Эффективность агомелатина при депрессивных расстройствах с тревогой

Депрессивные и тревожные состояния относятся к наиболее распространенным психическим расстройствам и являются одной из важнейших причин инвалидизации и преждевременной смертности [25, 36]. В клинической практике нередко отмечается сочетание симптомов тревоги и депрессии [9, 38].

В работах, посвященных проблеме сочетания тревожных и депрессивных расстройств, высказываются мнения как о единой патологии (тревожный тип депрессии), так и о сочетании двух самостоятельных расстройств [1, 2, 8, 30, 37]. В терапии депрессивных расстройств показана эффективность антидепрессантов [14, 17, 31], когнитивно-поведенческой терапии [12, 13, 28]. При лечении тревожных состояний также используются антидепрессанты [6, 7, 10, 16]. В случаях сочетания депрессивных и тревожных расстройств установлен [5, 11, 21, 26, 30] положительный эффект применения антидепрессантов, бензодиазепинов, атипичных антипсихотиков и когнитивно-поведенческой терапии.

В 2009 г. Европейским медицинским агентством (European Medicines Agency) для терапии большого депрессивного расстройства был зарегистрирован агонист мелатониновых МТ1- и МТ2-рецепторов и антагонист серотониновых 5-НТ2с-рецепторов агомелатин (вальдоксан). Его эффективность при депрессии была отмечена в двойных слепых исследованиях, c плацебо-контролем [20, 24, 29, 33, 39] и активным препаратом сравнения [15, 22].

В настоящее время получены данные об эффективности агомелатина при депрессивных расстройствах с клинически значимыми симптомами тревоги, а также при генерализованном тревожном расстройстве. Выявленный анксиолитический эффект некоторые авторы [27] связывают с блокадой агомелатином 5-НТ2с-рецепторов. В исследованиях эффективности агомелатина у больных с депрессиями показана достоверная редукция симптомов сопутствующей тревоги по сравнению с плацебо [20, 24, 29].

В сравнительных исследованиях агомелатина с венлафаксином [22] и сертралином [18] выраженность тревожных расстройств (у больных с депрессивным эпизодом) оценивалась при помощи шкалы Гамильтона для оценки тревоги (HAM-A). Было установлено, что оба препарата в равной степени эффективны в редукции симптомов тревоги. При из­учении эффективности агомелатина в сравнении с сертралином [18] показано более выраженное действие агомелатина. Он оказался эффективным и при генерализованном тревожном расстройстве [34, 35]. Полученные данные позволили рекомендовать агомелатин для терапии тревожных расстройств в режиме монотерапии, в том числе при недостаточном клиническом ответе или плохой переносимости препаратов первой линии [23].

Цель настоящего исследования - в уточнении эффективности и безопасности агомелатина (вальдоксан) при терапии легкой и умеренной тяжести депрессии с тревогой.

Проведено открытое исследование с длительностью наблюдения 6 нед. Выборка включала 35 пациентов, проходивших амбулаторное или стационарное лечение в Областной психиатрической больнице им. К.Р. Евграфова (Пенза) и в Тольяттинском психоневрологическом диспансере (Тольятти).

Критерии включения больных в исследование были следующие: возраст старше 18 лет, наличие информированного согласия на участие в исследовании, диагностическая оценка психического состояния по МКБ-10: единичный депрессивный эпизод легкой (F32.0) или умеренной (F32.1) степени, либо рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод легкой (F33.1) или умеренной (F33.2) степени выраженности, клинически выраженная тревога: не менее 20 баллов по шкале тревоги HAM-A. Критериями исключения были депрессивный эпизод тяжелой степени, наличие суицидальных тенденций, декомпенсированные соматические заболевания, беременность и период лактации, злоупотребление психоактивными веществами, биполярное аффективное расстройство, шизофрения, органические психические расстройства.

В исследуемой группе преобладали лица женского пола: 26 (74,3%) женщин и 9 (25,7%) мужчин. Возраст пациентов составлял от 19 до 65 лет (средний возраст - 38,7±13,1 года). Тяжесть депрессивных расстройств соответствовала депрессивному эпизоду легкой степени у 18 (51,4%) больных, депрессивному эпизоду умеренной степени у 17 (48,6%) больных. Единичный депрессивный эпизод имел место у 15 (42,9%) пациентов, рекуррентное депрессивное расстройство - у 20 (57,1%) пациентов. Среди больных с рекуррентной депрессией средняя продолжительность заболевания составила 8,1±5,6 года, среднее число ранее перенесенных эпизодов - 3,8±1,8.

С целью оценки выраженности депрессивных расстройств использовалась шкала депрессии Монтгомери-Асберг (MADRS). Уровень тревоги регистрировался с использованием шкалы HAM-A. Применялись также шкала общего клинического впечатления (СGI) и индекс выраженности бессонницы (ISI).

Состояние пациентов оценивалось при включении в исследование и еженедельно на протяжении 6 нед терапии. Для оценки эффективности проводимого лечения определялась сумма баллов по каждой из перечисленных шкал и статистическая значимость редукции суммарного балла шкал депрессии, тревоги, инсомнии, общего клинического впечатления. По результатам лечения были выделены респондеры (пациенты, ответившие на терапию), в данном исследовании к ним были отнесены больные с редукцией суммы баллов по шкалам MADRS и HAM-A на 50% и более. К пациентам, достигшим ремиссии, отнесены больные с показателями по шкалам MADRS и HAM-A 7 баллов и менее.

Агомелатин назначался однократно вечером в дозах от 25 до 50 мг в сут. Доза подбиралась индивидуально в зависимости от тяжести депрессивного состояния. На протяжении исследования проводилась регистрация нежелательных явлений, возникающих в процессе терапии, с оценкой их выраженности и продолжительности. При наличии выраженных симптомов тревоги, которые могли привести к преждевременному выбыванию пациентов из исследования допускалось назначение анксиолитической терапии (бензодиазепиновых транквилизаторов за исключением алпразолама). Продолжительность назначения анксиолитиков в таких случаях была не более 3 нед.

Из 35 больных, включенных в исследование, полностью прошли курс терапии 32 (91,4%). Причинами преждевременного выбывания было ухудшение психического состояния (3 человека) и отказ от дальнейшей терапии (1 человек).

Все больные, включенные в настоящее исследование, не получали антидепрессивной терапии по поводу текущего эпизода депрессии. Агомелатин на протяжении всего исследования в дозе 25 мг в сутки получали 9 пациентов (28,1% наблюдений), повышение дозы до 50 мг в сутки выполнено у 15 пациентов (46,9%), доза 50 мг в сутки назначена на первом визите 8 пациентам (25%). Дополнительная анксиолитическая терапия была назначена 24 пациентам (75%). Продолжительность терапии бензодиазепинами составила от 1 до 3 недель.

С целью оценки статистической значимости результатов, полученных в процессе исследования, использовался знаковый ранговый критерий Уилкоксона (Wilcoxon matched-pairs signed-rank test). Статистический анализ проводился с помощью программы Statistica 6.0.

Динамика тяжести депрессивных расстройств (оценка по шкале Монтгомери-Асберг) отражена на рис. 1.

Изменение выраженности тревожных расстройств в процессе лечения при оценке по шкале HAM-A показано на рис. 2.

Приведенным данным соответствовала и динамика тяжести состояния пациентов по шкале CGI. Статистически значимое (p0,001) снижение выраженности психических расстройств имело место на 2-й неделе терапии с последующим постепенным улучшением состояния вплоть до конца лечения (p=0,000) (рис. 3).

Показатели ночного сна по ISI претерпевали аналогичные изменения (рис. 4).

Соотношение респондеров и больных, достигших ремиссии в процессе терапии, отражено на рис. 5.

К концу исследования 71,9% пациентов соответствовали критериям респондеров, ремиссия имела место у 68,8% больных. Ответ на терапию отмечен начиная со 2-й недели исследования с нарастанием количества больных, ответивших на лечение до окончания периода наблюдения. Критерии ремиссии достигались с 4-й недели лечения.

Нежелательные явления в процессе терапии агомелатином отмечены в 5 (15,6%) наблюдениях: сонливость отмечалась у 2 (6,3%) человек, тошнота - у 2 (6,3%), головокружение - у 1 (3,1%). Выраженность нежелательных явлений оценивалась следующим образом: 0 баллов - отсутствие симптомов, 1 балл - незначительная выраженность, 2 балла - легкая, 3 балла - умеренная, 4 балла - значительная, 5 баллов - крайняя выраженность. Степень выраженности побочных эффектов в 4 (80%) наблюдениях оценена как «незначительная», в 1 (20%) наблюдении - как «легкая». Во всех случаях продолжительность нежелательных явлений составила 2-3 нед с самостоятельным разрешением симптомов без коррекции дозировки препарата. В целом переносимость агомелатина следует оценить как очень высокую.

В соответствии с полученными в ходе настоящего исследования данными, может быть сделан вывод, что агомелатин (вальдоксан) обеспечивает редукцию проявлений депрессии, тревоги и диссомнических расстройств. Статистически значимое снижение выраженности симптомов депрессии и диссомнических расстройств отмечено уже с 1-й недели лечения, что соответствует ранее опубликованным результатам плацебо-контролируемых и открытых исследований [3, 4, 19, 22, 32, 33]. Некоторое «отставание» терапевтического эффекта при оценке по шкале CGI (статистически значимое снижение показателя тяжести заболевания на 2-й неделе лечения) можно объяснить сложностью клинической картины психической патологии. Статистически значимая редукция тревожных расстройств была также выявлена на 2-й неделе терапии. Данный факт свидетельствует о том, что анксиолитический эффект агомелатина развивается несколько позже по сравнению с влиянием на собственно депрессивные симптомы и нарушения сна. К концу исследования терапевтический эффект отмечен у 71,9% пациентов, критерии ремиссии достигнуты у 68,8% больных. Нежелательные явления в процессе терапии агомелатином наблюдаются редко, носят транзиторный характер и не требуют коррекции дозы.

Таким образом, агомелатин (вальдоксан) обладает высокой эффективностью и безопасностью, что проявляется особенно четко при терапии депрессий легкой и умеренной тяжести, сочетающихся с тревогой.