Результаты открытого проспективного исследования биоаналогов β-интерферонов

Серьезный прорыв в лечении рассеянного склероза (РС), произошедший с внедрением в широкую клиническую практику препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), за последние два десятилетия существенно изменил клинико-эпидемиологические характеристики популяции пациентов с РС, превратив само заболевание в нозологию с частично контролируемым течением. Для Российской Федерации немаловажную роль в этом сыграло появление в 2007 г. законодательной базы, регламентирующей полное обеспечение пациентов с РС данной группой препаратов. Однако, несмотря на общую фармакоэкономическую целесообразность использования ПИТРС для профилактики инвалидизации у лиц молодого возраста, составляющих основную часть популяции больных РС, использование оригинальных препаратов «золотого стандарта» первой линии ПИТРС — β-интерферона-1b (бетаферон, «Bayer»), β-интерферона-1а для подкожного (ребиф, «Merck Serono») и внутримышечного (авонекс, «Biogen Idec») введения, глатирамера ацетата (копаксон, «Teva») приводит к значимому увеличению финансовой нагрузки на бюджет.

Истечение срока патентной защиты на β-интерфероны и необходимость снижения реальных затрат на обеспечение пациентов ПИТРС привело к появлению на рынке как зарубежных (экставиа, «Novartis»; генфаксон, «MR Pharma S. A», синновекс, «CinnaGen»), так и отечественных (ронбетал/интерферон бета-1b, ЗАО «Биокад»; инфибета, ЗАО «Генериум») воспроизведенных лекарственных средств (биоаналогов1). Существенным отличием биоаналогов от дженерических лекарственных средств является сложность их строения, использование в процессе синтеза биотехнологических методов, в том числе технологии рекомбинантной ДНК, контролируемой экспрессии генов, кодирующих выработку биологически активных белков, необходимость точного повторения длительного многоступенчатого процесса производства, в том числе создания двух абсолютно идентичных банков клеток, служащих для получения активной молекулы, что затрудняет точное воспроизведение формулы лекарственного средства. Эффективность биоаналогов показана в клинических исследованиях (обычно на небольшом числе пациентов) и по многим из них требует подтверждения в постмаркетинговых наблюдательных исследованиях. За последние несколько лет был проведен ряд таких исследований [1—3], в той или иной мере продемонстрировавших частичную терапевтическую эквивавлентность используемых биоаналогов, однако в большинстве случаев дизайн этих исследований носил ретроспективный характер, что накладывает ограничения на возможность интерпретации результатов. В ходе постмаркетинговых исследований показано неполное соответствие биоаналогов оригинальным препаратам, особенно это касается безопасности и переносимости [4—6].

Цель данного проспективного открытого нерандомизированного наблюдательного исследования — изучение безопасности и эффективности использования биоаналогов ПИТРС на примере популяции пациентов Ярославской области (Ярославская когорта).

В промежуточный анализ были включены пациенты, получавшие биоаналоги ПИТРС в течение 30 мес, в него вошли 95% получателей данной категории препаратов в Ярославской области, что составило 203 человека. Пациенты получали один из препаратов β-интерферона согласно имеющимся рекомендациям по применению: β-интерферон-1а для подкожного введения (генфаксон 44 мг 3 раза в неделю) — 73 пациента, β-интерферон-1а для внутримышечного введения (синновекс 30 мг, 1 раз в неделю) — 26, β-интерферон-1b для подкожного введения (ронбетал/интерферон 8 млн ЕД или инфибета 9,6 млн ЕД через день) — 44 и 60 человек соответственно.

Основными критериями включения пациентов в исследование были наличие показаний для терапии ПИТРС первой линии [7] и подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании и использование персональных данных. Пациенты исключались из исследования при наличии признаков неэффективности препарата и переходе на терапию препаратами второй линии [8], отзыве информированного согласия, отказе от дальнейшего использования ПИТРС, переходе на оригинальные препараты (ребиф 44 мкг). Если в ходе исследования пациенту производилась смена терапии в пределах первой линии, данные такого пациента включались в анализ в случае, если он получал препарат 30 и более мес, при этом если для продолжения терапии пациенту вновь назначался биоаналог, то с момента начала терапии он вновь подписывал информированное согласие и включался в анализ в составе другой группы пациентов на прежних условиях. Исследование было одобрено этическим комитетом Ярославского государственного медицинского университета в 2012 г. и проводилось в соответствии с принятыми этическими нормами.

В течение всего периода наблюдения пациентам проводились следующие исследования (рис. 1): 1) физикальное и неврологическое обследование, в том числе оценка по шакле EDSS на момент начала использования препарата, через 6, 12, 18, 24 и 30 мес; 2) МРТ головного мозга при визите начала использования препарата (±3 мес) и на визите в 30-й месяц (±3 мес); 3) оценка безопасности — при визитах в 6, 12, 18, 24 и 30-й месяцы.

Общие демографические и клинические характеристики исходных групп пациентов при включении в исследование представлены в таблице.

В качестве иструментов оценки эффективности препаратов использовались данные о наличии обострений и динамике балла шкалы инвалидизации EDSS на фоне приема ПИТРС, а также данные о появлениии новых или увеличении старых очагов на Т2-взвешенных изображениях по данным МРТ-исследования. Для оценки безопасности терапии был использован унифицированный опросник для определения побочных эффектов терапии ПИТРС [9].

Оценка уровня EDSS проводилась на основании личного осмотра, при этом для обеспечения валидности в большинстве случае осмотр одного пациента осуществляется одним и тем же экспертом. Подтвержденный случай прогрессирования определялся как увеличение показателя EDSS на 1 балл с момента предыдущего осмотра (в течение 6 мес) при условии стабильного состояния пациента в течение последнего месяца. В качестве одной из конечных точек исследования была выбрана доля пациентов, не имевших признаков прогрессирования при данном визите и через 30 мес терапии, в каждой из групп. Наличие обострений определялось ретроспективно с момента прошлого визита по данным медицинской документации, при этом обострение определялось как эпизод первого появления или ухудшение неврологической симптоматики, не сопровождающееся повышением температуры, длящееся свыше 24 ч, за которым следовал период улучшения или стабилизации симптоматики длительностью не менее 30 сут. В качестве одной из конечных точек использовался показатель пациентов, не имевших обострения при данном визите и через 30 мес терапии.

МРТ-исследование проводилось на аппаратах мощностью 1,5 Тл, при этом исследование в подавляющем большинстве случаев проводилось на одном и том же МР-томографе и, по-возможности, одним и тем же специалистом-нейрорадиологом. Учитывая сплошную выборку и наблюдательный характер исследования, для анализа использовались данные МР-томографии, проведенной во временно́м интервале 3 мес до и после соответствующего визита. Активность заболевания на МРТ оценивалась по появлению новых очагов на Т2-ВИ по сравнению с данными на начало использования препарата, а также по увеличению размеров имеющихся очагов.

Для статистической обработки полученных результатов использовались методы непараметрической статистики, для сравнения динамики результатов в каждой группе пациентов применялся критерий Каплана—Мейера. Кроме того, проводился анализ выживаемости по методу Каплана—Мейера. Исследуемые группы имели отличия по базовым характеристикам, в частности группа, получавшая синновекс, имела относительно меньшие исходный балл по EDSS и частоту обострений, поэтому сравнение проводилось только между исходными данными и данными при визите через 30 мес.

В группе лечившися синновексом (26 больных) исходно наблюдались относительно небольшие показатели EDSS и частоты обострений (см. таблицу), что закономерно связано с использованием данного препарата у пациентов на начальном этапе терапии, а также при относительно мягком течениии заболевания. При этом часть пациентов (31%) были переведены на биоаналог с оригинального препарата авонекс, часть (11%) — с других препаратов в связи с непереносимостью высокодозных интерферонов или аллергией на глатирамера ацетат. Через 30 мес терапии было обнаружено достоверное снижение средней частоты обострений до 0,32 (0,27—0,35) в год (p=0,043), при этом наблюдалась отрицательная динамика балла EDSS — до 2,37 (1,74—2,99) — увеличение на 0,31 по сравнению с исходным, которая почти достигала уровня статистической достоверности (p=0,052). По данным МРТ динамика количества очагов на Т2-ВИ составила +16,6% (в среднем с 16,5 до 19,4 очага).

В группе лечившихся генфаксоном (73 больных) исходные характеристики пациентов были сопоставимы с группой в целом (см. таблицу). Бо́льшая часть пациентов, получавших до включения в исследование другие ПИТРС (52% от всей группы), были переведены на данный препарат с оригинального ребифа, относительно небольшая часть (6,9%) получали другие препараты. На визите через 30 мес частота обострений статистически достоверно снизилась (p=0,001) и составила 0,38 (0,32—0,41) в год (уменьшение на 0,29 по сравнению с исходной). Однако на фоне использования генфаксона достоверно (p=0,006) нарастал балл по шкале EDSS — до 2,91 (2,41—3,18), что может быть расценено как недостаточная эффективность препарата. По данным МРТ наблюдалось увеличение числа очагов на Т2-ВИ с 16,5 до 18,9, в среднем на 14,4%.

В группе высокодозного интерферона ронбетал/интерферон (44 больных) исходные показатели пациентов несколько превышали средние по группе, что обусловлено большей длительностью заболевания. В отличие от других рассмотренных групп, в которых пациенты переводились на лечение биоаналогом с оригинального средства, бо́льшая часть пациентов этой группы получали другой биоаналог — экставиа или инфибета (68,1%), и лишь 6,9% принимали препараты других групп. Переводов с оригинального препарата бетаферон в группе не было. На визите через 30 мес частота обострений незначительно, но достоверно снизилась до 0,55 (0,48—0,61, р=0,001), при этом наблюдалось существенное нарастание балла EDSS — до 3,82 (3,23—4,27, р=0,002) и относительное нарастание числа очагов на Т2-ВИ — с 24,5 до 27,0 (в среднем на 10,6%).

В группе лечения инфибетой (60 человек) при визите включения характеристики больных были сопоставимы с общей группой (см. таблицу). Бо́льшая часть пациентов, получавших ранее ПИТРС, были переведены с других биоаналогов — 30% с ронбетала, 16,6% — с экставии, еще 5% — с других препаратов. При визите через 30 мес у пациентов данной группы отмечалось выраженное снижение частоты обострений — до 0,32 (0,27—0,35) в год, отличия высокодостоверны (p=0,001). При этом, в отличие от других биоаналогов, несмотря на увеличение балла по шкале EDSS до 2,81 (2,37—3,24), оно было статистически недостоверно (p=0,11) что сопровождалось уменьшением числа очагов на Т2-ВИ (с 23,2 до 19,8, — 14,5%).

Важным параметром при оценке эффективности того или иного препарата является определение числа пациентов, имеющих стабильное состояние, характеризующееся отсутствием обострений и прогрессирования. Так, при анализе по методу Каплана—Мейера было установлено (рис. 2), что наиболее предпочтительным препаратом для профилактики обострений является инфибета, для которого доля пациентов без обострений составила 70%, однако статистической достоверности отличий во всех 4 группах получено не было (χ2=4,7214, df=3, p=0,193).

Аналогичным образом была оценена вероятность отсутствия прогрессирования у пациентов, принимавших биоаналоги в течение 30 мес (рис. 3), статистической достоверности различий во всех 4 группах получено не было (χ2=3,2788, df=3, p=0,3506), однако имелся четкий «аутсайдер» — синновекс (32% без прогрессирования симптоматики).

Отдельным аспектом, требующим особого внимания к пациентам, получающим биоаналоги, является безопасность и переносимость терапии, от которых часто зависит приверженность пациентов к длительному лечению. Как было указано нами ранее [6], спектр и выраженность побочных эффектов в постмаркетинговом наблюдении существенно отличается от таковых в клинических исследованиях в силу расширения выборки пациентов.

Было установлено, что наличие генерализованных реакций (гриппоподобный синдром) встречалось в 66% случаев у пациентов, получавших синновекс, в 52% — в группе генфаксона, в 45% — в группе ронбетала/интерферона и в 37% — в группе инфибеты. Следует отметить снижение частоты развития гриппоподобного синдрома на фоне терапии интерфероном по сравнению с предыдущими исследованиями (ронбетал), что, вероятно, связано с изменением технологии производства и очистки от пирогенов. Местные реакции в виде покраснений и отеков в месте инъекции были существенно выше при подкожном использовании интерферонов: генфаксон — 82%, ронбетал/интерферон — 61%, инфибета — 39%, при внутримышечном введении местные реакции отмечены всего в 19% наблюдений. К наиболее тяжелым местным проявлениям относятся некрозы в месте инъекции. Подобные эффекты наблюдались в группе генфаксона в 6% случаев и инфибеты — в 1%. Также осложняют длительное использование биологических парентеральных препаратов липоатрофии в местах их инъекций. В ходе данного исследования липоатрофии регистрировались только при применении подкожных интерферонов: в группе генфаксона — в 7%, в группах инфибеты и ронбетала/интерферона — по 3%. По данным литературы [10], развитие липоатрофии может быть связано со степенью очистки препарата.

Выявленные отличия в профиле безопасности и эффективности отдельных биоаналогов от оригинальных ПИТРС заставляют обратить внимание на необходимость тщательного изучения эффектов препаратов в рамках клинических и постмаркетинговых исследований, в том числе ведения независимых от фармацевтических компаний регистров пациентов, получающих тот или иной ПИТРС. Использование биоаналогов ПИТРС требует тщательно организованного клинического наблюдения, так как для некоторых из них установлена значительно более высокая частота встречаемости нежелательных явлений, что может приводить к уменьшению приверженности к лечению и, как следствие, снижению эффективности терапии РС.