречались у больных обеих групп, однако достоверно чаще у пациентов, которые не принимали антиагреганты (p<0,05). При отсутствии профилактической терапии сосудистые события развились в 17,4% случаев, что в 3,5 раза больше, чем у получавших антиагреганты, и в 10 раз больше, чем при комбинированной профилактической терапии, включающей АСК и статины.

Среди пациентов, перенесших КЭАЭ, рестеноз в течение 5 лет был зарегистрирован у 8 (15,1%) больных. Частота рестеноза возрастала по мере увеличения срока давности после операции. Минимальное число рестенозов (10,8%) было у пациентов, получавших комбинированную профилактическую терапию, включающую статины и АСК, среднее (16,7%) — у принимавших только антиагреганты, а максимальное (25,0%) — у не принимавших эти средства.

Прогрессирование степени стеноза сонных артерий на 5% и более за год в сочетании с увеличением коэффициента атерогенности было выявлено у 17 (20,7%) больных: у 12,9% неоперированных (преимущественно у пациентов с большими стенозами) и у 15,1% оперированных больных (в основном на противоположной стороне).

Таким образом, неблагоприятный исход, включавший развившиеся в течение года острые ССС, прогрессирование атеросклероза и/или рестеноз у оперированных больных, имел место у 29 пациентов. У остальных 94 (76,4%) пациентов течение заболевания носило относительно благоприятный характер. Как выяснили при 1-м визите, среди больных с неблагоприятным течением заболевания не получали ни антиагреганты, ни статины 8 (27,6%) пациентов, что в 1,73 раза больше, чем при благоприятном течении, при 2-м визите — 9 (31,0%) пациентов. По данным 1-го и 2-го визитов, комбинацию АСК и статинов принимали 11 (37,9%).

У 59% пациентов с неблагоприятным течением заболевания и с прогрессирующим атеросклерозом наблюдались гетерогенные атеросклеротические бляшки с «плотным» или гиперденсивным компонентом, что в 1,5 раза больше, чем при благоприятном течении заболевания (p<0,05); это свидетельствует о возможном пристеночном тромбозе и микроэмболизации сосудов головного мозга. Гомогенные атеросклеротические бляшки в сонных артериях чаще выявлялись при благоприятном течении, при котором на 31% чаще выявлялись гомогенные атеросклеротические бляшки (p<0,05) и на 77% — гетерогенные гипоэхогенные бляшки (p<0,05).

Результаты изучения тромбоцитарного гемостаза показали, что уровень спонтанной агрегации тромбоцитов у 40% пациентов был выше нормы, хотя размер агрегата при спонтанной агрегации в 96% случаев был нормальным: тромбоциты — 240,7 [199,5; 302,5]·10⁹/л, средний объем — 9,1 [8,2; 9,3]. Поскольку высокая агрегационная активность тромбоцитов связана с риском тромбообразования, особое внимание уделяли изучению индуцированной АТ.

Уровень агрегации, индуцированной адреналином, при 1-м визите в среднем составил 28% [14,7; 61,1%], АДФ — 65% [47,1; 80,3%], коллагеном — 17,3% [10,8; 38%], арахидоновой кислотой — 14,14 [16,1; 42,3%].

Можно отметить, что результаты исследования индуцированной агрегации продемонстрировали максимальный уровень АТ, индуцированной АДФ, минимальный — коллагеном и арахидоновой кислотой. Размер агрегатов также был наибольшим при индукции агрегации АДФ (в среднем 5,5 мм, в 47% случаев этот показатель был выше нормы), наиболее близкий к норме — при индукции агрегации адреналином (в среднем 4,5 мм, в 31% случаев выше нормы), а минимальным — при агрегации, индуцированной коллагеном (в среднем 3,3 мм) и особенно арахидоновой кислотой (в среднем 2,4 мм, у 76% пациентов данный показатель был ниже нормы).

Неблагоприятное течение заболевания изначально было связано с более высоким уровнем индуцированной коллагеном АТ и в особенности с размером агрегата, который в среднем был на 37% больше, чем среди пациентов с благоприятным исходом (p<0,05). Этот маркер демонстрирует, что при повреждении сосудистой стенки эффективность профилактической антиагрегантной терапии может уменьшаться. Кроме того, была установлена связь между повышенными показателями АТ и выраженностью атеросклеротического поражения сонных артерий. В наибольшей степени это касалось таких показателей, как размер агрегатов при спонтанной агрегации и агрегации, индуцированной арахидоновой кислотой.

Сравнительный анализ различных показателей тромбоцитарного гемостаза у оперированных и неоперированных пациентов не выявил статистически значимых различий при первичном обследовании. В обеих группах АТ была наибольшей при индукции АДФ, наименьшей — арахидоновой кислотой. У пациентов, перенесших КЭАЭ, уровень спонтанной АТ, а также агрегации, индуцированной АДФ, был несколько выше, чем у неоперированных пациентов.

Наибольший уровень индуцированной АТ наблюдался спустя 1—2 года после КЭАЭ: уровень спонтанной АТ и размер агрегатов при ней выше в 1,5 раза (р>0,05), агрегация на адреналин — в 2,37 раза (р>0,05), размер агрегатов при агрегации индуцированной арахидоновой кислотой, — в 1,63 раза относительно оперированных 3—4 года назад (р>0,05).

Поскольку у большинства пациентов были выявлены изменения тромбоцитарного гемостаза (53% — оперированных, 60% — неоперированных), проявляющиеся высокой АТ, индуцированной АДФ и адреналином, и низкой АТ — коллагеном на фоне приема АСК, это потребовало перехода на комбинированную антитромбоцитарную терапию, включающую АСК и дипиридамол.

Назначение дипиридамола в комбинации с АСК сопровождалось улучшением тромбоцитарного гемостаза. Так, индуцированная АДФ АТ регрессировала в среднем в 1,4 раза (p<0,05), степень спонтанной агрегации снизилась в 2,7 раза (p<0,05), АТ, индуцированная адреналином, — в 1,85 раза (p<0,05), арахидоновой кислотой — в 4,1 раза (p<0,05). В противоположность этому уровень агрегации, индуцированной коллагеном, у принимавших дипиридамол пациентов за год не изменился (при 1-м визите этот показатель в среднем составил 17,3%, при 2-м визите — 19,5%; р>0,05), в то время как у не получавших дипиридамол он существенно регрессировал (при 1-м визите он составил 16,4%, при 2-м — 6,0%).

Отмечены позитивные тенденции в отношении прогноза течения заболевания. Острые ССС развились у 2 (5,0%) пациентов, получавших дипиридамол, и у 5 (6,0%) пациентов, которые этот препарат не получали.

Таким образом, настоящее исследование показало, что выраженность неврологического дефицита и когнитивных нарушений увеличивается по мере нарастания степени стенозирующего атеросклеротического поражения сонных артерий. У больных после КЭАЭ наблюдается снижение частоты эпизодов острой церебральной ишемии, улучшение показателей церебральной гемодинамики и стабилизация когнитивных функций.

Неблагоприятное течение заболевания с развитием эпизодов острой церебральной и/или кардиальной ишемии достоверно чаще наблюдается у неоперированных пациентов с КС >50%, не получаюших антиагреганты и статины; прогрессирование стенозирующего процесса регистрируется у каждого пятого пациента; в 15% случаях в течение 5 лет после КЭАЭ развивается рестеноз. Гетерогенные атеросклеротические бляшки с гиперденсивным компонентом характерны для осложненного течения атеротромбоза (57%), что свидетельствует о возможном пристеночном тромбозе и микроэмболизации сосудов головного мозга. На фоне проводимой антилипидемической терапии отмечается уменьшение размеров атеросклеротической бляшки за счет ее уплотнения и фибротизации, стабилизации наружной мембраны.

В связи с этим необходимо отметить проблемы низкой приверженности пациентов длительному проведению лечения [19]. Несмотря на то что убедительно доказана необходимость проведения антитромбоцитарной терапии двумя препаратами (АСК и клопидогрел) на протяжении 3 мес после перенесенного ИИ/ТИА и 9—12 мес после хирургической реваскуляризации [20], полученные данные подтверждают, что высокая доля пациентов без согласования с лечащим врачом прекращают прием препаратов. Низкая приверженность длительному профилактическому применению антитромбоцитарных препаратов в полной мере соответствует данным литературы [21] о неготовности больных принимать статины, непрямые антикоагулянты и другие препараты, снижающие риск развития ССС.

У 53% оперированных больных и 60% неоперированных выявлены изменения тромбоцитарного гемостаза, которые проявлялись высокой АТ, индуцированной АДФ и адреналином, низкой АТ, индуцированной коллагеном, на фоне базовой антитромбоцитарной терапии (АСК), что потребовало перехода на комбинированную антитромбоцитарную терапию с добавлением дипиридамола (АСК + дипиридамол). Комбинированная терапия снижала риск развития ССС.

Серьезную клиническую проблему представляет резистентность к АСК, поскольку недостаточная эффективность АСК ассоциирована с повышением риска развития ИИ/ТИА [22]. Низкая чувствительность к АСК связана также с более тяжелым течением ИИ и, вероятно, с риском развития асимптомных инфарктов головного мозга [23].

Полученные в настоящем исследовании данные о связи более выраженного когнитивного снижения у пациентов с резистентностью к АСК также свидетельствуют о том, что, даже несмотря на отсутствие клинически значимых эпизодов церебральной ишемии, у больных имеет место прогрессирующее ишемическое поражение головного мозга. Это обстоятельство требует поиска надежных маркеров резистентности к АСК, к которым относится оценка агрегационных свойств тромбоцитов. Установлено, что увеличение размера тромбоцитарных агрегатов, индуцированных коллагеном, ассоциировано с высоким риском ССС. Подтверждение прогностической значимости этого критерия требует проверки в ходе масштабных контролируемых исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: silinaekaterina@mail.ru