Цереброваскулярная патология (ЦВП) является одной из основных причин инвалидизации и смерти населения. В России живут более 1 млн человек, перенесших инсульт [1]. Сопровождающие его постинсультные депрессивные расстройства (ДР) и когнитивные нарушения (КН) приводят к высокой смертности, риску повторного инсульта, негативно влияют на социальную, бытовую и профессиональную адаптацию [2].

Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (курение, алкоголизм, эмоциональные перегрузки), а также среда обитания индивидуума (антропогенная и природная) влияют на отклонение содержания элементов (экзогенный дисэлементоз) и являются причиной широкого спектра патологических состояний, вызывающих в свою очередь эндогенные дисмикроэлементозы [3]. Например, в крови больных с ишемическим инсультом (ИИ) обнаружено достоверное повышение уровня Na, Mn, Cu, а также токсичных и условно-токсичных микроэлементов — Pb, Sr, Cd, Bi и Ba на фоне дефицита Zn, Mg и Co [4, 5]. При благоприятном течении ИИ содержание в крови Al, Zn, Ag повышается, а Ni и Sr, наоборот, снижается [4].

Микроэлементы непосредственно участвуют в работе медиаторных систем головного мозга — серотонинергической, ацетилхолинергической, ГАМКергической и дофаминергической. В патогенезе постинсультной депрессии и КН большое значение придается нарушению обменных процессов в головном мозге, дисбалансу нейротрансмиттеров, микроэлементного состава [6]. Одним из известных ассоциированных с депрессией факторов является изменение содержания в организме человека таких металлов, как Cd, Pb, Hg, Mo и Ag [7].

Изучение состояния минерального обмена в организме возможно на основании мультиэлементного состава волос, отражающего микроэлементный статус организма в целом [8]. Волосы не подвергаются быстрым изменениям, сохраняются без ограничения времени, концентрация химических элементов в них выше, чем в крови или моче. Преимуществами также являются малое количество биологического материала, необходимого для анализа при его отборе, и неинвазивность.

Цель данного исследования — изучение особенностей состава микроэлементов в волосах пациентов, перенесших ИИ с коморбидными ДР и КН.

Определено содержание микро- и макроэлементов в волосах 63 пациентов с ИИ, имеющих коморбидные ДР и постинсультные КН, поступивших по скорой медицинской помощи в стационары Томска.

Клиническую квалификацию патологии нервной и психической сфер проводили в соответствии с Международной классификацией болезней (МКБ-10) [9]. Для объективизации и выявления степени тяжести ДР применяли шкалу депрессии Гамильтона (HDRS-17) [10]; с целью определения наличия и тяжести КН использовали шкалы MMSE, батарею лобных тестов (FAB) [11, 12]. У всех больных диагноз ИИ был подтвержден с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга [13]. На МРТ у всех пациентов визуализировались очаги ишемического характера, в том числе с локализацией в бассейне левой средней мозговой артерии (СМА) — у 28 (44,4%) больных, правой СМА — у 32 (50,8%), вертебрально-базилярной системы (ВБС) — в 3 (4,8%) случаях. У 7 (11,1%) пациентов с повторным инсультом выявлялись лакуны после перенесенных инфарктов мозга [2, 14, 15].

Все пациенты были разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 24 пациента, 17 женщин и 7 мужчин (средний возраст — 64,8 года), перенесших ИИ с коморбидными Д.Р. Превалировали пациенты с локализацией инсульта в бассейне правой СМА — 14 (58,3%), поражение левой СМА наблюдалось в 7 (29,1%) случаях, ИИ в ВБС — в 3 (12,6%) случаях. Фоновым заболеванием у всех пациентов являлась гипертоническая болезнь (ГБ) в сочетании с атеросклерозом. У 8 (33,3%) больных сосудистый процесс был отягощен сопутствующим сахарным диабетом, у 7 (29,2%) — железодефицитной анемией легкой степени. В неврологическом статусе у 20 (83,3%) пациентов наблюдалась пирамидная недостаточность разной степени выраженности: у 10 (50%) — легкий, у 8 (40%) — умеренный и у 2 (10%) — выраженный гемипарез. У 4 (16,7%) больных отмечался вестибуло-атактический синдром. Средний балл по HDRS составил 15,3, что соответствует легкому ДР.

Во 2-ю группу вошли 39 пациентов, 32 женщины и 7 мужчин (средний возраст — 62,5 года) с постинсультными К.Н. Повторный инсульт имел место у 7 (17,9%) человек. Очаг ишемии в бассейне левой СМА выявлен в 21 (53,8%) случае, правой СМА — у 18 (46,2%) пациентов. Фоновыми заболеваниями у всех пациентов этой группы были ГБ в сочетании с атеросклерозом. Среди сопутствующей патологии встречались сахарный диабет 2-го типа — у 15 (38,5%) человек, железодефицитная анемия — у 7 (17,9%), ревматоидный полиартрит — у 6 (15,3%), ишемической болезнью сердца (ИБС) и облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей страдали по 5 (12,8%) больных, гипотиреозом — 4 (10,2%). В неврологическом статусе преобладали пирамидная недостаточность разной степени выраженности: у 30 (76,9%) пациентов был выявлен умеренный, у 6 (15,4%) — грубый, у 3 (7,7%) — легкий гемипарез. Вестибуло-атактический синдром наблюдался в 30 (76,9%) случаях. Легкие речевые расстройства отмечались у 5 (12,8%) человек. Выраженность К.Н. была следующей: у 14 (35,9%) пациентов диагностированы легкие, у 17 (43,6%) — умеренно выраженные, у 8 (20,5%) — выраженные К.Н. Средний балл по шкале MMSE составил 21,0, по шкале FAB — 13,5.

Количественное определение макро- и микроэлементов (Ag, Al, Ba, Be, Bi, Cd, Co, Cr, Cu, Fe, Mg, Mn, Mo, Ni, Pb, Sn, Sr, Ti, V, W, Zn) в концентратах проб волос проводили в аккредитованном Томском региональном центре коллективного пользования Национального исследовательского Томского государственного университета методом атомно-эмиссионной спектрометрии с МАЭС (комплекс «Гранд», Россия). Пробы волос (обезжиренные ацетоном, промытые бидистиллированной водой и высушенные) массой 0,5—1,0 г помещали в предварительно прокаленные и взвешенные кварцевые тигли, добавляли 20 мкл концентрированной H2SО4 и озоляли в муфельной печи в течение 1 ч, постепенно повышая температуру до 450—500 °С. Охлажденные тигли взвешивали, добавляли к минеральному остатку графитовый порошок (ОСЧ-6−4) до массы 0,05 г и гомогенизировали. Аналогично проводили «холостой» опыт без добавления пробы волос. Навески анализируемых «холостых» проб и стандартных образцов (CO) состава графитового коллектора микропримесей СОГ-37 (ГСО 8487−2013) массой 0,015 г испаряли из канала анодного электрода формы «рюмка» (глубина, диаметр кратера и шейки — 0,004, 0,0045 и 0,002 м соответственно). Катодом служил электрод, заточенный на конус (использовали графитовые электроды марки ОСЧ-7−4). Перед регистрацией спектров в электроды с пробами и СО вносили микродозатором 20 мкл полуспиртового раствора NaCl, содержащего 5 масс% Na для стабилизации условий возбуждения спектров. Параметры регистрации спектров: постоянный ток 13 А; расстояние между электродами — 0,003 м; ширина щели — 3,0·10^–5 м; диафрагма — 0,005 м; число накоплений — 160; длительность накоплений — 125 мс; полная экспозиция — 20 с.

В табл. 1 приведены результаты исследования концентрации некоторых эссенциальных и условно-токсичных микроэлементов в волосах пациентов обеих групп в сравнении с референтными значениями [16] (эти элементы не являются статистически значимыми индикаторами, однозначно характеризующими исследуемые группы). Выявлены снижение нижней границы физиологической нормы Al у пациентов обеих групп и повышение верхней границы в группе больных с К.Н. Отмечается значительная вариабельность показателей содержания Fe в обеих группах как в сторону снижения нижней, так и повышения верхней границы. Увеличение содержания Fe у пациентов с большой депрессией ранее было обнаружено B. Momčilović [17]. Автор связывает это с уменьшением потребности в кислороде саркопенических мышц у таких больных.

Для обеих групп отмечено повышение верхней границы физиологической нормы Co и Cd по сравнению с референтными значениями. Во 2-й группе выявлено значительное снижение концентраций нижней границы физиологической нормы Cr и Cu.

Нижняя граница физиологической нормы для Al составляет 6 мкг/г, а верхняя — 18 мкг/г [16]. Как видно из рис. 1, концентрация Al в волосах ниже нормы наблюдается у больных как с ДР, так и с КН, а выше нормы — только у больных с К.Н. Это согласуется с полученными нами ранее результатами исследования микроэлементного статуса сыворотки крови у больных с острой ЦВП и коморбидными ДР, у которых наблюдалось значительное снижение уровня Al^​1​᠎. По данным G. Alexopoulos [18], состояние 43% больных с депрессивной псевдодеменцией в последующие 2—3 года переходит в стойкую деменцию. Предполагается, что по мере углубления процессов торможения в ЦНС при депрессии происходит перераспределение Al из крови в мозг. Согласно полученным нами данным, ДР у больных с ЦВП может предшествовать дементному синдрому. Определенную роль в патогенезе играет Al, обладающий нейротоксическим действием, накопление которого возможно в тканях головного и спинного мозга на более тяжелых стадиях развития ЦВП и КН.

Что касается Fe, то любой дисбаланс в его содержании ведет к нарушению окислительных процессов в нервной ткани и совместному накоплению токсичных металлов (Mn, Cu, Co, Cd, Al, Sc) в ЦНС [19]. Неполное насыщение трансферрина Fe⁺³ или его сниженный аффинитет к Fe⁺³ благоприятствуют связыванию металлов и их транспорту через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), с чем может быть связан патогенез не только болезни Альцгеймера, но и постинсультной деменции [20].

Нижняя граница физиологической нормы для Cu составляет 9 мкг/г, а верхняя — 14 мкг/г [16]. Как видно из рис. 2, содержание Cu в волосах ниже нормы наблюдается у больных как с ДР, так и с КН, а выше нормы — только у больных с Д.Р. Обмен Cu в мозге связан с механизмами апоптоза и процессами пролиферации [19]. По мнению Т.И. Мжельской [21], увеличение содержания Cu при преходящих расстройствах кровообращения играет защитную роль, способствуя инактивации серотонина. Повышенное содержание Cu в крови и волосах обнаруживается при заболеваниях печени, психических болезнях, новообразованиях, воспалительных процессах. Патология, связанная с дефицитом Cu, включает сердечно-сосудистые изменения и нарушения ЦНС [3, 22, 23].

Увеличение уровня Cd в обеих группах (см. табл. 1) подтверждает ранее выявленную корреляцию между повышением частоты нервных и эндокринных заболеваний и увеличением содержания Cd в волосах [23]. Cd связывается с сульфидными группами, фосфолипидами, нуклеиновыми кислотами и разобщает процесс окислительного фосфорилирования. Он вызывает апоптоз различных клеток, в том числе переднего гипофиза [23].

При постинсультных расстройствах (см. табл. 1) обращает на себя внимание снижение концентрации Cr и повышение Co. Дефицит Cr сопровождается повышением уровня циркулирующего инсулина, увеличенным содержанием в сыворотке крови холестерина и триглицеридов, глюкозурией, периферической нейропатией, также он ассоциирован с сахарным диабетом 2-го типа [23]. Co может вызывать апоптоз посредством торможения продукции интегринов и молекул клеточной адгезии. Комплекс Co с АТФ оказывает антигипоксическое и нейропротективное действия при диффузной хронической церебральной ишемии (в экспериментальной модели на кроликах, страдающих гипертензией). В то же время при поступлении в цитоплазму нейронов Со активирует так называемый фактор, индуцирующий гипоксию (HIF-1), который играет значительную роль в процессе антистрессорной защиты мозга, предупреждении апоптоза и в механизмах клеточного цикла и роста нейронов [19].

В работе B. Drake [34] показано, что комплексный дефицит микроэлементов влияет на когнитивные функции. В табл. 2 представлены данные о содержании химических элементов в волосах пациентов, перенесших ИИ, для которых выявлены достоверные различия (критерий Манна—Уитни) между группами больных с ДР и К.Н. При Д.Р. наблюдается существенно более высокое содержание Fe, Cd, Pb, Cu, Mn в волосах по сравнению с больными с К.Н. Для Zn, напротив, характерна обратная закономерность. По мнению B. Momčilović [17], дефицит Zn у пациентов с большой депрессией может быть как триггером, так и следствием патологического процесса и вызван замедлением метаболизма при депрессии. Речь идет не только о его абсолютном дефиците в результате недостаточного поступления с пищей, но и об относительном, возникшем вследствие дисбаланса поступления других микроэлементов [5]. Zn способствует стабилизации ГЭБ при интоксикации тяжелыми металлами (Pb, Hg, Cd) и препятствует апоптозу. Сосудистое сплетение желудочков мозга — основной локус, в котором происходит проникновение тяжелых металлов через ГЭБ и, соответственно, реализуется нейропротективное действие Zn [22]. Существует более 20 белков, выполняющих свою биологическую функцию только при адекватных уровнях Zn и Fe.

Накопление Mn включает механизм нейродегенеративного действия, обусловленный резким снижением активности митохондриальных ферментов аконитазы, Mn-супероксиддисмутазы, ДНК-полимераз и потенцированием продукции оксида азота клетками микроглии [19].

Увеличение содержания Pb в мозге вызывает нарушение функции дофаминергической, холинергической, глютаматергической нейротрансмиттерных систем, влияет на нейропередачу путем блокады пресинаптических потенциалзависимых кальциевых каналов. Этот ксенобиотик вытесняет такие эссенциальные элементы, как Mg, Zn, Ca, Fe, что создает минеральный дисбаланс [3]. Нейротоксический эффект Pb может вызывать не только долговременные нарушения интеллектуальной деятельности, но и изменения социального поведения [19].

Подводя итоги, можно отметить, что у перенесших инсульт пациентов с ДР и КН достаточно часто встречались нарушения обмена микроэлементов, участвующих в глубинных системах регуляции гомеостаза. Так, на заинтересованность окислительно-восстановительных процессов и антиоксидантной системы может указывать дисбаланс Cu, Co, Fe, Mn, Zn. Выявлены особенности микроэлементного статуса волос у пациентов с коморбидными инсульту ДР в сравнении с пациентами, имеющими КН: у первых отмечается достоверное увеличение концентрации в волосах эссенциальных микроэлементов Fe, Cu, Mn и условно-токсичных — Cd и Pb на фоне дефицита Zn. Более выраженные изменения микроэлементного гомеостаза у пациентов с ДР, возможно, связаны с дисбалансом нейромедиаторов и замедлением метаболизма при депрессии.

Как отмечают А.В. Кудрин и О.А. Громова [19], восстановление элементного баланса у больных, перенесших инсульт, может быть важной реабилитационной стратегией, без которой невозможно добиться устойчивых результатов нейропротекции. Внедрение новых протоколов лечения, включающих воздействие на макро- и микроэлементный статус, позволит как можно раньше начинать фармакологическую коррекцию, резервы для которой достаточно велики в условиях реализации естественных адаптивных возможностей мозга [19].