Рассеянный склероз (РС) является хроническим аутоиммуно-воспалительным, демиелинизирующим и нейродегенеративным заболеванием, приводящим с течением времени к инвалидизации лиц молодого, трудоспособного возраста [1—3]. Более 20 лет назад был зарегистрирован первый препарат, изменяющий течение РС (ПИТРС), — интерферон β-1б. В настоящее время в реальной клинической практике уже используется более 10 ПИТРС, обладающих разными механизмами действия. Однако, несмотря на наличие широкого спектра лекарственных препаратов, терапия пациентов с РС остается одной из наиболее важных проблем современной медицины [4]. Непредсказуемость течения болезни с высокой активностью у одних пациентов и относительно мягким течением у других, различие в темпах прогрессирования РС, проблемы в переносимости и безопасности длительного лечения обусловливают необходимость индивидуализированного подхода к выбору лекарственного средства для достижения максимально возможного эффекта терапии при адекватном контроле за вероятностью развития нежелательных побочных явлений. Для эффективного лечения РС необходимы препараты, которые способны повлиять на разные аспекты патогенеза заболевания: подавлять и предупреждать аутоиммунное воспаление и демиелинизацию, замедлять атрофические процессы ЦНС, стимулировать ремиелинизацию, предотвращая прогрессирование стойкой инвалидизации [5].
В настоящее время спектр препаратов терапии РС включает пероральные, инъекционные и инфузионные лекарственные средства. Наибольший долгосрочный опыт применения достигнут в отношении инъекционных ПИТРС первого выбора, к которым относят хорошо зарекомендовавшие себя при длительном использовании препараты интерферона бета (ИНФ-β) и глатирамера ацетат (ГА) [4]. Установлено [6—13], что препараты ИНФ-β и ГА снижают среднегодовую частоту обострений в среднем на 27—33% и замедляют прогрессирование заболевания на 30—42% по сравнению с плацебо. Частота введения инъекционных ПИТРС первого выбора варьирует от ежедневного (глатирамера ацетат 20 мг подкожно) до 1 раза в неделю (низкодозный ИФН-β-1a 30 мкг внутримышечно) [14—16]. Необходимость частых инъекций и связанные с этим нежелательные явления в виде местных реакций, боязнь самостоятельных инъекций относятся к важным факторам, негативно влияющим на приверженность к терапии этими препаратами. Кроме того, известно, что у 30% пациентов сохраняется активность РС при терапии ИНФ-β, что обусловлено в том числе и снижением его биологической активности под действием нейтрализующих антител (НАТ) [7—11, 17, 18].
Проблема низкой приверженности рассматривается ВОЗ как глобальная проблема терапии хронических заболеваний, требующих длительного непрерывного лечения, ассоциируется с плохим прогнозом течения хронического заболевания. Известно, что низкая приверженность, являясь одной из главных причин снижения выраженности терапевтического эффекта, также существенно повышает вероятность развития осложнений основного заболевания, ведет к снижению качества жизни больных и увеличению затрат на лечение [19]. Как и в случае других заболеваний с хроническим течением, приверженность считается крайне важной составляющей успешности терапии и при РС — высокая приверженность к ПИТРС ассоциирована с более низким риском обострений РС и госпитализаций, что приводит к снижению экономических затрат на лечение [20, 21].
В 2011 г. были опубликованы результаты исследования [20], которые показали, что до 32% пациентов с РС не привержены к терапии ПИТРС из-за развития проблем, связанных именно с инъекционным способом введения препаратов (боязнь иглы, усталость от длительного применения инъекционной терапии, болезненность инъекций и других местных реакций). В другом исследовании [22] на примере 6680 больных РС было выявлено, что применение инъекционных препаратов с частотой 1 раз в неделю значимо повышает приверженность к лечению в сравнении с применением инъекционных препаратов от 3 до 7 раз в неделю. Аналогичные выводы были сделаны и в рамках Глобального проекта по изучению приверженности (The Global Adherence Project) [20], в ходе которого была доказана не только обратно пропорциональная зависимость приверженности от частоты инъекций, но и прямая зависимость качества жизни пациентов с РС от приверженности к терапии.
Долгосрочная приверженность к ПИТРС во многом определяется общим профилем переносимости и безопасности препарата. В связи с тем, что ИНФ-β и ГА являются инъекционными препаратами, наиболее частыми причинами плохой переносимости являются именно местные реакции, в том числе обусловленные необходимостью частого введения [4, 23]. Так, на фоне терапии препаратом ГА очень редко, но возможно развитие некроза мягких тканей в месте введения препарата, более часто отмечаются липоатрофии в месте введения [24, 25]. При применении ИНФ-β большое значение имеет также и развитие гриппоподобного синдрома [4]. От 50 до 75% больных РС, получающих терапию ИНФ-β, отмечают мышечные боли, гипертермию, лихорадку, головную боль, боль в спине в первые 2—8 ч после инъекции с регрессом в течение первых суток [26]. Как уже отмечалось, важной психологически обусловленной причиной низкой приверженности к препаратам для инъекционного введения может быть (до 22% случаев) «боязнь инъекций», а также «усталость» от многолетнего введения препаратов [21]. Внедрение в клиническую практику лекарственных средств с меньшей кратностью введения поможет снизить риск развития плохой переносимости препаратов и, соответственно, повысить приверженность к терапии и качество жизни больных РС [27].
Повышение эффективности терапии РС возможно, в том числе, за счет снижения иммуногенности препарата, обусловленной выработкой НАТ. Согласно международным данным, у 13—24% пациентов, получающих высокодозный ИНФ-β-1а и у 28—42% больных, получающих ИНФ-β-1b, наблюдается образование НАТ [28]. Наличие персистирующих НАТ приводит к нейтрализации влияния препарата и появлению клинической и радиологической активности заболевания. Алгоритм ведения такой категории больных подразумевает перевод на другие препараты первого выбора или более эффективные лекарственные средства второго выбора с менее благоприятным профилем безопасности в связи с повышением риска развития нежелательных побочных явлений, что вносит определенные ограничения в применение данных препаратов [18, 29, 30].
Перечисленный комплекс проблем, связанных с низкой приверженностью и плохой переносимостью, может быть решен путем использования в клинической практике препаратов с более редкими инъекциями и низкой иммуногенностью, к которым относится пегилированный ИФН-β-1а (пэг-ИФН-β-1a). Этот препарат предназначен для лечения пациентов с ремиттирующим РС (РРС) в дозе 125 мкг 1 раз в 2 нед подкожно [31, 32].
Пэг-ИФН-β-1a относится к группе интерферонов и представляет молекулу ИФН-β-1a, ковалентно связанную с молекулой полиэтиленгликоля. Связывание с полиэтиленгликолем повышает устойчивость молекулы и защищает ее поверхность от контакта с иммунной системой, что снижает вероятность образования НАТ. Также повышается химическая стабильность и растворимость препарата, увеличивая его активность в более низких концентрациях. С 1990 г. в разных терапевтических областях зарегистрировано 10 пегилированных препаратов. Опыт использования таких препаратов показал, что при пегилировании не возникает новых проявлений токсичности при сохранении основных характеристик эффективности препарата.
В 2-летнем клиническом исследовании III фазы ADVANCE были подтверждены эффективность, хорошая переносимость, безопасность и низкая иммунногенность препарата [31, 33—36]. Применение препарата пэг-ИФН-β-1а позволяет снизить среднегодовую частоту обострений на 37% по сравнению с плацебо (p<0,0001) и замедлить прогрессирование инвалидизации, сохраняющейся в течение 12 нед или 24 нед на 33% (p=0,0257) и 41% (p=0,0137) соответственно. Эти показатели оказались выше, чем у всех ранее зарегистрированных препаратов ИФН-β. По данным МРТ на фоне терапии препаратом пэг-ИФН-β-1а 1 раз в 2 нед было отмечено снижение среднего числа новых/увеличившихся T2-гиперинтенсивных очагов на 61% к 24-й неделе и на 67% к 48-й неделе терапии (p<0,0001). Также было выявлено достоверное по сравнению с плацебо уменьшение числа новых T1-гипоинтенсивных очагов, в том числе с контрастным усилением (p<0,0001). Кроме того, было продемонстрировано уменьшение объема T2- и T1-очагов поражения (p<0,05) через 24 и 48 нед с момента начала лечения. При терапии препаратом пэг-ИФН-β-1a в течение 1 года число пациентов, соответствующих критериям NEDA (no evidence disease activity), было в 2 раза больше, чем в группе плацебо (33,9 и 15,1% соответственно, p<0,01). Крайне важно отметить, что при лечении пэг-ИФН-β-1а НАТ были обнаружены менее чем в 1% случаев, что существенно ниже, чем на фоне терапии высокодозными ИФН-β-1а для частого введения [34, 35]. Это, видимо, и обусловливает более выраженное терапевтическое действие препарата.
Профиль безопасности и переносимости был сопоставим с применяемыми в настоящее время препаратами ИФН-β-1a (наиболее распространенными нежелательными явлениями были реакции в месте инъекции, гриппоподобные симптомы, гипертермия и головная боль), хотя и в меньшей частоте из-за более редкого введения препарата. При этом число пациентов, прекративших участие в исследовании по причине развития гриппоподобного синдрома, составило менее 1% [33]. Автоинжектор для введения пэг-ИФН-β-1a был оценен пациентами как более легкий и удобный способ введения, поскольку его использование способствует более простой технике инъекций.
Принимая во внимание тот факт, что в наши дни большое число пациентов получают терапию препаратами ИФН-β, в ходе исследования III фазы ALLOW [37] был проведен анализ вероятности развития новых случаев гриппоподобного синдрома или ухудшения уже имеющегося при переходе с обычных препаратов ИФН-β на пэг-ИФН-β-1a. У большинства (89,6%) пациентов не наблюдалось новых случаев или ухудшения гриппоподобного синдрома в течение первых 8 нед после перехода на терапию пэг-ИФН-β-1a. При этом частота возникновения гриппоподобного синдрома была ниже за счет более редкого введения пэг-ИФН-β-1а. В тех же случаях, когда данное нежелательное явление было зарегистрировано, выраженность оценивалась как легкая или умеренная.
В последующем был проведен сетевой метаанализ эффективности и оценки безопасности подкожного введения пэг-ИФН-β-1а в сравнении с другими инъекционными препаратами первого выбора для лечения РРС. В проведенный метаанализ были включены данные рандомизированных контролируемых клинических исследований II—III фаз, в которых оценивался эффект хотя бы одного ПИТРС первого выбора для инъекционного введения, одобренного для лечения РРС: ИФН-β-1a (30, 44 и 22 мкг), ИФН-β-1b, ГА или пэг-ИФН-β-1а [38]. Была подтверждена тенденция большего снижения среднегодовой частоты обострений именно при использовании пэг-ИФН-β-1a по сравнению с другими ИФН-β и замедление прогрессирования инвалидизации, сохраняющейся на протяжении 3 и 6 мес, по отношению ко всем инъекционным ПИТРС первого выбора. Профиль безопасности и переносимости пэг-ИФН-β-1a (125 мкг каждые 2 нед) соответствовал другим ПИТРС, оценка которых проводилась в этом метаанализе.
Затем в ходе непрямого сравнительного исследования эффективности терапии пэг-ИФН-β-1а и высокодозными ИФН-β-1а для частого введения по влиянию на среднегодовую частоту обострений и долю пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации были использованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы ADVANCE (пациенты получали пэг-ИФН-β-1a 1 раз в 2 нед подкожно в дозе 125 мкг) и 5 опубликованных клинических исследований (PRISMS, CARE-MS I/II, OPERA I/II2−4), в которых пациенты с РРС получали высокодозный ИФН-β-1а в дозе 44 мкг 3 раза в неделю. Не было отмечено статистически значимых различий в отношении среднегодовой частоты обострений на фоне терапии пэг-ИФН-β-1a и высокодозного ИНФ-β-1а. В то же время на фоне терапии пэг-ИФН-β-1a число пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации было в 2 раза меньше, чем пациентов, получавших высокодозные ИФН-β-1а для частого введения (6,5 и 13,2% соответственно, p=0,0007) [39].
Опираясь на результаты проведенных клинических исследований, можно сделать вывод, что разработка и внедрение эффективных препаратов с уже известным профилем безопасности и переносимости, но с более удобной кратностью введения и меньшей иммуногенностью может существенно улучшить приверженность к лечению больных Р.С. Учитывая высокую эффективность и более удобное применение (низкая кратность введения), пэг-ИФН β-1a обладает высоким потенциалом для снижения частоты некоторых из наиболее распространенных нежелательных явлений инъекционных ПИТРС первого выбора, что, соответственно, повышает приверженность к лечению и в результате может способствовать повышению эффективности применяемой терапии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: epopova1980@yandex.ru