Личностные и нейробиологические факторы предикции эффективности терапии у больных парциальной эпилепсией

В настоящее время в России зарегистрировано 22 оригинальных противосудорожных средства, представленных 95 торговыми наименованиями. Ежегодно этот список пополняется новыми препаратами, что предоставляет врачам возможность достаточно широкого выбора лечебного средства. Однако проблема резистентности эпилептических припадков к терапии остается чрезвычайно актуальной. Так, у 20-30% больных эпилепсией приступы сохраняются, несмотря на использование всего арсенала современной фармакологии. По данным C. Вegley [7], до 80% финансовых затрат на эпилепсию приходится на больных с фармакорезистентными припадками.

Резистентными к терапии, по данным литературы, являются от 6 до 69% больных эпилепсией. Такие различия в цифрах объясняются тем, что резистентность оценивается по различным показателям: по количеству неэффективных препаратов, по количеству припадков за разные периоды наблюдения, по длительности ремиссий и т.д. В связи с необходимостью введения единого понятия резистентности Комиссия по терапевтической стратегии Международной противоэпилептической лиги в 2010 г. опубликовала следующее определение: фармакорезистентность эпилепсии определяется как невозможность достичь ремиссии припадков после адекватного назначения последовательно (в монотерапии или в комбинации) двух хорошо переносимых, правильно выбранных и правильно применяемых противоэпилептических препаратов (ПЭП). Будучи ключевой проблемой теории и практики эпилептологии [2], фармакорезистентность определяет актуальность изучения механизмов формирования резистентности и выявления факторов, связанных с отсутствием ответа на терапию.

К числу факторов, снижающих вероятность достижения ремиссии, относят прежде всего наличие органического повреждения головного мозга, обусловливающего симптоматическую форму заболевания. Особенно неблагоприятным фактором является, в частности, наличие медиотемпорального (гиппокампального) склероза [8, 27]. Кроме того, есть данные о низком ответе на терапию при височной форме эпилепсии, левосторонней локализации эпилептического очага, раннем дебюте, высокой частоте и полиморфизме приступов [14, 28]. В детской эпилептологии прогностически неблагоприятными факторами признаны затяжные фебрильные судороги, фокальное замедление на ЭЭГ, неадекватный ответ на инициальную терапию [20, 23]. Имеются данные о связи резистентности припадков с низким интеллектом (мнестико-интеллектуальным недоразвитием) [10]. На уровне нейробиологических механизмов фармакорезистентности рассматриваются прежде всего молекулярно-генетические, обусловливающие неспособность препаратов достичь специфические мишени воздействия из-за изменений на клеточном уровне, уровне гематоэнцефалического барьера, нейрональных сетей, а также вследствие изменения самих мишеней [9, 19, 21]. Такие изменения могут быть следствием комплексных биологических и нейроконституциональных особенностей или патологических состояний индивидуума, определяющих в том числе и личностные, и поведенческие характеристики [21, 25].

В связи со сказанным выше правомерной является попытка выявления предикторов ответа на терапию, исходя из исследования индивидуальных конституциональных особенностей больных, таких как профиль межполушарной асимметрии (право- и леворукость), преморбидные личностные черты, предрасположенность к аффективным и другим психическим расстройствам, что и стало целью настоящего исследования.

В исследование были включены 146 больных, 60 мужчин и 86 женщин, с парциальной эпилепсией, которые лечились в клинике эпилепсии Московского НИИ психиатрии. В обследованной группе больных лишь 20% имели недавний дебют заболевания, остальные страдали припадками от 5 до 25 лет.

Ранее не получали противосудорожных препаратов 5% больных, у большинства же обследованных 2 или 3 препарата уже показали свою неэффективность. Часть больных принимали до 6-9 различных ПЭП в течение жизни.

Через 12 мес после коррекции терапии более чем у половины больных (54,2%) отмечалась ремиссия припадков. У части больных наблюдалась разной степени положительная динамика. Абсолютно неэффективной оказалась коррекция терапии у 18% больных (нулевая редукция).

Преморбидные личностные характеристики выявлялись на основании данных Торонтской шкалы алекситимии (TAS-26) [5, 6] и Мюнхенского личностного теста (MЛТ). TAS-26 позволяет оценить выраженность данной устойчивой психологической черты личности, заключающейся в неспособности дифференцировать и вербализовать эмоции и проявляющейся в особом стиле мышления и поведения с отсутствием способностей к фантазированию, агрессивной реакцией на стресс и фокусировкой на внешних событиях. МЛТ включает следующие количественно оцениваемые характеристики: экстраверсия, нейротизм, толерантность к фрустрации, ригидность, изоляция, эзотерические тенденции и шизоидия.

Для оценки уровня когнитивных функций применялась шкала MMSE (Mini-mental State Examination) - краткая скрининговая шкала, в которой суммарное количество баллов, равное 28-30, соответствует нормальному интеллекту, меньшее количество - мнестико-интеллектуальному снижению. Исполнительские функции и способности к абстрактному мышлению оценивались с помощью Висконсинского теста сортировки карт (WCST). Для анализа в настоящем исследовании было выбрано 2 показателя WCST: 1) количество неправильных ответов (в процентах) - основной показатель, характеризующий общий уровень абстрактного мышления, способностей к планированию, определению стратегии и усвоению задачи; 2) количество повторных неправильных ответов (в процентах) - показатель ригидности мыслительных процессов, «застревания» на неправильном варианте.

Для оценки психических расстройств применялись клиническая шкала самооценки SCL-90 [12, 13] и шкалы депрессии и тревоги Гамильтона (HAM-D и HAM-A).

Оценка моторной асимметрии осуществлялась с помощью теста Аннет [4].

После обследования всем больным проводилась коррекция противосудорожной терапии в соответствии со стандартами Международной противоэпилептической лиги (ILAE). Через 12 мес эффективность терапии оценивалась по степени редукции частоты припадков в процентах и/или длительности терапевтической ремиссии в месяцах.

Были выделены 2 группы больных: со 100% редукцией приступов (у которых за 12 мес наблюдения после коррекции терапии не наблюдалось ни одного припадка) и группа с нулевой редукцией приступов (у которых частота припадков через 12 мес осталась неизменной, несмотря на коррекцию терапии).

В указанных группах для дальнейшего анализа были выделены подгруппы правшей и левшей.

Статистическая обработка результатов осуществлялась в программах Statistica, версия 6.0 и SPSS, с использованием методов корреляционного анализа, критерия Стьюдента, многомерной линейной модели. С помощью корреляционного анализа выявлялись показатели, связанные с редукцией разных типов припадков и длительностью ремиссии.

Тот факт, что психопатологическое и психометрическое обследование проводилось до коррекции терапии и оценки терапевтической динамики припадков, позволил исключить реактивные механизмы развития аффективных и других психических расстройств в ответ на персистирующие приступы у больных в группе с нулевой редукцией.

Анализ связей между показателями эффективности терапии и различными психопатологическими и нейробиологическими параметрами в общей группе показал, что наибольший эффект терапии отмечался у больных с отсутствием когнитивных нарушений, высоким уровнем экстраверсии и невротизма, а также у праворуких больных (табл. 1).

Наличие таких личностных особенностей, как алекситимия и ригидность, снижало вероятность редукции частоты припадков и достижения ремиссии. Неблагоприятным в прогностическом отношении фактором также являлись депрессивные расстройства.

При детальном анализе выявлено, что у больных с отсутствием психических расстройств в клинической картине заболевания средняя длительность терапевтической ремиссии оказалась почти в 3 раза больше, чем у больных с сопутствующей психической патологией (табл. 2).

Наряду с этим менее эффективной оказалась коррекция терапии у больных с множественными эпилептическими очагами (с мультифокальностью на ЭЭГ) и височной локализацией эпиактивности, причем наиболее резистентными являлись височные вторично-генерализованные припадки.

У леворуких больных отмечалась значительно меньшая, чем у правшей, редукция парциальных припадков: снижение частоты парциальных приступов после коррекции терапии у левшей в среднем составило 24,6% против 71,0% у правшей (p=0,001).

Для дифференцированной оценки влияния психопатологических характеристик на эффективность терапии были проанализированы отдельные группы больных: группа со 100% редукцией припадков после коррекции лечения (ремиссия в течение 12 мес наблюдения) и группа больных с отсутствием эффекта, у которых частота приступов осталась неизменной (0% редукции). В результате анализа было выявлено, что группы значительно различались по основным характеристикам, включая уровень когнитивных функций, выраженность алекситимии, депрессии, тревоги, агрессии, обсессий, параноидности и психотицизма. Таким образом, у больных с наличием в клинической картине психических расстройств следует ожидать меньшего ответа на антиэпилептическую терапию в отношении припадков (табл. 3).

Дальнейший анализ этих данных с учетом профиля моторной асимметрии (право- и леворукости) показал неоднозначность полученных результатов: часть выявленных взаимосвязей оказалась значимой только для праворуких больных, в то время как другие корреляции были правомерны почти исключительно для левшей. Так, уровень когнитивных функций, в том числе средний общий балл по MMSE и средний процент неправильных и повторных неправильных ответов в тесте WCST значительно различались при разной эффективности противосудорожной терапии только у правшей. У левшей мнестико-интеллектуальные и исполнительские функции не имели никакой связи с терапевтической редукцией приступов или длительностью ремиссии: эти показатели практически не отличались в группах со 100% редукцией припадков и с отсутствием эффекта от терапии (табл. 4).

В то же время высокий уровень экстраверсии и отсутствие признаков алекситимии оказались характерны для леворуких больных с ремиссией припадков, в отличие от группы больных-левшей с неэффективностью терапии (средние показатели экстраверсии по МЛТ 17,63 против 11,85; алекситимии по шкале TAS - 57,18 против 70,72; p<0,05). У правшей такие различия не наблюдались либо не достигали статистической значимости.

Среди психопатологических параметров, оцениваемых с помощью шкалы SCL-90, группы правшей с разной эффективностью терапии различались лишь по показателям обсессий и тревоги. Соматизация и трудности социальных контактов не коррелировали с эффективностью терапии ни у правшей, ни у левшей.

Наиболее выраженные различия между группами отмечались у леворуких больных и касались агрессии, параноидности и психотицизма.

У левшей также оказались значимыми различия между подгруппами по степени выраженности аффективных расстройств (шкалы Гамильтона для оценки тревоги и депрессии, а также показатель депрессии в шкале SCL-90). Аналогичных взаимосвязей у праворуких больных не выявлено.

Проведенное исследование согласуется с ранее полученными данными о неблагоприятном влиянии на эффективность противосудорожной терапии когнитивных, депрессивных и психических расстройств. Однако включение в анализ показателей моторной асимметрии (право- и леворукости) позволило внести ряд серьезных дополнений.

Вопрос об эффективности фармакотерапии ПЭП в зависимости от профиля функциональной асимметрии мозга остается открытым. Между тем имеющиеся данные об особенностях биохимических, гормональных, иммунологических процессов у лиц с признаками синистральности позволяют предположить отсутствие идентичности в фармакокинетике, эффективности и переносимости препаратов у больных с различными профилями межполушарной организации.

В настоящем исследовании получены данные о неблагоприятном влиянии на эффективность антиэпилептической терапии леворукости в целом, в особенности в отношении парциальных припадков. Кроме того, при раздельном анализе групп правшей и левшей установлено, что не все ранее признанные предикторы фармакологической резистентности одинаково правомерны для обеих групп. Снижение когнитивных функций оказалось связано с низким эффектом терапии исключительно у праворуких больных, в то время как алекситимия и аффективные расстройства имели значительно большее значение в группе больных-левшей.

Взаимосвязь депрессии и эпилепсии в последние годы рассматривается как двусторонняя, основу которой составляют общие патогенетические механизмы, включающие гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, а также нарушения деятельности серотонинергической, норадренергической, ГАМКергической и глутаматергической нейротрансмиттерных систем [17].

У леворуких симптомы депрессии встречаются чаще, чем у праворуких, что подтверждено K. Denny [11] в большом популяционном исследовании.

В свою очередь алекситимия часто рассматривается как фактор риска для развития психосоматических и аффективных заболеваний [1, 18, 22]. Имеются указания на связь алекситимии с функциональными и структурными характеристиками правого полушария мозга [3, 24], а также с дефицитом межполушарного обмена информацией [26]. В работах последних лет [15, 29] показано, что у леворуких наблюдается менее выраженная анатомическая и функциональная асимметрия мозга, чем у праворуких, с определенной гипофункцией правого полушария. Очевидно, вследствие этого алекситимия у левшей имеет гораздо большее значение и для развития аффективных расстройств, как было показано в предыдущих исследованиях [16], и для формирования резистентности к антиэпилептической терапии.

В целом понимание механизмов эпилептогенеза с учетом вклада межполушарной функциональной асимметрии мозга намечает эффективные пути к постановке точного дифференцированного диагноза и применению адекватно направленной терапии [30], а нейропсихиатрический взгляд на проблемы эпилепсии расширяет границы клинических представлений о патогенезе и лечении данного заболевания.