Нейровизуализационные и молекулярные биомаркеры деменции

Нейровизуализационные биомаркеры

Основной целью нейровизуализации при деменции остается исключение потенциально обратимых причин, например нормотензивной гидроцефалии, субдуральной гематомы или новообразования. Тем не менее в диагностике более распространенных форм деменции большую роль может играть анализ выявляемых при МРТ признаков фокальной или избирательной церебральной атрофии, неспецифических изменений в T2/FLAIR-режимах (немые инфаркты, лакунарные очаги и лейкоареоз), а также церебральные микрокровоизлияния (ЦМК) в Т2*- или SWI-режимах. Все больше в клиническую практику проникает молекулярная визуализация с использованием методов ядерной медицины: позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). Эти исследования создают возможность визуализировать накопления амилоида, депозиты тау-белка, оценивать различные системы нейротрансмиттеров и нейровоспалительные маркеры.

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной формой деменции. Она составляет примерно 60—70% ее случаев. Типичная МРТ-картина состоит из атрофии гиппокампа с последующим расширением височных рогов боковых желудочков вследствие двусторонней височной атрофии. ПЭТ с 18F-флуородезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ), как правило, уже на ранней стадии показывает снижение метаболизма глюкозы в задней части поясной извилины, областях предклинья и теменно-височно-затылочного стыка, вероятно, первоначально вследствие феномена разобщения в системе гиппокамп—неокортекс, а затем в связи с атрофией. Эти изменения могут появиться в продромальной стадии болезни — у пациентов с умеренным когнитивным расстройством (УКР) иногда прежде, чем станет очевидной атрофия гиппокампа. Чувствительность данного метода составляет 92%, а специфичность — 80% [1]. Одним из наиболее перспективных методов диагностики является ПЭТ с лигандом, который связывается с амилоидом. Однако накопление амилоида и захват соответствующего лиганда нарастают на продромальной стадии, но после перехода УКР в деменцию дальнейшего накопления не происходит.

Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) является второй наиболее распространенной формой дегенеративной деменции, составляя 10—15% от общего числа ее случаев. Отсутствие специфических изменений при структурной визуализации может привести к недооценке высокой распространенности ДТЛ. В таких случаях ключевую роль в подтверждении клинического диагноза может сыграть функциональная визуализция. На ФДГ-ПЭТ видна типичная картина гипометаболизма в затылочной коре с умеренным гипометаболизмом в задней части поясной извилины («поясной остров»). Это показано на рис. 1 [3]. Дополнительно проводится визуализация переносчиков дофамина с использованием радиофармпрепарата с ¹²³I и ОТЭКТ (DaTSCAN), оценивающих целостность нигростриарных дофаминергических путей. Этот диагностический тест имеет высокую чувствительность и специфичность при дифференциальной диагностике ДТЛ с БА и сосудистой деменцией (СД). При С.Д. накопление лиганда ¹²³I сохраняется [4]. Нормальное распределение радиофармпрепарата визуализируется в форме «запятой» в базальных ганглиях, в то время как при патологии уменьшается накопление его в скорлупе с сохранением в головке хвостатого ядра, что приводит к «точечному» поглощению ¹²³I (см. рис. 1). К признакам, поддерживающим диагноз ДТЛ, относится аномально низкий захват метайодбензилгуанидина (МИБГ) — маркера симпатических окончаний в сердце при сцинтиграфии сердца [5].

Сосудистая деменция. Цереброваскулярная патология является причиной 20—25% случаев деменции. СД характеризуется распространенным изменением белого вещества в виде гиподенсивности при рентгеновской компьютерной томографии (КТ) или гиперинтенсивного сигнала на изображениях в Т2/FLAIR-режимах на МРТ. В повседневной клинической практике у большинства пациентов встречается сочетание нейродегенеративных заболеваний (например, БА с цереброваскулярной патологией), которое часто имеет место у пожилых лиц. Наличие нейродегенеративных заболеваний не только не защищает от развития сопутствующей сосудистой патологии, но может способствовать ее развитию, и наоборот [6, 7].

К нейровизуализационным признакам сосудистого поражения мозга эксперты NINDS-AIREN [8] отнесли множественные инфаркты, единичные инфаркты в «стратегических» зонах, множественные лакуны в базальных ганглиях и белом веществе и выраженные ишемические изменения перивентрикулярного и субкортикального белого вещества [8].

Очень часто у пожилых людей обнаруживается неспецифическое изменение белого вещества (лейкоареоз). Его распространенность составляет около 15% у лиц в возрасте 60 лет и около 80% в возрасте 80 лет [9—11]. Эти изменения связаны с повышенным риском когнитивного снижения и деменции, инсульта и даже смерти [12]. Тем не менее связь сосудистых изменений белого вещества с когнитивными нарушениями остается недостаточно четкой. Например, S. Debette и H. Markus [11] при метаанализе удалось обнаружить корреляцию между выраженностью лейкоареоза и когнитивным снижением в 5 из 8 исследований, тогда как в других 3 она отсутствовала. Это может быть связано с величиной индивидуального когнитивного резерва [13], а также отсутствием соответствия между изменением белого вещества на МРТ и гистологически выявляемыми изменениями вещества мозга [14]. Гистопатологический субстрат лейкоареоза, выявляемого в T2-режиме МРТ, гетерогенен и включает в себя разрежение ткани, потерю миелина и аксонов, спонгиоз, локальный отек, глиоз и другие изменения [15—19]. В недавнем исследовании [22] было обнаружено, что при МРТ может переоцениваться степень поражения перивентрикулярного и недооцениваться степень поражения глубинного белого вещества мозга. Это может быть связано с относительно высоким содержанием воды в перивентрикулярных зонах и увеличением проницаемости ликвороэнцефалического барьера, которое происходит в процессе старения [21]. В связи с этим исследователи указывают на более высокую клиническую значимость субкортикального лейкоареоза по сравнению с перивентрикулярным лейкоареозом на T2-взвешенных изображениях [10, 22]. В таких случаях необходимо дополнительное исследование в режиме DWI (диффузионно-взвешенное изображение) для того, чтобы лучше оценить клиническую значимость наблюдаемых изменений на МРТ.

Церебральные микрокровоизлияния (ЦМК) — вариант морфологических изменений головного мозга, которые выявляются с помощью МРТ в режимах градиентного эхо (Т2*) или SWI. Они представляют собой гипоинтенсивные очаги размером 3—10 мм, связанные с накоплением гемосидерина вокруг мелких кровеносных сосудов (рис. 2) [22—25]. Установлено, что в режиме SWI ЦМК обнаруживаются в 2 раза чаще, чем в режиме Т2*, тем не менее это не усиливает корреляцию с сосудистыми факторами риска или с другими маркерами церебральной микроангиопатии [26].

В последние годы отмечено [27], что цереброваскулярные и нейродегенеративные заболевания имеют сложную взаимосвязь. По данным МРТ, признаки цереброваскулярного заболевания, такие как лейкоареоз и множественные подкорковые лакунарные инфаркты, чаще наблюдаются у пациентов с БА, чем в контрольной группе [28]. Описана смешанная модель патогенеза БА, которая предполагает взаимодействие церебральной амилоидной ангиопатии с сосудистыми факторами на ранних стадиях патологического процесса. Предполагается, что синергия между накоплением амилоида и цереброваскулярной патологией может инициировать дальнейшую дисфункцию нейронов и нейродегенерацию [29].

Церебральная амилоидная ангиопатия и гипертоническая микроангиопатия часто протекают сочетано, особенно у пожилых людей, и интерпретируются как «смешанное» состояние с корково-подкорковым распределением ЦМК. ЦМК обнаруживаются у 70% пациентов с клиническим диагнозом Б.А. При Б.А. корково-подкорковая локализация ЦМК связана с церебральной амилоидной ангиопатией и наблюдается в 70% случаев, 57% из которых локализуются в затылочной доле [30].

Оценка сопутствующих изменений позволяет уточнить этиологию ЦМК в зависимости от их локализации, выраженности признаков дегенеративных и сосудистых процессов. Многие исследования показали корреляцию между числом ЦМК и распространенностью лейкоареоза. Примечательно то, что выявленная связь не была специфична для корковых или глубинных ЦМК. При этом преимущественная локализация ЦМК не совпадает с локализацией лейкоареоза и лакунарных инфарктов. Тем не менее обнаружена связь между лейкоареозом и наличием корковых ЦМК. Кроме того, установлено, что, с одной стороны, наличие лейкоареоза повышает риск случаев ЦМК любой локализации, а с другой — ЦМК могут служить индикатором значимости лейкоареоза [31, 34—36]. Дифференциально-диагностическим нейровизуализационным признаком БА и СД могут являться ЦМК.

В настоящее время протоколы обработки изображений с использованием как стандартных, так и новых методов визуализации помогают внести свой вклад в диагностику заболеваний с когнитивными нарушениями. Но не всегда удается обнаружить диагностически значимые структурные изменения, особенно с учетом индивидуальных различий в нейрокогнитивном резерве. В таких случаях актуальным остается определение молекулярных биомаркеров, особенно на ранних стадиях заболевания, что также может способствовать выявлению групп с высоким риском заболевания.

В последние годы все более активно обсуждается роль ряда молекулярных биомаркеров в диагностике нейродегенеративных заболеваний. Молекулярная диагностика на ранней стадии заболеваний создает перспективы для раннего назначения лечения. Накопление данных о значении молекулярных биомаркеров позволяет также разрабатывать новые диагностические критерии заболеваний на этапе УКР.

При БА к числу биомаркеров, как правило, относят признаки накопления амилоида и признаки нейродегенерации (см. таблицу). Основные биомаркеры отражают патологию амилоида (внеклеточное накопление Aβ1−40/1−42) и внутриклеточные включения нейрофибриллярных клубков (гиперфосфорилированный тау-белок) [37].

Изменение концентрации Aβ1−42 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) свидетельствует о накоплении амилоида в головном мозге. Пептиды β-амилоида 1−40/1−42 образуются в результате протеолиза из интегральных мембранных белков (предшественника β-амилоида — АРР). АРР расщепляется на мембране неамилоидогенным и амилоидогенным протеолитическими путями. В первом случае APP последовательно расщепляется α-секретазой и γ-секретазой, что исключает формирование амилоидогенных пептидов и ведет к высвобождению растворимых пептидов (APPα) во внеклеточное пространство. В случае амилоидогенного пути происходит последовательный протеолиз APP под действием ферментов β-секретазы и γ-секретазы, что приводит к высвобождению нерастворимых (Aβ1−40/1−42) пептидов во внеклеточное пространство. Aβ1−40 и 1−42 являются гидрофобными и имеют тенденцию к образованию агрегатов в гидрофильном окружении, в результате во внеклеточном пространстве формируются амилоидные сенильные бляшки [38—43]. Накопление амилоида в головном мозге подтверждается с помощью Питтсбургского компонента при ПЭТ, что ассоциируется с низкой концентрацией Aβ1−42 в ЦСЖ. Последнее объясняется нарушением клиренса амилоидного белка через G-лимфатическую систему мозга на ранних этапах развития БА.

Биомаркеры накопления амилоидаз в крови. Несколько плазменных биомаркеров (кластерин, С-реактивный белок и ацетилхолинэстераза) были протестированы в контексте деменции. Определение биомаркеров в плазме крови является менее инвазивной альтернативой для диагностики БА [44, 45]. Уровни олигомеров Aβ1−42 в плазме крови или показатель соотношения Aβ 1−42/1−40 были изучены при БА и УКР [46, 47]. Результаты показали повышение уровней пептида Aβ1−42 или соотношения Aβ1−42/1−40 в плазме крови у пациентов с мутациями APP, PS1 и PS2, наблюдающимися при семейной БА без клинических проявлений, а также у пациентов с синдромом Дауна [48, 49]. В отношении спорадической БА имеются данные, свидетельствующие о том, что низкие уровни пептидов Aβ1−42 в плазме крови или соотношения Aβ1−42/1−40 характерны для пациентов с БА [47, 49]. Тем не менее корреляция между Aβ 1−42 или 1−40 в плазме крови и ЦСЖ не была выявлена [50]. Недавно проведенный метаанализ основных биомаркеров плазмы крови при БА показал, что изменение соотношения Aβ 1−42/1−40 может прогнозировать развитие деменции [51].

Биомаркеры в ЦСЖ. Согласно гипотезе амилоидного каскада снижение когнитивных функций при нейродегенерации происходит в результате амилоидной токсичности, хотя механизмы, связывающие амилоидную патологию и нейродегенерацию, остаются неизвестными [43]. В настоящее время ФДГ-ПЭТ, волюмометрия на МРТ и уровни t-тау или p-тау белков в ЦСЖ являются наиболее информативными биомаркерами нейродегенерации [37].

Общий тау- и р-тау-белки являются классическими биомаркерами нейродегенеративных заболеваний. Тау-белок является составной частью нейрональных микротрубочек, которые ответственны за подвижность белков и органелл в нейронах [52]. При Б.А. патологический гиперфосфорилированный тау-белок наблюдается в нейронах, нейрофибриллярных клубках или присутствует в бляшках [53]. При УКР концентрации общего тау- и p-тау-белков в положении 181-треонин повышаются до 30—40%, в то время как при БА — до 40—50% [54, 55]. Повреждение синапсов или смерть клеток влечет высвобождение указанных белков во внеклеточное пространство (см. таблицу). Но концентрация t-тау-белка в ЦСЖ повышается также у пациентов с энцефалитом, травмой и при инсульте. Поэтому изменение только концентрации тау-белка не может быть специфичным признаком при диагностике различных форм деменции.

Наиболее полно изученным биомаркером в ЦСЖ при БА является пептид Aβ1−42, так как он является основным компонентом амилоидных бляшек. Данный пептид был исследован с использованием изотопной метки в сочетании с масс-спектрометрическим анализом [56]. При Б.А., как правило, наблюдается низкая концентрация пептида Aβ1−42 и высокие уровни общего тау- и p-тау-белков в положении 181-треонина.

При использовании соотношения р-тау/Aβ1−42 или общий тау/Aβ1−42 в ЦСЖ при дифференциальной диагностике БА с другими видами деменции чувствительность метода составила до 92%, а специфичность — 86% [57]. Точность была особенно высока при использовании этой комбинации при дифференциации БА и лобно-височной деменции, прогрессирующего надъядерного паралича, болезни Паркинсона с деменцией (БПД) и корково-базальной дегенерации, но не было получено четких результатов для ДТЛ и СД, вероятно, из-за возможного, сочетания БА с ДТЛ и СД.

Ряд исследователей [58, 59] придерживаются мнения, что профиль, характерный для БА, включающий низкий уровень Aβ1−42 и высокий t-тау- или p-тау-белков в ЦСЖ, имеет высокую диагностическую точность (>85%) в плане различия между нормальным старением и БА и положительную прогностическую ценность (>90%) с точки зрения прогнозирования трансформации УКР в деменцию. В том случае, когда диагноз деменции на основании только клинической картины вызывает сомнения, биомаркеры ЦСЖ улучшают точность диагностики, что подтверждается при аутопсии в 82% случаев.

В некоторых исследованиях [60, 61] было установлено, что повышение сывороточного альбумина в ЦСЖ позволяет выявить повреждение гематоэнцефалического барьера при СД.

Несколько исследований [63—65] показали, что уровень Aβ1−42 в ЦСЖ уменьшается при ДТЛ и БПД, что позволяет прогнозировать дальнейшее снижение когнитивных функций (однако эти данные были без патоморфологического подтверждения). Возможно, что эти пациенты имели смешанный профиль БА и ДТЛ, или при ДТЛ вообще может быть снижение уровней Aβ1−42 в ЦСЖ [66—68]. В противоположность этому уровни общего тау- и р-тау-белков при ДТЛ могут быть одинаковыми или немного ниже, чем в контроле, но они значительно выше при БА в сравнении с ДТЛ, и, следовательно, могут быть использованы, чтобы дифференцировать БА и ДТЛ [69, 70]. Существуют доказательства того, что изменение специфических форм α-синуклеина в ЦСЖ может способствовать диагностике БПД и ДТЛ, но это требует дальнейших исследований и подтверждения [71].

Согласно рекомендациям 4-го Канадского консенсуса по диагностике и лечению деменциии [72] определяется следующее использование или неиспользование биомаркеров для диагностики БА и других деменций (CCCDTD4, 2011): 1) измерение амилоида в плазме крови не рекомендуется для использования в клинической практике (уровень 1В); 2) определение биомаркеров ЦСЖ не рекомендуется для диагностики БА с типичной клинической картиной БА (2А уровень); 3) исследование биомаркеров ЦСЖ не рекомендуется для скрининга здоровых людей с целью оценки риска развития БА в будущем (уровень 1В); 4) биомаркеры ЦСЖ могут быть рассмотрены в особых случаях, когда есть атипичные признаки или диагностические трудности при дифференциальной диагностике лобного варианта БА от лобно-височной деменции, а также случаи первично прогрессирующей афазии, которые могут быть вследствие БА или лобно-височной дегенерации (уровень 2В); 5) биомаркеры ЦСЖ могут улучшить диагностическую точность и прогнозирование заболевания при УКР или возможную БА; например, при проведении клинического исследования (степень 1В); 6) если принято решение исследовать ЦСЖ, то сочетание Aβ1−42, общего тау- и/или p-тау-белков должно быть принято во внимание (уровень 2A); 7) рекомендуется проведение анализа молекулярных биомаркеров по стандартизованным протоколам в централизованном и сертифицированном центре с интерпретацией специалистами в области молекулярных биомаркеров (уровень 1В).

Очевидно, что диагностическая и прогностическая роль молекулярных биомаркеров требует дальнейшего изучения. На сегодняшний день наибольшая диагностическая чувствительность и специфичность молекулярных биомаркеров выявлена для БА. В то же время структурные изменения по данным МРТ являются более прогностически значимыми для дальнейших изменений в когнитивном сфере, чем биомаркеры ЦСЖ. В этом отношении ЦМК являются дополнительным и доступным диагностическим маркером, повышающим диагностическую значимость лейкоареоза и свидетельствующим в пользу церебральной амилоидной ангиопатии или гипертонической микроангиопатиии, особенно в случаях смешанной патологии и тяжелого когнитивного дефицита.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.