Проблема изучения расстройств аутистического спектра (РАС) становится все более актуальной в связи с возрастанием ее медицинской и социальной значимости, обусловленной высокой распространенностью этой патологии - 1% в детской популяции [14, 15, 19]. РАС встречаются при разных психических заболеваниях, проявляясь как психотическая составляющая. Актуальность проблемы РАС такова, что в 2012 г. данный вопрос был включен в повестку дня 67-й сессии Генеральной Ассамблеи ООН.

Известно, что в 1943 г. L. Kanner [16] использовал введенный для шизофрении E. Bleuler в 1911 г. термин «аутизм» для описания «патогномоничного расстройства общего развития» в детстве, которое проявляется врожденной неспособностью детей устанавливать нормальный эмоциональный контакт с окружающими со стремлением к однообразию поведения. В то же время он недооценивал различия между его «аутизмом» и детской шизофренией [12, 18, 22]. Впоследствии рабочая группа ВОЗ, возглавляемая М. Rutter [23], разделила аутистические расстройства на относящиеся к шизофрении, дезинтегративному психозу и детскому аутизму. Благодаря работам M. Rutter [24] и I. Kolvin [17], аутизм стал рассматриваться не как психотическое расстройство, а как нарушение развития, хотя следует заметить, что и детскую шизофрению в дальнейшем также стали считать расстройством развития нервной системы [13, 20].

Обсуждение связи аутизма и шизофрении осложняется особенностями современных диагностических классификаций. Так, в DSM-III и МКБ-9 «Ранний детский аутизм» как отдельная нозологическая единица был выделен в отдельной рубрике (в МКБ 299.0) - «Психозы, специфичные для детского возраста» и отделен от рубрики «Шизофрения, детский тип» (299.91). В МКБ-10 детская шизофрения не выделена, хотя в адаптированном варианте для РФ (1999) была введена подрубрика «шизофрения, детский тип» (F20.8хх3). В США диагноз детской шизофрении крайне редко ставят до достижения ребенком 14-летнего возраста, в Европе - 9-летнего возраста. Детская шизофрения в МКБ-10 не вошла и в раздел «Общие нарушения психологического развития» (F84). В эту рубрику включены: F84.0 - Детский аутизм (аутистическое расстройство, детский аутизм, детский психоз, синдром Каннера); F84.1 - Атипичный аутизм (атипичный детский психоз, умственная отсталость с чертами аутизма); F84.2 - Синдром Ретта; F84.3 - Другие дез­интегративные расстройства детского возраста (детская деменция, синдром Геллера); F84.5 - Синдром Аспергера.

В.М. Башина [1] к эндогенному детскому аутизму отнесла «детский аутизм процессуальный, психотический», подразделив его на формирующийся с началом от рождения до 3 лет (ранняя детская шизофрения, инфантильный психоз) и формирующийся в связи с развившимся шизофреническим психозом в возрасте от 3 до 6 лет.

Говоря о трудностях диагностики РАС, можно привести слова T. Berney [11] о том, что из-за смешения нозологий («языков на Вавилонской башне»), прогресс в этой области был несколько при­остановлен. Дифференциальный диагноз детского психоза (F84.02), атипичного детского психоза эндогенного (F84.11), детской шизофрении (F20.8хх3) по-прежнему актуален во всем мире [5-8, 14, 21], и проблема РАС требует дальнейшей разработки.

Цель настоящего исследования - в мультидисциплинарном клинико-биологическом изучении особенностей психотических форм РАС для определения их клинических границ, нозологической принадлежности, диагностической дифференциации, прогноза с учетом возможности абилитации пациентов.

Исследование было выполнено в Отделе по изучению проблем детской психиатрии с группой исследования детского аутизма, лаборатории нейрофизиологии и лаборатории молекулярной биохимии Научного центра психического здоровья РАМН.

Обследовали 87 больных в возрасте от 3 до 14 лет с детским психозом (ДП) и атипичным детским психозом (АДП), проходивших лечение в указанном центре в 2002-2012 гг.

Критериями включения были: возраст пациентов от 3 до 14 лет; РАС (МКБ-10); наличие манифестного острого развернутого психотического приступа в рамках детского аутизма (F84.0); и в рамках атипичного аутизма (F84.1). Критериями исключения явились: непсихотические формы РАС (синдром Аспергера, синдром Каннера, атипичный аутизм при генетических синдромах Мартина-Белл, Ретта, Дауна, Ангельмана); другие психотические синдромальные формы РАС при установленных формах генетической патологии с умственной отсталостью (синдромах Мартина-Белл, Ретта, Дауна, Ангельмана и др.); клинические и лабораторные признаки наличия острых и хронических инфекционных, воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

Возраст больных к моменту первичного обследования колебался от 2 до 6 лет (средний - 3,5 года). В дальнейшем больные были прослежены клинико-катамнестически на протяжении 7-10 лет.

Пациенты были разделены на две группы (табл. 1): в 1-ю вошли 74 пациента с ДП (по МКБ рубрика F84.02).

Контрольную группу составили 27 соматически и психически здоровых детей, сопоставимых по возрасту и полу с пациентами основных групп.

В работе использовались психопатологический, катамнестический, нейрофизиологический, иммунологический, патопсихологический методы исследования.

При клиническом обследовании в качестве дополнительного инструмента использовали шкалу количественной оценки выраженности детского аутизма - CARS (Childhood Autism Rating Scale) [26]. Шкала CARS является диагностической и применяется для выявления детей с РАС и отграничения их от детей, страдающих другими нарушениями развития. Оценка основывается на анализе 15 аспектов поведения: «общение» (отношения с окружающими) «подражание», «эмоциональный ответ», «моторика, координация движений», «игра, использование предметов», «адаптация к изменениям», «зрительный контакт», «реакция на слуховые раздражители», «вкус, обоняние и осязание», «страх и тревожность», «вербальная коммуникация», «невербальная коммуникация», «уровень активности», «уровень и постоянство интеллектуальных ответов», «общее впечатление». Каждый из 15 показателей оценивается в диапазоне 4 баллов. Итоговая оценка в диапазоне от 15 до 29 баллов соответствует отсутствию аутизма, 30-36 баллов - легкому/умеренно выраженному аутизму, 37-60 баллов - тяжелому аутизму.

Патопсихологическое обследование проводили с помощью психологообразовательного теста Psychoeducational Profile (РЕР) [25], позволяющего оценивать психический возраст, когнитивные функции и выраженность аутизма дошкольников и уровень умственного развития/недоразвития по 12 субшкалам. Шкала РЕР включает тесты по 7 когнитивным сферам и параметрам психической деятельности ребенка: «подражание», «восприятие», «тонкая моторика», «крупная моторика», «зрительно-двигательная координация», «исполнительные когнитивные функции», «вербальные когнитивные функции». Наряду с указанной оценкой РЕР позволяет оценить выраженность аутистических расстройств по 5 аутистическим сферам: «аффект», «взаимоотношения», «использование материала», «сенсорные модели», «речь».

Нейрофизиологическое исследование включало запись ЭЭГ. Электроды располагались по стандартной международной системе 10-20%. Использовали монополярную схему регистрации с референтными объединенными ушными электродами. Запись ЭЭГ и дальнейший статистический анализ осуществляли с помощью компьютерной системы NeuroKM (Россия). Анализировались очищенные от артефактов участки записи у пациентов, находящихся в состоянии бодрствования с закрытыми глазами. Обработка данных включала спектральный анализ и ЭЭГ-картирование в диапазоне от 0,5 до 30 Гц с использованием метода быстрого преобразования Фурье. Проводились сравнение спектров мощности ЭЭГ каждого ребенка с нормативной базой возрастных данных (Z-критерий) и сравнение по критерию Стьюдента связанных групп ЭЭГ-файлов.

В процессе иммунологического обследования определяли следующие иммунологические показатели сыворотки крови, вовлеченные в процесс развития и функционирования нервной системы: энзиматическую активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ), функциональную активность α1-протеиноз­ного ингибитора (α1-ПИ), уровень С-реактивного белка (СРБ) и аутоантител к фактору роста нервов (аАТ-ФРН) и основному белку миелина (аАТ-ОБМ). Активность ЛЭ определяли энзиматическим методом с использованием специфического субстрата N-терт-бутокси-карбонил-аланин-β-нитро­фе­ни­ловый эфир (BOC-Ala-ONp) и оценивали в нмоль/мин·мл [2], функциональную активность α1-ПИ - спектрофотометрическим методом и оценивали в ИЕ/мл [4]. Количество СРБ определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием набора соответствующих реактивов (ИМТЕК, Россия) и оценивали в мг/л. Для определения уровня аАТ-ФРН и аАТ-ОБМ использовали иммуноферментный анализ [3]. Титр антител оценивали в единицах оптической плотности.

Статистическую обработку данных проводили с использованием непараметрических статистических программ Statistica 7 for Windows («StatSoft., Inc», США). U-тест Манна-Уитни использовался для сравнения двух независимых групп. Данные представлены в виде медианы (5-й процентиль, 95-й процентиль). Уровень достоверности принимался р<0,05.

У пациентов с ДП (F84.02) манифестные кататонические приступы (у 65 больных из 74) возникали в ⅓ случаев аутохтонно, в 2/3 случаев - на фоне психогении в первые 3 года жизни при диссоциированном дизонтогенезе или нормальном развитии. Кататонические нарушения являлись ведущими в психозе, носили гиперкинетический характер. Больные бегали по кругу, подпрыгивали, раскачивались. Отмечались атетоз, потряхивания кистями, ходьба с опорой на пальцы ног, изменчивый мышечный тонус. Моторное возбуждение сопровождалось разной степени выраженности негативизмом. Лицо часто искажали гримасы. Во время кормления больные проглатывали пищу не жуя, или подолгу держали ее во рту, закладывали за щеку, выплевывали. Речь была смазанная, эгоцентрическая с персеверациями, эхолалиями. Периодами она становилась бессвязной, представляла собой набор слов, слогов, обрывков из воспоминаний, прочитанных книг, сказанных кем-то фраз. Больные внезапно замолкали на половине слова, растягивали слова; говорили то тихим голосом, то неожиданно пронзительно или утробно кричали.

В периоды послабления кататонии в полиморфных приступах (у 9 из 74 больных) отмечались неврозоподобные (тики, гиперкинезы, вокализмы), психопатоподобные (агрессивные, сексуальные влечения) и аффективные нарушения (астено-адинамические депрессии, гипомании).

Выраженность аутизма в манифестном приступе в среднем по шкале CARS составляла 37 баллов (нижняя граница тяжелого аутизма). Сочетание кататонических явлений с аутизмом при ДП способствовало формированию вторичной задержки психического развития. Длительность приступов составляла 2-3 года.

У больных в ремиссии после кататонических приступов отмечались нажитый гипердинамический синдром как вторичное расстройство на выходе из кататонии или неврозоподобные нарушения (тики, гиперкинезы). Сохранялись когнитивные расстройства с нарушением внимания, замедленностью протекания мыслительных процессов, моторной неуклюжестью при хорошем развитии познавательной активности. Аутизм утрачивал позитивную составляющую и уменьшался в среднем до 33 баллов (легкий/умеренный по CARS) (рис. 1).

Возрастной фактор и фактор развития (положительные тенденции онтогенеза), реабилитация способствовали благоприятному исходу в 84% случаев («практическое выздоровление» - в 6% случаев; «высокофункциональный аутизм» - в 50%, регредиентное течение - в 28%).

При эндогенном АДП манифестные регрессивно-кататонические приступы возникали на фоне аутистического дизонтогенеза преимущественно на 2-3-м, реже 5-6-м годах жизни. Приступы начинались с углубления аутизма, регресса высших психических функций - речи, моторики (с частичной утратой ходьбы). Вслед за негативными присоединялись КН. Ведущее место в структуре КН, наряду с возбуждением, занимали двигательные подкорковые стереотипии, которые вытесняли целенаправленные движения. В кистях рук отмечались однообразные движения древнего архаического рубро-спинального и стриопалидарного уровня: «моющего», складывающего, потирающего типа, битье по подбородку, взмахи руками как крыльями. Регресс, кататония, тяжелый аутизм останавливали развитие ребенка. Длительность приступов АДП эндогенного составляла 4,5 - 5 лет.

Ремиссии при АДП низкого качества, с сохранением протопатических двигательных стереотипий, тяжелого аутизма (42,2 балла по шкале CARS, см. рис. 1), когнитивного дефицита. Отрицательная динамика в течении болезни, формирование олигофреноподобного дефекта позволяли ставить диагноз ДШ уже в периоде манифестного регрессивно-кататонического приступа («галлопируюшая форма шизофрении» по Т.П. Симсон [9]).

Исход при АДП, как правило, был неблагоприятным: собственная речь не формировалась, у ⅓ больных развивалась эхо-речь. Только в 30% случаев больные АДП обучались по коррекционной программе VIII вида, в 70% были необучаемы, находились в условиях дома или были помещены в интернаты системы социального обеспечения.

Уровень когнитивного развития у больных ДП был умеренно сниженным по отношению к норме (от 40 до 75% по 7 когнитивным сферам, 15-60% по 5 аутистическим сферам). После проведенной абилитации в ремиссии уровень когнитивного развития улучшался по всем субшкалам РЕР (p<0,03), в том числе и по суммарному баллу когнитивных сфер (в среднем с 49,2 до 57,7 балла, p<0,001), приближаясь к норме, за исключением сфер «мелкая моторика» и «зрительно-двигательная координация», что, по-видимому, связано с моторными нарушениями в форме гиперкинетического синдрома на выходе из кататонии. Глубина аутистических проявлений (рис. 2) стала менее выраженной (в среднем с 16,5 до 22,7 балла, p<0,001).

При АДП уровень когнитивного развития во время регрессивно-кататонических приступов являлся низким не только по отношению к норме, но и к больным ДП (от 2 до 44% по 7 когнитивным сферам, 6-38% по 5 аутистическим сферам). Несмотря на проведенную абилитацию, показатели когнитивных сфер РЕР в неполной ремиссии не превысили 55%, а по аутистическим сферам - 37%. Исключение составило увеличение показателей по субшкале «когнитивные представления» (t=3,626, p=0,004), что свидетельствовало об устойчивости когнитивного дефицита у данной группы пациентов (рис. 3).

Анализ ЭЭГ в двух группах больных показал, что по ряду нейрофизиологических параметров они значительно различались. При более легкой психотической форме РАС - ДП с кататоническими расстройствами регистрировались в основном организованные ЭЭГ. У пациентов на всем протяжении динамического наблюдения был достаточно выражен α-ритм. Тем не менее по сравнению со здоровыми сверстниками своего возраста у них нередко отмечалась либо повышенная, либо неравномерная частота α-ритма. Медленные колебания, в том числе τ-диапазона, по своим характеристикам не отличались от нормы. Спектральная мощность τ- и α-диапазонов, как во время приступа, так и в ремиссии была близка по своим значениям к мощности этих ритмов у здоровых детей (рис. 4).

На выходе из кататонического приступа, когда кататонические расстройства замещались нажитым гиперкинетическим синдромом, на ЭЭГ больных ДП наряду с уменьшением β-ритма отмечалось появление выраженного сенсомоторного ритма, спектральные характеристики которого превышали нормативные границы (см. рис. 4).

Иная картина наблюдалась у больных АДП.

В период острого регрессивно-кататонического состояния у них отмечалось значительное усиление τ-ритма (см. рис. 4) с преобладанием в теменных или теменно-центральных отделах. Примерно в 40% случаев, как и при ДП, была усилена β-активность. В затылочных областях, как правило, наблюдались фрагменты α-ритма, частота которого соответствовала возрасту, однако его выраженность, как и представленность τ-ритма, зависели от остроты состояния. Снижение остроты с редукцией регрессивных проявлений сопровождалось положительной динамикой на ЭЭГ с повышением индекса α-ритма и частичной редуцией τ-ритма. Повторные регрессивные приступы, наоборот, приводили к нарастанию не только τ-активности, но и колебаний δ-диапазо­на. Уменьшалась выраженность α-ритма, и снижалась его частота на фоне общих нарушений ЭЭГ по типу органических.

Результаты определения иммунологических показателей в обследованных группах пациентов с ДП и АДП приведены в табл. 2.

В группе пациентов с АДП, но не с ДП, выявлено достоверное повышение уровня антител к нейроантигенам по сравнению с контролем. Уровень антител отражает состояние приобретенного звена иммунитета и, следовательно, можно заключить, что АДП ассоциирован с активацией не только врожденного, но и приобретенного иммунитета. Таким образом, лишь при тяжелых формах патологии (включая злокачественную ДШ) выявляется аутоиммунный компонент к нейроантигенам, что может быть использовано для дополнительной параклинической диагностики этих патологических состояний.

Прежде чем перейти к обсуждению полученных в этом исследовании результатов, позволим себе обобщить в диагностическом аспекте данные, полученные ранее, в 1984-2012 гг., в Научном центре психического здоровья РАМН: диагноз умственной отсталость с аутистическими чертами был поставлен в 10% наблюдений, синдром Ретта - в 7%, экзогенный аутизм - в 3%, синдром Аспергера - в 11%, синдром Каннера - в 8%.

На психотические формы РАС (ДП, АДП, ДШ), по данным РАМН, приходится свыше 61% в изученной выборке больных (4500 человек). Среди них больные ДП составляют 35%, а АДП эндогенным 12%. Эти два вида психоза, сходные по наличию неспецифических кататонических нарушений во время приступов [10], различаются не столько по времени манифестации болезни [1], сколько по наличию регресса в период приступов, продолжительности манифестных приступов, нозологической принадлежности и исходам [5, 7]. Диагноз АДП эндогенного генеза соотнесен нами с ДШ. ДП рассматривается в рамках детского аутизма. Возможность такого разделения находит свое подтверждение в различиях некоторых биологических показателей, в том числе приведенных в настоящей статье.

При анализе связи между клиническими, нейрофизиологическими, иммунологическими и патопсихологическми показателями в общей группе больных выявлена отрицательная корреляционная связь между активностью ЛЭ и оценкой по субшкале «взаимоотношения» шкалы РЕР (r= -27, p<0,03). Выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем аАТ-ФРН и суммарной оценкой как по аутистическим, так и по когнитивным шкалам РЕР (r= -0,34, p<0,01 и r= -0,28, p<0,03 соответственно); а также между уровнем аАТ-ФРН и оценкой по субшкалам «аффект» (r= -0,30, p<0,02); «взаимоотношения» (r= -0,39, p<0,002); «использование материала» (r= -0,36, p<0,005); «сенсорные модели» (r= -0,28, p<0,03); «речь» (r= -0,27, p<0,04); «имитация (подражание)» (r= -0,35, p<0,006); «мелкая моторика» (r= -0,34, p<0,009); «зрительно-двигательная координация» (r= -0,30, p<0,02); «вербальная зона» (r= -0,28, p<0,03).

По данным патопсихологических исследований, ДП и АДП имеют разные исходы когнитивных нарушений: сохранение стабильного когнитивного дефицита при АДП (ДШ) и нивелирование когнитивного дефицита на фоне абилитации с выходом в когнитивный дизонтогенез при ДП (детском аутизме).

Что касается иммунологических сдвигов, то выявленные отрицательные корреляции свидетельствуют о том, что чем выше уровень аАТ и активность ЛЭ, тем значительнее выражены аутистические и когнитивные расстройства у пациентов. Это положение подтверждается также выявленной положительной корреляцией между уровнем аАТ-ФРН и оценкой степени аутизма по шкале CARS у пациентов, находящихся в острой стадии заболевания (r=0,34, p<0,03). В то же время, при ДП имеет место преимущественная активация врожденного иммунитета (увеличение активности ЛЭ и повышение уровня острофазных белков). Активация приобретенного иммунитета (аАТ к нейроантигенам), отмеченная исключительно при тяжелом поражении психической деятельности при АДП эндогенном, является аргументом в пользу гипотезы об аутоиммунном происхождении АДП эндогенного (ДШ).

Значительно различаются при изученных заболеваниях функциональные характеристики ЦНС, оцениваемые по нейрофизиологическим параметрам. Здесь также наблюдается корреляция тяжести клинической картины и степени нарушений на ЭЭГ. В клинической ЭЭГ отрицательным воздействием на биоэлектрическую активность мозга считается уменьшение мощности α-ритма и увеличение мощности медленных ритмов τ-дельта диапазонов. И то, и другое имеет место в период регрессивных приступов при АДП, причем такой паттерн, как доминирование ритмической τ-активности, у здоровых детей вообще не встречается. Зато этот ритм является «визитной карточкой» для тяжелых заболеваний с распадом высших психических функций и для больных со значительной задержкой развития. Это позволяет считать τ-ритм маркером состояния регресса при АДП. Он достоверно обнаруживается при данном расстройстве. Наблюдается также корреляция между количественной мерой ритма и клиническим проявлением регресса - при улучшении состояния его выраженность уменьшается. Но уменьшение бывает незначительным, и у больных данной группы τ-ритм, как правило, сохраняется длительное время, что позволяет говорить о неблагоприятном прогнозе.

При более легкой психотической форме РАС - ДП с кататоническими расстройствами - отсутствие τ-ритма и присутствие регулярного α-ритма в приступе является благоприятным прогностическим признаком. В качестве дополнительного маркера этого заболевания может выступать выраженный сенсомоторный ритм, который появляется в период ремиссии, когда кататонические расстройства замещаются нажитым гиперкинетическим синдромом. Не случайно этому ритму отводится значительная роль в современных гипотезах патогенеза РАС.

Биологические показатели значительно улучшились в ходе абилитации при ДП и оставались стабильно нарушенными при АДП, что косвенно подтверждает разную нозологическую принадлежность изучавшихся психотических форм РАС.

Выявленные биологические корреляты наряду с клиническими и патопсихологическими данными вносят определенный вклад в решение вопросов диагностики и поиск критериев прогноза, имеющих особенно важное значение для абилитации детей с РАС.