Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) наносят значительный ущерб здоровью населения вследствие широкой распространенности и высокого риска развития осложнений, опасных для жизни. Социально-демографические изменения и улучшение качества системы здравоохранения в экономически развитых странах привели к увеличению продолжительности жизни и в то же время создали условия для роста числа больных с цереброваскулярной патологией. Хроническая ишемия головного мозга (ХИМ), в основе которой лежит церебральная микроангиопатия, — наиболее частая форма ЦВЗ. Основная причина микроангиопатии — артериальная гипертензия (АГ). Церебральная микроангиопатия приводит к мультифокальному поражению мозга и клинически манифестирует комбинацией аффективных, когнитивных (преимущественно лобных) и двигательных нарушений. Наиболее ранними клиническими маркерами недостаточности церебральной перфузии являются расстройства тревожно-депрессивного спектра, проявляющиеся множеством неспецифических жалоб преимущественно астенического характера, за которыми скрываются мягкие когнитивные нарушения. Низкое качество жизни этой категории больных в значительной мере обусловлено аффективными нарушениями [1]. Коррекция нейропсихических нарушений может значительно улучшить адаптивные возможности больных. Но в отличие от терапии, направленной на коррекцию когнитивных нарушений, некоторые аспекты лечения этой категории больных разработаны недостаточно. Полиморфные клинические проявления аффективных нарушений также затрудняют персонифицированный выбор психотропных средств. В связи с этим важное значение имеет выделение целевых симптомов для проведения психотропной терапии. Актуальной остается оценка эффективности терапии в зависимости от редукции приоритетных (целевые) симптомов. Выделение целевых симптомов и оценка их динамики являются важным инструментом для определения эффективности лечения [2].

Цель исследования — сравнительная оценка влияния дневного анксиолитика адаптол и транквилоноотропа ноофен на целевые симптомы, связанные с расстройствами тревожного спектра у пациентов с ХИМ.

В исследовании приняли участие 62 пациента, удовлетворяющие критериям включения: установленный диагноз ХИМ; наличие коморбидной как минимум субклинической тревоги (значения более 8 баллов по госпитальной шкале тревоги HADS-A); наличие подписанного информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: возраст моложе 40 или старше 70 лет; наличие другого (кроме ХИМ) заболевания или патологического состояния, которое, по мнению лечащего врача, может быть причиной симптомов тревожно-депрессивного спектра, когнитивных нарушений; тяжелые кардиологические, гематологические, иммунные, бронхолегочные, желудочно-кишечные, печеночные, почечные, метаболические, психические заболевания, нарушения питания, коллагенозы, диагностированные анамнестически, при клиническом и/или лабораторно-инструментальном обследовании, которые могут препятствовать участию пациентов в исследовании и оказать влияние на его результаты; алкоголизм или наркомания; наличие тяжелых двигательных, сенсорных, когнитивных, поведенческих или иных нарушений, которые затрудняют проведение запланированных исследований в полном объеме; индекс массы тела >30; прием психотропных препаратов в течение предшествующих 3 мес; проведение в период исследования терапии метаболическими, ноотропными препаратами; нежелание пациента принимать участие в исследовании.

Пациенты методом независимой последовательной рандомизации были распределены на две группы — для лечения адаптолом (1-я группа — 29 больных, 11 мужчин и 18 женщин) и ноофеном (2-я группа — 33 больных, 12 мужчин и 21 женщина). Все пациенты получали препараты в сочетании со стандартной терапией (антигипертензивные и антиагрегантные препараты, статины). Адаптол (тетраметилтетраазабициклооктандион) назначали по 500 мг 2 раза в день на протяжении 6 нед. Ноофен (гидрохлорид аминофенилмасляной кислоты) назначали по 500 мг 2 раза в день в течение 6 нед. Плановые оценки эффективности и безопасности проводились при стартовом визите и в фазе терапии в 1-ю и 6-ю недели. Главным показателем эффективности было изменение суммарного балла шкалы тревоги по HADS-A [3] и выраженности целевых симптомов.

Для выделения целевых симптомов и их интегративной оценки использовали шкалу целевых симптомов (TSS). Пациенту предлагали указать, ранжируя по значимости, три наиболее значимых симптома и оценить по визуальной 10-балльной шкале (за 10 баллов принималась максимальная выраженность симптома) частоту и интенсивность каждого из них, основываясь на самочувствии на протяжении предшествующей лечению недели. В дальнейшем симптому придавался статус целевого, если симптом указывался как приоритетный как минимум 10% пациентов.

Дополнительные показатели исходной тяжести состояния и эффективности лечения оценивались по 7-балльным шкалам общего клинического впечатления (CGI-тяжесть и CGI-улучшение) [4]; изменению начального суммарного балла по модифицированному опроснику астении (MFI-20) [5]; изменению исходных показателей по Лидскому опроснику оценки сна (ЛООС) [6], изменению исходного суммарного балла по опроснику MMSE для оценки когнитивных нарушений [7]. Опросник ЛООС состоит из 10 пунктов, каждый из которых количественно оценивается по 100 мм визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) с последующей группировкой оценок по 4 показателям в баллах: легкость засыпания (3 пункта), субъективное качество сна (2 пункта), легкость пробуждения (2 пункта) и целостность поведения после пробуждения, включая ощущение бодрости и постуральную устойчивость (3 пункта). Баллы по 4 указанным категориям в настоящем исследовании анализировались раздельно.

Переносимость терапии оценивалась на основании регистрации нежелательных явлений в течение всего периода исследования.

Статистическая обработка полученных данных была проведена с помощью пакета SPSS 18.0. Использовались параметрические и непараметрические методы. Для сравнения количественных показателей по всем опросникам использовался T-тест для независимых показателей.

По социально-демографическим показателям обе группы пациентов не различались между собой (табл. 1).

Среди больных, включенных в исследование, преобладали пациенты, сохраняющие профессиональную занятость (59,7%). Женщины в исследуемой выборке доминировали над мужчинами 62,9 и 37,1% соответственно. Большинство пациентов были достаточно благополучны в социальном плане, в частности более 2/3 из них состояли в браке. Группы были однородны по тяжести ХИМ, у большинства была диагностирована ХИМ II стадии. Среди факторов риска ЦВЗ преобладали АГ и метаболический синдром. У 1/3 пациентов наблюдалось 3 и более фактора риска ЦВЗ. Расстройства тревожно-депрессивного спектра в обеих группах доминировали над когнитивными нарушениями. Исходные значения по шкале CGI-тяжесть (баллы) в обеих группах находились в интервале между 4 — «умеренно болен» и 5 — «явно болен».

В качестве первого приоритетного симптома большинство пациентов (77,4%) назвали различные неспецифические соматические проявления (табл. 2). Наши данные согласуются с описанием клинической картины тревожно-депрессивных расстройств в зрелом и пожилом возрасте [8]. Большинство исследователей указывают на преобладание неспецифических соматических жалоб у этой категории больных. Спектр таких жалоб, имевших статус приоритетных, включал неопределенные боли (головная боль, боль в спине, шее, артралгия, абдоминалгия, «все болит»), телесные сенсации («тяжесть, ватность», жжение, мурашки, чувство холода, «ползание и шевеление под кожей»), головокружение, навязчивый шум в ушах, сердцебиение, запоры, спазмы в животе. В целом на основании анализа спектра приоритетных симптомов по TSS нами были выделены 5 целевых симптомов: неспецифические соматические жалобы, бессонница, чувство немотивированной усталости, раздражительность, нервозность. Обращает на себя внимание, что выраженность всех выделенных целевых симптомов находилась в диапазоне 6—9 баллов, что соответствует умеренной и сильной интенсивности.

Все 62 пациента закончили исследование. Высокая эффективность терапии в обеих группах подтверждалась результатами оценки по шкале CGI-улучшение. Стартовый средний суммарный балл по шкале CGI-тяжесть, составивший в 1-й группе 4,6±0,81 (интервал между 4 — «умеренно болен» и 5 — «явно болен»), снизился через 6 нед терапии до 1,4±0,21 (интервал между 1 — «здоров» и 2 — «пограничное состояние») и во 2-й группе — с 4,2±0,73 до 1,3±0,19 балла. Среднее значение по шкале CGI-улучшение при финальном визите (6-я неделя) в 1-й и 2-й группах составил 1,51±0,52 и 1,55±0,47 соответственно (интервал между 1 — «очень хорошее улучшение» и 2 — «хорошее улучшение»). Межгрупповые различия по шкалам CGI-тяжесть и CGI-улучшение не достигали статистической значимости, что свидетельствует об эквивалентной эффективности исследуемых препаратов.

Уже после 1-й недели терапии в обеих группах отмечалось значимое снижение уровня тревоги. Сумма баллов по шкале HADS-A через 1 нед терапии снизилась с 13,9±0,75 до 10,7±0,81 балла (р<0,05) в 1-й группе и с 14,7±0,87 до 10,9±0,86 балла — во 2-й (р<0,05). После завершения курса терапии значения по шкале тревоги HADS-A составили 7,4±2,7 балла в 1-й группе и 6,9±1,9 балла — во 2-й. Согласно интерпретации шкалы HADS-A, у пациента нет клинически значимой тревоги, если сумма составляет менее 8 баллов. Таким образом, к концу периода исследования (6 нед) у подавляющей части пациентов (79,0%) тревожная симптоматика была купирована. Оба исследуемых препарата показали сопоставимый анксиолитический эффект.

Дополнительным критерием эффективности анксиолитических препаратов является позитивное влияние на фазу засыпания, поэтому главным критерием гипнотического эффекта исследуемых препаратов служило значение по шкале ЛООС по подшкале «засыпание» на момент окончания исследования. Значения по шкале ЛООС отражают различия в оценке сна в периоде терапии по сравнению с исходным состоянием: чем выше балл, тем более выражено улучшение сна. В результате раздельного анализа 3 пунктов подшкалы ЛООС «засыпание» после 6 нед терапии установлено отсутствие статистической разницы в обеих группах (66,3±16,1 мм в 1-й группе и 71,5±17,5 мм — во 2-й; р>0,05). Таким образом, исследуемые препараты оказали сопоставимый эффект на качество фазы засыпания.

На фоне проведенного лечения значимой редукции подверглась выраженность целевых симптомов. Мы провели анализ динамики регресса целевых симптомов в обеих группах (табл. 3).

В 1-й группе наблюдалась более выраженная динамика в отношении неспецифических соматических жалоб. Во 2-й группе достоверно более выраженному регрессу подверглись нарушения сна, раздражительность. Оба препарата показали сопоставимый эффект в отношении редукции нервозности и чувства немотивированной усталости.

Для дополнительной оценки влияния проведенного лечения на целевые симптомы был проведен корреляционный анализ значений по шкале CGI-улучшение при финальном визите (6-я неделя) и динамикой выраженности характеристик астении и нарушений сна (табл. 4).

В обеих группах степень общего улучшения состояния положительно коррелировала со степенью регресса тревоги, общего балла по шкале астении, с более легким и быстрым засыпанием. Полученные результаты подтверждают данные сравнительного анализа сопоставимости исследуемых препаратов по выраженности анксиолитического эффекта. В то же время в отношении регресса отдельных характеристик астении и нарушений сна корреляционные паттерны в исследуемых группах различались. У пациентов, получавших адаптол, улучшение состояния коррелировало с выраженностью регресса физического компонента астении. У пациентов, получавших ноофен, степень улучшения состояния коррелировала с выраженностью регресса психической астении, мотивационных нарушений, пробуждений в периоде сна и улучшением качества сна.

В ходе исследования ни у одного из пациентов не было отмечено серьезных нежелательных явлений. Также за период наблюдения у больных, получавших препараты, не было зафиксировано случаев утяжеления течения основного заболевания, требовавшего изменения терапии. Нами не отмечено какого-либо негативного влияния на состояние когнитивных функций пациентов обеих групп. Изменения по шкале MMSE за период лечения не выходили за рамки статистической погрешности (26,7±1,6 против 27,5±1,7 балла в 1-й группе; р>0,05 и 27,1±1,8 против 27,9±1,5 балла; р>0,5 — во 2-й).

Большинство пациентов (93% — в 1-й группе и 88% — во 2-й) не отмечали каких-либо побочных эффектов, связанных с терапией препаратами. Сонливость отмечали 2 (7%) пациента в 1-ю неделю приема адаптола, которая затем регрессировала. Побочные эффекты были зарегистрированы у 4 (12%) больных, получавших ноофен. У 1 больного наблюдалась сонливость, у 2 в инициальный период лечения возникла тошнота, кроме того, 1 пациент жаловался на усиление головокружения. Данные побочные эффекты носили преходящий характер (в большинстве случаев не более 2 дней), регрессировали самостоятельно и не требовали отмены или коррекции дозы исследуемого препарата. Оба препарата показали благоприятный профиль безопасности и по этому показателю не различались между собой.

Результаты проведенного исследования демонстрируют высокую анксиолитическую эффективность адаптола и ноофена при терапии больных с расстройствами тревожного спектра в структуре ХИМ — у 79,0% пациентов тревожная симптоматика была полностью купирована. Оба препарата показали эквивалентную эффективность и скорость развития анксиолитического эффекта. Качественная оценка эффективности как адаптола, так и ноофена, по мнению врача, соответствовала интервалу между «очень хорошее улучшение» и «хорошее улучшение». Значимое снижение уровня тревоги в обеих терапевтических группах наблюдалось уже на 1-й неделе терапии. Наши данные подтверждают результаты проведенных ранее исследований, показавших высокую эффективность как адаптола, так и ноофена у больных с ХИМ [9, 10].

В то же время результаты проведенного сравнительного исследования позволяют с высокой долей вероятности предполагать разную эффективность адаптола и ноофена в отношении клинических проявлений и жалоб, характерных для пациентов с ХИМ. Наиболее частыми оказались жалобы на неспецифические соматические нарушения, бессонницу, усталость, раздражительность, нервозность. Адаптол показал преимущества перед ноофеном в отношении регресса неспецифических соматических симптомов (р=0,037). Различия, свидетельствующие о более выраженном улучшении у больных, получавших адаптол, также касались физического компонента астении. Известно, что неспецифические соматические жалобы у пациентов с ХИМ и аффективными синдромами имеют сочетанное происхождение и лишь частично обусловлены психопатологической составляющей. Возможно, преимущество адаптола в купировании неспецифических соматических жалоб обусловлено его дополнительным позитивным воздействием на собственно цереброваскулярную патологию за счет адаптогенного и антиоксидантного эффектов [11]. Это положение косвенно подтверждают результаты наших более ранних исследований, показавших повышение толерантности к физической нагрузке у больных, получавших адаптол [12].

Ноофен оказался более эффективным в отношении таких целевых симптомов, как астения и нарушения сна. Позитивное воздействие ноофена распространялось практически на все показатели сна, отражающие его качество. Это заключение подтверждается статистически достоверной корреляцией между значениями улучшения состояния по шкале CGI и позитивной динамикой таких показателей сна, как легкость засыпания, субъективное качество сна, редукция частоты пробуждений в периоде сна. Еще одним важным преимуществом ноофена является его активирующий эффект у пациентов с астенией с преимущественным воздействием на мотивационные нарушения. Полученные результаты позволяют предполагать более широкий спектр психотропных эффектов ноофена по сравнению с адаптолом. В частности позитивный эффект ноофена коррелировал с редукцией психастении и раздражительности.

Проведенное исследование подтвердило благоприятный профиль переносимости и безопасности обоих препаратов у пациентов с ХИМ с тревожными нарушениями и позволило выявить целевые симптомы для индивидуального подбора анксиолитической терапии (табл. 5), что в дальнейшем даст возможность повысить эффективность лечения.