Нарушения когнитивных функций являются неотъемлемой частью клинической картины поздних стадий болезни Паркинсона (БП) [1, 2]. По мере прогрессирования заболевания закономерно отмечается нарастание когнитивного дефицита от легких нарушений, таких как проблемы с оперативной памятью и вниманием, вплоть до тяжелых форм, достигающих уровня деменции [3—5]. В ряде работ [6—8] отдельное внимание уделяется такой форме нарушения когнитивных функций, как зрительные и зрительно-пространственные нарушения (З/ЗПН), которые характеризуются рядом проявлений, неблагоприятно сказывающихся на социальной адаптации пациента с БП. К ним относятся: нарушение пространственного ориентирования и понимания пропорций окружающих предметов, цветового восприятия, изменения восприятия контрастности объектов, распознавания лиц, зрительные иллюзии и галлюцинации [6, 7, 9]. Наиболее частым проявлением рассматриваемой симптоматики являются зрительные иллюзии и галлюцинации, составляющие около 30% всех З/ЗПН [1]. Согласно современным данным [10—12], в наибольшей степени зрительно-пространственный дефицит проявляет себя у пациентов с наличием деменции, что характерно преимущественно для поздних стадий заболевания. Кроме того, многими авторами [9, 10, 13] показано, что З/ЗПН в сочетании с другими умеренно выраженными когнитивными нарушениями могут являться предиктором развития деменции при БП.

Особый интерес представляют диагностика и установление механизмов возникновения З/ЗПН при БП, а также поиск возможных закономерностей их формирования и прогрессирования. С учетом специфики рассматриваемого симптомокомплекса наиболее важным видится определение степени вовлеченности различных структур зрительного анализатора на этапах прогрессирования З/ЗПН. Поскольку в сетчатке имеются дофаминергические нейроны и дофамин участвует в нейрофизиологии сетчатки, необходимым является определение роли изменений функциональной активности сети медиаторов сетчатки глаза и возможных дегенеративных изменений ее внутренних и наружных слоев в патогенезе формирования З/ЗПН при БП [6, 14, 15]. Выявляются эти изменения с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) сетчатки глаза. За последнее время рядом авторов [10, 11, 16—19] были представлены результаты исследования органа зрения у пациентов с БП, где применялась данная методика.

Кроме того, целесообразным является выявление корреляции изменений непосредственно различных участков сетчатки глаза с дегенерацией участков коры головного мозга, для которого можно использовать МР-морфометрию. В настоящее время эта методика активно применяется при диагностике нейродегенеративных и сосудистых заболеваний, проявляющихся когнитивными нарушениями [20—22].

В свою очередь на первичном этапе определить степень выраженности З/ЗПН на разных стадиях БП можно с помощью нейропсихологического обследования. Эта методика легла в основу недавнего исследования зрительных нарушений при БП, проведенного R. Weil и соавт. [23]. Кроме того, необходимым также является исключение офтальмологической патологии как сопутствующего или в отдельных случаях единственно имеющегося фактора развития З/ЗПН.

Цель настоящего исследования — оценка разных методов диагностики зрительно-пространственных нарушений при БП.

Обследовали 118 пациентов в возрасте от 53 до 76 лет (средний возраст 64,6±5,4 года) с диагнозом БП, который устанавливался согласно критериям Банка головного мозга общества Б.П. Великобритании [24]. Группу контроля составили 30 пациентов без БП, соответствующие по возрасту (средний возраст 65,4±2,7 года, p>0,05).

Критериями включения в исследование являлись: отсутствие в анамнезе значимой неврологической (черепно-мозговые травмы, нейродегенеративные заболевания, острые нарушения мозгового кровообращения и др.) и офтальмологической патологии (катаракта, ретиношизис, глаукома, возрастная макулярная дегенерация и др.). С учетом возраста пациентов допускалось наличие начальной возрастной катаракты.

Всем пациентам производился неврологический и офтальмологический осмотр в клиниках нервных болезней и офтальмологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Пациенты с подозрением на наличие иллюзорных и галлюцинаторных феноменов были осмотрены психиатром с целью исключения острой психотической патологии.

Оценку тяжести БП осуществляли по шкале Хена и Яра [25]. Пациентам проводилось обследование с использованием краткой шкалы оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE) и оценки регуляторных функций (Frontal Assessment Battery — FAB) [26—28]. Нейропсихологическое обследование также включало ряд методик для определения нарушений зрительно-пространственного восприятия. В частности, пациентам были предложены тест Поппельрейтера (перечеркнутые фигуры для исследования зрительного восприятия), пространственная проба Йеркса (определение количества кубиков в предложенной фигуре), сокращенный тест прогрессивных матриц Равена, проба с оценкой положения стрелок на часах [29] (рис. 1).

Пациентам обеих групп было проведено ОКТ сетчатки глаза с использованием прибора RTVue-100 («Optovue», США) по протоколам Ganglion cell complex (GCC), Retinal nerve fiber layer (RNFL), Macular map (MM5) (рис. 2).

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга выполнялась на аппарате Magnetom Symphony («Siemens», Германия) с силой индукции магнитного поля 1,5 Тл. Последующая оценка толщины коры головного мозга производилась с использованием пакета программного обеспечения FreeSurfer, оценивающего толщину коры согласно международным критериям атласа Тайлараха.

Статистическая обработка данных осуществлялась с применением критериев Манна—Уитни, Краскела—Уоллиса, медианного теста и коэффициента корреляции Спирмена.

Анализ выявленных симптомов. У 27 пациентов на разных этапах обследования была выявлена значимая офтальмологическая патология, которая представлена в табл. 1.

Оставшиеся пациенты (91) были разделены на четыре группы по наличию и отсутствию когнитивных нарушений и З/ЗПН в частности: 1-я группа — пациенты без наличия когнитивных нарушений и З/ЗПН в частности (БП0), 2-я группа — с наличием когнитивных нарушений без изменения зрительно-пространственного восприятия (БПК), 3-я группа — с наличием зрительно-пространственных нарушений и не имевшие другого когнитивного дефицита (БПЗ); 4-я группа — пациенты с наличием как различных когнитивных нарушений, так и З/ЗПН (БПКЗ). Группа БПКЗ была разделена на подгруппы: с наличием диагностированной по критериям M. Emre (2007) деменции и без нее.

В результате проведенного тестирования зрительно-пространственные нарушения были выявлены у 40 (43,9%) пациентов. Клиническая характеристика пациентов с наличием и отсутствием выявленных нарушений представлена в табл. 2 и 3.

По данным сбора жалоб, анамнеза и клинико-нейропсихологического тестирования был определен характер проявлений зрительно-пространственного дефицита у пациентов с Б.П. Интерпретация выявленных нарушения осуществлялась по классификации зрительно-пространственных расстройств А.Р. Лурии [29], Л.И. Вассермана [30], классификации иллюзорных и галлюцинаторных оптико-пространственных феноменов по М.И. Рыбальскому [31]. Полученные результаты представлены в табл. 4.

У пациентов определяли различные виды нарушений З/ЗПН (предметные и симультанные агнозии, трудность ориентировки в пространстве и в оценке расстояния до предметов). У 19 пациентов были выявлены следующие варианты иллюзорных феноменов: у 13 — экзометаморфопсии («сливаемость» и «расплывчатостью» букв при чтении, периодическое двоение в глазах), у 6 — различные парейдолии, нередко выявляемые при БП [32].

Галлюцинаторные феномены различной степени выраженности наблюдались у 27 больных. Следует отметить, что большинство этих пациентов воспринимали галлюцинации критично. У многих из них выявлялись элементарные зрительные галлюцинации: «точки», «блестки», «пятна». Из сложных феноменов у 8 пациентов был установлен оптический рецепторный галлюциноз, у 6 — предметные галлюцинации. Причем сложные галлюцинации выявлялись в основном в группе БПКЗ. Пациенты предъявляли жалобы на наличие сложных зрительных образов (геометрические фигуры, предметы, люди) и «чувство присутствия». Исходя из полученных данных, было рассчитано отношение шансов возникновения ЗПН при наличии деменции. Полученные результаты отражены в табл. 5.

Таким образом, риск возникновения психотических симптомов, связанных с нарушением З/ЗПН, значимо возрастал у пациентов с выраженными когнитивными нарушениями.

Сетчатка глаза. В ряде недавних исследований, в частности в работах M. Kaur и соавт. [33] и E. Sari и соавт. [33, 34], было описано наличие истончения нескольких участков слоя ганглиозных клеток сетчатки, определяемое с помощью протокола GCC у пациентов с Б.П. Авторами было обнаружено изменение общего количества ганглиозных клеток, выражавшегося в истончении слоя и глобальных клеточных потерях. Наличие в литературе вышеописанных результатов определило целесообразность применения данного протокола в исследовании. Его результаты даны в табл. 6.

Распределение медианы толщины общего количества ганглиозных клеток и его верхнего участка в зависимости от группы представлено на рис. 3.

Только у пациентов группы БПЗ в сравнении с группой БП0 определялись два статистически достоверных различия: снижение толщины верхнего участка ганглиозного комплекса (p=0,02) и большее количество глобальных потерь (p=0,03), а также снижение показателя толщины общего количества ганглиозных клеток (p=0,04) в сравнении с группой контроля.

Рядом исследователей, в частности E. Garcia-Martin и соавт. [36] и J.-Y. Lee и соавт. [10], были выявлены изменения толщины различных участков перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки (СНВС). Наряду с этим другими авторами [37] были получены результаты, свидетельствующие об отсутствии достоверно значимых изменений в данном слое сетчатки. Однако исследователи, выявлявшие значимые различия в толщине участков СНВС у пациентов с БП и группы контроля, выделяли подгруппы, формировавшиеся по принципу наличия или отсутствия проявлений когнитивного дефицита, таких как деменция и ЗПН, включая психотические симптомы, в частности сложные зрительные галлюцинации [10]. В свою очередь исследования пациентов с установленным диагнозом БП без такого разделения не показывали значимых различий толщины СНВС в сравнении с группой контроля [37, 38]. Необходимо отметить, что исследователи не использовали тестирование для верификации наличия ЗПН. Для исследования данного слоя в настоящем исследовании использовался протокол RNFL, позволяющий сегментарно оценивать толщину перипапиллярного СНВС. Сравнение результатов обследования больных разных групп представлено в табл. 7.

Статистически значимые изменения толщины участков СНВС были выявлены только между пациентами групп БП0 и БПКЗ. Наблюдалось истончение в височном квадранте (RNFL Temporal, p=0,03), в верхнем его секторе (RNFL TU, p=0,04) и в височном участке нижнего квадранта (RNFL IT, p=0,01) (рис. 4).

Таким образом, при исследовании сетчатки с помощью методики ОКТ по результатам использованных протоколов было выявлено наличие изолированных участков истончения сетчатки глаза, наблюдаемых преимущественно при сравнении результатов внутри выделенных подгрупп пациентов с БП.

Необходимо отметить, что достоверно значимое истончение височной зоны СНВС, которое наблюдали в ходе настоящего исследования у пациентов с БП, описано рядом авторов [39, 40]. Эти результаты свидетельствуют о несомненной роли истончения определенных зон сетчатки в патогенезе развития и прогрессирования З/ЗПН при БП на разных стадиях заболевания.

Кора головного мозга/Корреляционные взаимосвязи. По результатам МРТ головного мозга и последующей постпроцессинговой обработки был обнаружен ряд корреляционных связей, наиболее сильные из которых (топически важные зоны) оказались выявлены у пациентов группы БПКЗ (табл. 9).

Проведенное исследование было направлено на выявление причин, закономерностей формирования и развития З/ЗПН при БП и особенностей клинико-нейропсихологического профиля пациентов, имеющих данные проявления.

Основой успешной терапии БП, безусловно, является коррекция двигательных осложнений, осуществляемая, в частности, агонистами дофаминовых рецепторов, однако необходимо учитывать их способность вызывать зрительные галлюцинации и другие психические симптомы [41, 42]. Своевременная диагностика ЗПН в этой ситуации становиться крайне актуальной. С учетом этого при формировании групп пациентов больные, у которых отмечалось развитие ЗПН на фоне препаратов либо исключались из исследования, либо им производилась отмена препарата с последующей оценкой самочувствия. При сохранении симптоматики и на фоне коррекции медикаментозной терапии такие пациенты вновь включались в исследование.

Исходя из полученных результатов, можно сделать заключение, что при выявлении симптомов З/ЗПН по данным сбора анамнеза и вышеописанного тестирования целесообразно выполнение ОПТ сетчатки глаза и только в ряде случаев — МРТ головного мозга с последующей МР-морфометрией. Это обусловлено тем, что при обследовании сетчатки глаза был выявлен ряд изменений как в группе пациентов с БП в сравнении с группой контроля, так и внутри сформированных подгрупп. Обращает на себя внимание наблюдаемая тенденция к избирательному истончению височной зоны СНВС, а также достоверное уменьшение толщины зон комплекса ганглиозных клеток и центральной ямки внутри выделенных подгрупп.

При корреляционном анализе определялись связи умеренной и высокой степени выраженности между истончением височных зон СНВС и затылочными и лобными зонами коры головного мозга.

Интересным также является недавнее исследование [18] изменения кровотока артериол и венул зоны СНВС у пациентов с БП в сравнении с группой контроля. Перспективным является дальнейшее изучение нарушения кровотока этой зоны и его связи с развитием ЗПН и истончением слоев сетчатки.

Безусловно заманчивой является возможная перспектива определения роли выявленных З/ЗПН как маркера высокого риска развития когнитивного дефицита при Б.П. Как в настоящем, так и в недавнем исследовании P. Anderson [43] рассматривается такая взаимосвязь. Однако для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие повторные наблюдения выбранной группы пациентов в динамике через равные временны́е периоды.

Перспективным видится также проведение исследований с целью определения нейрофизиологических изменений сетчатки с учетом уже выявленных изолированных участков со значимым истончением. Установление таких закономерностей сопряжено с возможностью диагностики БП до манифестации ряда моторных и немоторных синдромов, что при успешном развитии терапии, способной менять течение заболевания, безусловно определило бы существенный социально-экономический эффект, позволяя отодвинуть срок начала болезни, а в идеале, и предотвратить ее развитие.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: pavdynin@yandex.ru