Медикаментозная терапия на фоне электростимуляции субталамического ядра у пациентов с болезнью Паркинсона

Стимуляция глубоких структур головного мозга является эффективным методом лечения болезни Паркинсона (БП) на развернутой стадии. Стимуляция субталамического ядра (СТЯ), в частности, позволяет уменьшить тяжесть не только тремора, ригидности и гипокинезии, но и выраженность моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий, а также снизить дозу дофаминергических препаратов [1—4].

К настоящему времени проведено 5 крупных рандомизированных исследований, в которых было установлено преимущество электростимуляции (ЭС) над адекватным медикаментозным лечением на развернутой стадии БП [5—9]. Тем не менее у невролога при лечении пациента с имплантированным нейростимулятором часто возникают вопросы подбора как фармакотерапии, так и программы стимуляции. В некоторых исследованиях сообщается о возможности полной отмены дофаминергических препаратов на фоне ЭС СТЯ в период от одного до двух лет после имплантации. Однако в других работах [10—12] отмечено, что неадекватное снижение дозы противопаркинсонических препаратов на фоне ЭС СТЯ способно привести к депрессии и апатии. Есть данные [2, 11, 13] о снижении эквивалентной дозы леводопы (L-dopa equivalent daily dose — LEDD) на фоне ЭС СТЯ в среднем на 55,9% (по данным метаанализа, охватывающего 921 пациента), причем в разных работах этот показатель варьирует от 20 до 100%. Исследований, посвященных анализу противопаркинсонической терапии, в целом немного, в большинстве публикаций указываются лишь степень снижения LEDD и дозы леводопы [14—16].

Цель данного исследования — проанализировать динамику и особенности медикаментозного лечения больных на фоне ЭС СТЯ.

Наблюдали 54 пациентов, 19 женщин, 35 мужчин, которым была имплантирована система для нейростимуляции STN (Medthronic) в Научно-исследовательском институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко в 2003—2012 гг.

БП диагностировали в соответствии с клинико-диагностическими критериями Банка головного мозга общества Б.П. Великобритании [17]. Стадия Б.П. оценивалась по шкале Хена и Яра [18] после 12-часового перерыва в приеме препаратов леводопы. Если для пациента выдержать столь длительную отмену препарата было невозможно, то клиническая оценка производилась спустя максимальное количество времени, которое больной мог выдержать без приема леводопы. В исследование были включены 5 пациентов с V стадией, 26 — с IV, 23 — с III по Хену и Яру. Отбор пациентов для ЭС СТЯ осуществлялся на основании общепринятых международных критериев CAPSIT-PD [19].

Средний возраст больных к моменту операции составил 54,8±7,5 года (колебания от 39 до 72 лет). Длительность заболевания в среднем составила 11,4±3,5 года (от 5 до 20 лет).

Повседневная активность, тяжесть двигательных нарушений, а также осложнения фармакотерапии оценивались соответственно по II, III и IV частям унифицированной шкалы болезни Паркинсона (UPDRS) как в периоде включения, так и в периоде выключения до операции, а также через 1, 3 и 4 года на фоне ЭС СТЯ. В эти же сроки проводилась оценка фармакотерапии. Оценивались набор препаратов, LEDD, доза леводопы. LEDD рассчитывалась по общепринятой схеме [6] (табл. 1). Коррекция программы стимуляции проводилась при необходимости при каждом визите пациента. Использовалась в основном монополярная стимуляция с частотой 130—185 Гц и шириной импульса 60—90 µсек. Сначала проводилась коррекция программы стимуляции, а затем оценка тяжести двигательных симптомов. К концу 3-го года в группе наблюдения остались 33 пациента, а к концу 4-го — 18.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью компьютерной программы Statistica 6 for Windows. Анализ данных осуществляли с помощью методов описательной статистики, вычислялись математическое ожидание (среднее) и стандартное отклонение.

Тяжесть двигательных нарушений в периоде выключения на фоне ЭС СТЯ снизилась к концу 1-го года наблюдения на 52,3% (p<0,0001) и оставалась стабильной в течение 3 лет, сниженной в среднем на 51,8% (p<0,0001). В дальнейшем отмечалось нарастание тяжести моторных симптомов (на 9,6% по сравнению с дооперационным уровнем), однако даже к 4-му году оно не достигло дооперационного уровня (p=0,0003). Тяжесть двигательных симптомов в периоде включения достоверно уменьшилась лишь к концу 1-го года наблюдения — на 36,4% (p<0,05), причем этот показатель был ниже, чем степень улучшения в периоде выключения (табл. 2).

Тяжесть моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий снизилась с 1-го по 4-й год на 64,9, 70,7 и 42,7% соответственно (p<0,0001). На рис. 1 показана динамика LEDD и дозы леводопы через 1, 3 и 4 года на фоне ЭС СТЯ по сравнению с дооперационным уровнем. LEDD снизилась к концу 1-го года на 57,7% (p<0,0001). К концу 3-го и 4-го годов снижение составило 52,4 (p<0,0001) и 38,2% соответственно (p<0,05).

У 9 (16,7%) пациентов в течение 1-го года препараты леводопы были отменены, 7 (12,9%) из них получали монотерапию агонистом дофаминовых рецепторов прамипексолом, 1 (1,9%) пациент получал комбинацию прамипексола и разагилина, 1 (1,9%) — комбинацию прамипексола и амантадина. К концу 3-го и 4-го годов только у 2 (3,7%) пациентов сохранялась монотерапия прамипексолом (табл. 3).

Доза леводопы достоверно снизилась к 1-му году на 64,6% (p<0,0001), к концу 3-го и 4-го годов — на 56,7 (p<0,0001) и 43,7% (p<0,05) соответственно. К 4 годам отмечалось нарастание LEDD и дозы леводопы, но эти показатели не достигли дооперационного уровня.

По результатам исследования, через год снизилось число больных, принимавших трехкомпонентную терапию (леводопа + агонист дофаминовых рецепторов + амантадин) с 22,2 до 12,9%. В то же время увеличилось число больных на двухкомпонентной терапии (агонист дофаминовых рецепторов + леводопа) с 12,9 до 20,4%.

Из агонистов дофаминовых рецепторов до операции использовались прамипексол и пирибедил. Прамипексол до операции в составе комбинированной терапии получали 24,1% пациентов. На фоне ЭС СТЯ число пациентов, получавших прамипексол, увеличилось до 35,2%. Пирибедил получали также 24,1% пациентов, через год на фоне ЭС — 22,2%. Ингибитор КОМТ энтакапон до операции получали 11,1% больных, на фоне ЭС — лишь 1 (1,9%) пациент. Ингибиторы МАО-В до операции получали 7,4% больных, через год — 3,7% пациентов.

В настоящем исследовании холинолитики (тригексифенидил) получали 14,8% больных, в основном пациенты, оперированные в 2003—2005 гг., в возрасте от 40 до 57 лет. Однако отменить их удалось только у 5,5%. 9,3% пациентов потребовалось назначение антидепрессантов на фоне ЭС, 2 больным были назначены нейролептики (клозапин) в связи с галлюцинаторным синдромом.

Отдельного описания заслуживает группа из 9 (16,7%) пациентов с высокими дозами леводопы (2000 мг/сут и выше) до операции (табл. 4). У 5 пациентов доза леводопы была снижена более чем на 75% при хорошем контроле двигательных симптомов, из них у 1 больной препараты леводопы были полностью отменены в течение 1 года. Пациентка принимала прамипексол 3 мг в сутки. 4 пациента оставались на монотерапии леводопой, остальные получали комбинированную терапию, включавшую амантадин и агонист дофаминовых рецепторов.

В настоящее время в литературе нет четких протоколов, регламентирующих ведение больных в послеоперационном периоде — на фоне ЭС СТЯ. Большинство рекомендаций основываются на мнении экспертов в этой области [3]. В ряде работ отмечалось снижение дозы противопаркинсонических средств на 60% в 1-й послеоперационный месяц, которое стойко сохранялось в течение года [20]. Другие авторы рекомендуют не снижать дозу дофаминергических препаратов более чем на 30% сразу после операции и лишь в дальнейшем проводить ее снижение [21].

Некоторые специалисты рекомендуют снижать или отменять в первую очередь холинолитики, селегилин, энтакапон, амантадин. В некоторых случаях для уменьшения риска послеоперационной спутанности сознания холинолитики и агонисты дофаминовых рецепторов отменяют до операции [16].

Результаты проведенного исследования совпадают с данными большинства опубликованных работ [5—9, 11—12, 14—16]. В 1-й год терапии отмечается снижение LEDD и дозы леводопы более чем в два раза при уменьшении выраженности моторных флюктуаций. В дальнейшем, на 3—4-м году, отмечается нарастание дозы дофаминергических препаратов, но она не достигает дооперационного уровня, также как и тяжесть моторных симптомов в периоде выключения.

Полученные в данном исследовании результаты, свидетельствующие о снижении LEDD, сопоставимы с рядом других работ. Указанное снижение составило в течение 1-го года 57,7%, затем отмечалось нарастание LEDD на 19,5% к концу 4-го года. Снижение дозы леводопы было более значительным (64,6%), чем снижение LEDD к концу 1-го года, в дальнейшем также отмечалось нарастание дозы леводопы на 20,9%. Такая же тенденция отмечается в работе M. Zibetti и A. Cinquepalmi [15], однако в этой работе длительность наблюдения была ограничена только 3 годами.

Выше уже говорилось о том, что в ряде работ сообщалось о полной отмене противопаркинсонических средств на фоне ЭС. В проведенном исследовании не было пациентов, которым бы не требовалась фармакотерапия после операции. Был ряд пациентов, особенно в ранние сроки после операции, которым не требовалась леводопа, однако в этом случае были назначены агонисты дофаминовых рецепторов.

В исследовании F. Weaver и соавт. [5] отмена препаратов леводопы проведена у 17% больных. Упоминавшиеся выше M. Zibetti и A. Cinquepalmi сообщили об отмене леводопы у 15,4% пациентов к 1-му году и 11,5% больных к 3 годам после операции, что в целом совпадает с нашими результатами. Отмена леводопы проведена нами у 16,7% больных к концу 1-го года. Однако к 3-му году лишь 3,7% больных не получали препараты леводопы. В исследовании M. Zibbetti и A. Cinquepalmi [15] за 1-й год наблюдения увеличилось число больных, находившихся на монотерапии на 29,5%, в течение 3 лет — на 33,3%, что происходило в большей мере за счет больных, принимающих леводопу. В нашей работе число больных, находившихся на монотерапии, к концу 1-го года составило 37%, при этом монотерапия агонистом дофаминовых рецепторов проводилась чаще (14,8%), чем в исследовании упомянутых авторов (9%). В другой работе M. Zibetti и соавт. [14] указывают на возросшее число больных, принимающих прамипексол как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами (48,7%). Пациентов, принимавших пирибедил, в их исследовании не было. Кроме того, авторы сообщают о снижении числа больных, находившихся на 2-компонентной терапии (агонист + леводопа), тогда как в нашем исследовании отмечалась обратная тенденция, число таких пациентов возросло с 12,9 до 20,4%, однако снизилось число больных на 3-компонентной терапии (леводопа + агонист + амантадин) с 22,2 на 12,9%.

Большинство авторов указывают на отмену ингибиторов КОМТ и МАО-В у большинства больных на фоне ЭС СТЯ [22], что также отмечалось и в нашем исследовании. Небольшая доля наблюдавшихся нами пациентов продолжили получать после операции комбинацию селегилина или амантадина с прамипексолом.

Число больных, получавших холинолитики, было высоким — 14,8%, однако эти пациенты были прооперированы в более ранние сроки и более молодом возрасте (до 60 лет), когда холинолитики назначались чаще. M. Zibetti и A. Cinquepalmi [15] приводят практически аналогичные данные — 10,3% пациентов. В исследуемой группе отменить холинолитики в течение 1-го года удалось только у 5,5%, что примерно совпадает и с данными указанных исследователей — 6,4%. Через 4 года холинолитики были отменены еще у 3 пациентов. Антидепрессанты были назначены 9,3% больных в течение года после начала стимуляции. В данной работе анализ связанных с этим факторов не проводился, однако он планируется в будущем. В частности, предстоит выявить зависимость назначения антидепрессантов от скорости снижения дозы противопаркинсонических средств.

В аспекте рассматриваемых проблем важным представляется исследование M. Okun и соавт. [23], которые обследовали 41 пациента, направленного в специализированные центры в связи с неудовлетворительными результатами нейростимуляции. Оказалось, что 30 (73%) больных требовали коррекции медикаментозной терапии, причем в 3 случаях состояние значительно улучшилось благодаря такой коррекции. У 17 пациентов улучшение отмечалось после коррекции медикаментозной терапии и программы стимуляции. Эти результаты подчеркивают необходимость постоянной оценки и анализа как адекватности фармакотерапии, так и программы стимуляции в рамках индивидуального подхода к каждому пациенту.