Депрессии, как и деменция, представляют собой наиболее распространенные формы психической патологии позднего возраста. Депрессивные расстройства в широком смысле, от первичных «больших» до вторичных симптоматических, адаптационных и «подпороговых» малых, встречаются у 10—25% пожилых людей [1—3]. Депрессии в старости приводят к резкому ухудшению качества жизни пожилых людей, развитию психической несостоятельности и социальной дезадаптации. Они утяжеляют течение коморбидной соматической патологии, ускоряют процессы старения, сопровождаются повышенным риском смертности и развития деменции [4, 5]. В связи с этим проблема своевременной и эффективной терапии депрессий приобретает особую актуальность, учитывая их частоту и неблагоприятные последствия. Однако до сих пор терапия поздних депрессий сталкивается со значительными трудностями. Главными из них являются повышенный риск развития нежелательных явлений и осложнений терапии, более медленное развитие терапевтического ответа, большая частота «неполных выходов» из депрессии и повышенный риск рецидивирования по сравнению с больными молодого и среднего возраста.

Проблемы терапии поздних депрессий во многом обусловлены специфическими возрастными факторами, сопутствующими старению. Речь идет о возрастных структурно-функциональных изменениях органов и систем, участвующих в процессах биотрансформации и элиминации препаратов; наличии возрастных церебральных изменений и когнитивных расстройств; множественной коморбидной соматической патологии с полипрагмазией и угрозой нежелательного лекарственного взаимодействия [6]. Новые подходы в терапии поздних депрессий основаны на достижениях нейробиологических наук в понимании патогенетических механизмов развития депрессии. Из них одной из важнейших является повышенная частота церебральных изменений сосудистого или нейродегенеративного генеза, особенно подкоркового белого вещества префронтальных и височных областей. Эти изменения часто приводят к развитию фронтостриальной и лимбической дисфункции [7—9] и значительному снижению эффективности антидепрессивной терапии.

Бурное развитие психофармакологии последних десятилетий привело к созданию антидепрессантов нового поколения (SSRI, NaSSA и др.), более безопасных для пожилых пациентов с депрессией по профилю побочных эффектов (отсутствие холинолитического эффекта, влияния на гистаминовые и мускариновые рецепторы и т. п.). Однако их эффективность оказалась сходной с трициклическими антидепрессантами, а отдельные особенности не всегда адекватны для использования у пожилых больных в стационаре (отсутствие парентеральных форм введения, относительно медленное развитие терапевтического ответа).

Новые подходы в терапии поздних депрессий основаны на достижениях нейробиологических наук в понимании патогенетических механизмов развития депрессии. В частности, так называемая нейропластическая теория связывает ее c нарушением работы нейрональных сетей в результате снижения процессов нейропластичности. Нейроморфологические и нейровизуализационные исследования головного мозга выявили у пациентов с депрессией уменьшение объемов гиппокампа, ростральной орбитофронтальной и префронтальной коры, коры переднего отдела поясной и зубчатой извилин, базальных ганглиев. Его причиной является уменьшение количества нейрональных синапсов, дендритов и аксонов, их толщины, длины и ветвистости [10—12]. Нейровизуализационные исследования продемонстрировали обратимость этих изменений при длительной терапии некоторыми антидепрессантами, статотимиками и ЭСТ [13—16].

В связи с этим целесообразно предположить, что повысить эффективность и безопасность терапии депрессий в пожилом и особенно старческом возрасте можно посредством включения в схему антидепрессивной терапии препаратов нейропротективного и метаболического действия, препятствующих развитию дисфункции синаптических и нейрональных структур у пожилых пациентов с депрессией. Учитывая имеющиеся в литературе данные о доказанных плейотропных нейропротективных и нейротрофических свойствах актовегина, мы сочли необходимым исследовать возможность повышения результативности антидепрессивной терапии у пациентов геронтопсихиатрического стационара путем включения в схему лечения этого препарата.

Настоящая работа является продолжением серии исследований, выполненных в отделении психозов позднего возраста отдела гериатрической психиатрии Научного центра психического здоровья (НЦПЗ) и посвященных разработке методов оптимизации антидепрессивной терапии у больных пожилого и старческого возраста [17, 18].

Актовегин — депротеинизированный гемодериват, получаемый из крови телят методом ультрафильтрации. Актовегин состоит более чем из 200 биологически активных компонентов (аминокислоты, биогенные амины, сфинголипиды, лактат, холин и др.), обусловливающих его мультимодальную активность и плейотропные нейропротективные свойства [19]. Актовегин оказывает антигипоксантный, антиоксидантный и ангиопротектный эффекты. Он широко применяется при когнитивных нарушениях сосудистой и нейродегенеративной природы, болезнях периферических сосудов, диабетической нейропатии [20, 21].

Цель работы — сравнительная оценка эффективности антидепрессивной монотерапии одним из антидепрессантов новых поколений (венлафаксином, агомелатином или феварином) и комплексной терапии с применением аналогичных антидепрессантов в сочетании с актовегином для лечения депрессий у больных пожилого возраста в условиях психиатрического стационара.

Проведение данной работы соответствовало Хельсинкской декларации 1975 г. и ее пересмотренному варианту 2000 г. и этическим стандартам локального этического комитета НЦПЗ.

В открытое сравнительное исследование были включены госпитализированные в геронтопсихиатрический стационар больные в возрасте 60 лет и старше с депрессивным эпизодом легкой и умеренной степени выраженности (по классификации МКБ-10) без наличия клинически значимой соматической декомпенсации, признаков деменции разной этиологии и иных психиатрических заболеваний.

В соответствии с протоколом все пациенты прошли полное клинико-психопатологическое, психометрическое, соматоневрологическое и нейровизуализационное (МРТ головного мозга) обследование.

Для оценки тяжести депрессии и тревожных расстройств использовали стандартизованные оценочные шкалы Гамильтона для депрессивных и тревожных расстройств (HAMD-17, HARS), а также шкалу общего клинического впечатления (CGI) тяжести депрессии (CGI-S) и степени клинического улучшения (CGI-I). Оценка состояния больных проводилась до начала лечения (0-й день), на 14, 28 и 56-й дни терапии.

Главными критериями эффективности являлись изменения среднего суммарного балла шкалы депрессии HAMD-17 и шкалы тревоги HARS, выраженные в процентах по отношению к началу терапии. Дополнительными критериями эффективности были изменения оценки шкал CGI-S и CGI-I. К респондерам относились больные со снижением исходного суммарного балла HAMD-17 на 50% и более. Кроме того, эффективность терапии оценивали по качеству ремиссии, достигнутой к окончанию курса. Ремиссия рассматривалась как полная при суммарной оценке ≤7 баллов по шкале HAMD-17, как неполная при суммарной оценке в 8—15 баллов и как легкий депрессивный эпизод при оценке от 16 до 21 балла [26].

Для оценки уровня когнитивного функционирования применяли краткую шкалу оценки когнитивного статуса (MMSE), тест запоминания 10 слов и тест рисования часов. Уровень когнитивной деятельности расценивали как нормальный при суммарной оценке по шкале MMSE 28 баллов и выше, от 25 до 27 баллов — как легкое когнитивное расстройство, 24 балла и ниже — как когнитивный дефицит в степени деменции. Динамика когнитивной деятельности оценивалась по изменению суммарного балла MMSE, теста запоминания 10 слов и теста рисования часов на 28-й и 56-й дни по сравнению с исходной оценкой. Статистический анализ результатов проводился непараметрическими методами сравнения различий в программе Statistica 10,0 for Windows с использованием критериев Вилкоксона и Манна—Уитни.

Пациенты случайным образом распределялись в две группы (с учетом основных демографических и клинических характеристик), которым назначалась либо антидепрессивная монотерапия, либо комплексная терапия теми же антидепрессантами в сочетании с актовегином. Таким образом, были сформированы две группы пациентов по 21 человеку в каждой. Курс лечения составил 8 нед.

Больные обеих групп в течение 8 нед получали антидепрессивную терапию одним из препаратов новых поколений с различным механизмом действия: агомелатин, венлафаксин и флувоксамин. Венлафаксин назначали в дозе 75—150 мг/сут в 2 приема. Агомелатин назначали 1 раз в сутки в одно и то же время (вечером) в дозе 25 мг (1 таблетка) в первые 2 нед терапии, при необходимости его суточную дозу увеличивали до максимальной — 50 мг (1 раз). Флувоксамин назначали в дозе 100—150 мг/сут в 2 приема.

Больные 2-й группы дополнительно к базисной антидепрессивной терапии получали актовегин. Препарат использовался в инъекционной форме (ампулы по 5 мл — 200 мг) и в виде таблеток по 200 мг фирмы «Такеда Фармасьютикал» (Россия). Первые 4 нед актовегин назначался внутримышечно в дозе 5,0 мл 1 раз в день утром (5 инъекций в 1 нед с перерывом на выходные дни). Последующие 4 нед актовегин назначался перорально по 200 мг 3 раза в день.

Сравнение социодемографических и клинических параметров (табл. 1)

Полностью курс терапии завершили 42 (100%) пациента. Эффективность терапии в обеих группах пролеченных больных оказалась достаточно высокой (табл. 2).

Вместе с тем в группе комплексной терапии эффективность лечения к концу курса лечения оказалась достоверно выше, чем в группе монотерапии (83,67% против 65,76%, р<0,01). Достоверные межгрупповые различия в редукции депрессивной симптоматики по шкале HAMD-17 отмечались уже на 14-й день терапии (улучшение на 38,51% во 2-й и на 25,53% в 1-й группе, р<0,05), а на 28-й (72,11% против 45,38% соответственно) и 56-й дни терапии достоверность различий только усиливалась (р<0,01).

В группе комплексной терапии уже через 2 нед терапии часть больных (3 (14,3%) человека) показали 50% улучшение состояния, а к 28-му дню терапии все больные достигли уровня респондеров, оставаясь таковыми до конца лечения. В 1-й группе к 14-му дню терапии респондеров не было совсем, к 28-му дню их доля составила 38,1% (8 человек), и только к окончанию лечения — возросла до 90,5% (19).

Качество выхода из депрессий также оказалось достоверно выше у пациентов, получавших комплексную терапию (табл. 3).

К окончанию курса терапии (56-й день) во 2-й терапевтической группе преобладающее число пациентов достигли полной терапевтической ремиссии (19 (90,48%) человек), а неполная ремиссия отмечалась у 9,52% (2 человека) больных. В 1-й терапевтической группе к концу лечения только 38,10% (5 человек) больных достигли полной терапевтической ремиссии, в то время как у большинства (13 (61,90%) человек) пациентов отмечалась неполная ремиссия. К окончанию терапевтического курса число больных с полной ремиссией во 2-й группе более чем в 2 раза превышало аналогичный показатель 1-й группы с высокой степенью достоверности (p=0,000).

Таким образом, у пожилых больных депрессией комплексная антидепрессивная терапия с включением актовегина оказалась более эффективной: она сопровождалась развитием более раннего терапевтического ответа и лучшим качеством выхода из депрессий.

В обеих терапевтических группах отмечалась редукция тревожных расстройств, наблюдавшихся у большинства больных в структуре депрессивной фазы. Достоверное анксиолитическое действие терапии, оцениваемое по изменению среднего суммарного балла по шкале HARS, в обеих терапевтических группах отмечалось уже к 14-му дню лечения с дальнейшей редукцией тревожных расстройств к 56-му дню терапии. Более выраженный и быстрый анксиолитический эффект отмечался во 2-й терапевтической группе: статистически значимые межгрупповые различия возникали уже к 14-му дню терапии и сохранялись до ее окончания. Средняя степень редукции тревожных расстройств к 14-му дню терапии составила 25,66% в 1-й и 38,40% во 2-й группе (р<0,05), к 28-му дню — 46,26 и 73,25% (р<0,01) и к 56-му дню — 66,99 и 87,14% (р<0,01) соответственно.

Таким образом, анксиолитический эффект комплексной терапии развивался раньше и был более выраженным, чем в группе больных с антидепрессивной монотерапией. В целом редукция тревожной симптоматики повторяла модель редукции депрессивных симптомов, что говорит о наличии одновременного сбалансированного воздействия комплексной терапии на симптомы как депрессии, так и тревоги. Динамика показателей CGI-S и CGI-I подтвердила результаты оценок по шкалам HAMD-17 и HARS (табл. 4).

Динамика состояния когнитивных функций, оцениваемых по выполнению больными ряда тестов, показала улучшение когнитивного функционирования в процессе терапии в обеих терапевтических группах (табл. 5).

Таким образом, статистически достоверное улучшение когнитивных показателей отмечалось как у больных, получавших антидепрессивную монотерапию, так и у пациентов, получавших комбинированную терапию антидепрессантом в сочетании с актовегином. Однако более быстрое и выраженное улучшение когнитивных функций отмечалось в группе больных с комбинированной терапией.

Переносимость терапии в обеих группах пациентов была хорошей, ни один больной не был исключен из исследования из-за нежелательных явлений (НЯ). НЯ, наблюдавшиеся в ходе исследования, возникали преимущественно в начале лечения и не требовали отмены терапии. В 1-й группе НЯ отмечались у 9 (42,8%) больных. Среди них преобладали нарушения легкой и средней степени тяжести в виде повышения АД, тошноты, слабости и сонливости. Во 2-й группе НЯ отмечались у 6 (28,5%) человек. В этой группе чаще встречались легкие НЯ в виде тошноты, сухости и ощущения горечи во рту. Они отмечались преимущественно на 1—2-й неделе лечения и в большинстве случаев расценивались как усиление уже имевшейся у пациентов до начала терапии симптоматики. Таким образом, НЯ терапии отмечались более часто в 1-й группе больных, чем во 2-й, хотя различия между ними не достигали степени достоверности.

Исследование доказало возможность значительного повышения эффективности антидепрессивной терапии депрессий у больных позднего возраста при сочетании антидепрессантов с актовегином. Эффективность комплексной терапии с актовегином к концу 56-дневного курса лечения оказалась достоверно выше по всем критериям эффективности по сравнению с монотерапией антидепрессантами. Комплексная терапия достоверно превосходила монотерапию как по главному критерию эффективности — степени редукции средних суммарных баллов шкалы HAMD-17 (83,7% против 65,8%, p<0,01), так и по дополнительному критерию — динамике улучшения средних суммарных оценок шкал CGI-S и CGI-I (p<0,01).

Важнейшим результатом исследования явилось доказательство развития более быстрого терапевтического ответа при использовании комплексной антидепрессивной терапии в сочетании с актовегином. Достоверные различия в редукции депрессивной симптоматики между двумя группами отмечались уже через 2 нед терапии (p<0,05), а к 4 нед преимущество комплексной терапии неуклонно возрастало (72,1% против 45,4% снижения средней суммарной оценки по шкале HAMD-17 по сравнению с исходной с p<0,01). При этом в группе больных с комплексной терапией через 4 нед терапии уже все больные были респондерами, в то время как в группе с монотерапией 50% снижение депрессивных симптомов отмечалось только у 38,1% (8 больных). Также весьма значимым результатом исследования оказалось достижение практически всеми больными, получавшими комплексную терапию, полного выхода из депрессии к окончанию лечения. В группе комплексной терапии число больных с полными ремиссиями оказалось более чем в 2 раза выше, чем в группе монотерапии, с высокой степенью достоверности (38,10% против 90,48%, p=0,000).

Таким образом, включение актовегина в схему антидепрессивной терапии у больных пожилого возраста позволяет не только повысить общую эффективность терапии, но и добиться более раннего терапевтического ответа и более полного выхода из депрессии. Поскольку замедленный терапевтический ответ и высокая частота неполных ремиссий являются важнейшими проблемами терапии депрессий в старости [27], такие результаты можно считать подтверждением значительного преимущества аугментированной антидепрессивной терапии с применением актовегина.

Столь значительное повышение эффективности антидепрессивной терапии можно объяснить плейотропными нейропротективными и метаболическими свойствами актовегина, усиливающими нейропластичность нейронов головного мозга у больных депрессией позднего возраста. Снижение нейропластичности, являющееся одной из биологических концепций патогенеза депрессии, приводит к усилению процессов элиминации нейронов путем апоптоза. Апоптоз включает разнообразные внутриклеточные механизмы в виде увеличения «вязкости» липидного слоя клеточных мембран, снижения плотности и функциональной активности нейрорецепторов, оксидативного стресса, эксайтотоксичности с повреждением митохондриальной транспортной цепи [28]. Эти процессы особенно выражены у больных позднего возраста, поскольку физиологическое старение само по себе сопровождается усилением образования свободных радикалов, увеличением «вязкости» в нейрональных мембранах, снижением энергетического метаболизма и процессов биосинтеза в клетке. Нейропротективные эффекты актовегина обусловлены его антиапоптотическим и антиоксидантным действиями, а также увеличением утилизации глюкозы и кислорода, приводящим к повышению метаболизма в головном мозге. Механизмы антиапоптозного эффекта связывают с активацией сигнальных путей нуклеарного фактора NF-κB [22], Р38МАРК и РI3K [23]. Антиоксидантные свойства препарата объясняются его способностью вызывать супрессию избыточной активности ядерного фермента полимеразы поли-АДФ-рибозы (ПАРП) [24]. На молекулярном уровне актовегин положительно влияет на утилизацию глюкозы и кислорода, что приводит к усилению энергетического метаболизма головного мозга [25].

Таким образом, использование актовегина при лечении депрессий позднего возраста позволяет значительно повысить эффективность терапии за счет одновременного воздействия на разнообразные патогенетические механизмы, характерные как для депрессии, так и для старения.

Исследование также продемонстрировало более быстрый и выраженный анксиолитический эффект комплексной терапии. Редукция тревожной симптоматики по шкале HARS происходила одновременно с редукцией депрессивных расстройств в те же сроки и с теми же статистическими различиями. Это указывает на наличие сбалансированного (антидепрессивного и анксиолитического) эффекта комплексной терапии, позволяющего использовать ее при разных типах депрессии, не вызывая гиперстимуляции и повышения суицидального риска.

Когнитивная деятельность больных депрессией достоверно улучшилась к концу курса лечения в обеих группах. Однако в группе с комплексной терапией улучшение когнитивной деятельности возникало раньше и было более выраженным. Полученные нами данные совпадают с результатами других исследований об эффективности актовегина при лечении когнитивных расстройств разной этиологии [29, 30]. Уже к 28-му дню лечения у больных с комплексной терапией увеличение средних суммарных оценок по шкале MMSE было в 2 раза выше, чем у больных из группы монотерапии, с достоверностью различий p<0,05. К концу 56-дневного курса лечения более выраженное улучшение когнитивной деятельности у больных с комплексной терапией подтверждалось также улучшением выполнения теста запоминания 10 слов (p<0,01). Достоверных межгрупповых различий не было установлено только при выполнении теста рисования часов, хотя в обеих группах отмечалось его достоверное улучшение. Возможно, это объясняется тем, что тест рисования часов обладает большей чувствительностью в отношении оптико-пространственных нарушений, более характерных для больных с деменциями. В нашем материале когнитивная дисфункция носила вторичный по отношению к депрессии характер, а средние оценки теста рисования часов были изначально достаточно высокими (8,04±1,24 в 1-й группе и 8,33± 1,02 во 2-й группе).

Преимущества аугментированной антидепрессивной терапии с включением в схему лечения актовегина у больных пожилого возраста по сравнению с антидепрессивной монотерапией подтверждаются следующими данными: достижением более выраженного и быстрого терапевтического ответа, имеющего особое практическое значение для сокращения пребывания пожилых больных депрессией в стационаре; достижением более качественного выхода из депрессии с предотвращением развития неполных ремиссий, приводящих к ухудшению качества жизни пожилых пациентов и угрозе раннего рецидивирования; достижением сбалансированного антидепрессивного и анксиолитического ответов на терапию при разных типах депрессий (как адинамических, так и тревожных) без развития излишнего стимулирующего эффекта и связанного с ним повышения суицидального риска; достижением более выраженного и быстрого прокогнитивного эффекта по сравнению с антидепрессивной монотерапией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: saftatiana@mail.ru