Введение
Использование акустических импульсов или ударных волн в медицине известно более 40 лет. В 1980 г. в Мюнхене первому больному была проведена с их помощью литотрипсия при лечении мочекаменной болезни. В 1985 г. начались первые эксперименты по изучению влияния ударных волн на органы опоры и движения. В настоящее время сформировался раздел физиотерапии — экстракорпоральная ударно-волновая терапия (ЭУВТ) (Extracorporeal shockwave therapy, ESWT), представляющая собой воздействие ударными волнами значительной амплитуды и низкой частоты на ткани организма. Для ЭУВТ используют различные устройства и методы генерации ударных волн: 1) электрогидравлическую, электромагнитную, пьезоэлектрическую технологии и 2) радиальную/баллистическую. Соответственно получаемые ударные волны в медицинском употреблении имеют термины — фокусированная (f-ESWT) и радиальная (r-ESWT) волны. Фокусированную ударную волну можно описать как одиночный импульс с широким частотным диапазоном (примерно от 150 кГц до 100 МГц), высокой амплитудой давления (до 150 МПа), волной низкого растяжения (до –25 МПа), малой шириной импульса и коротким временем нарастания до нескольких сотен наносекунд [1]. Поскольку радиальные устройства не производят импульсов, имеющих характерные свойства «истинной, классической» фокусированной ударной волны вследствие намного меньших времени нарастания (от 1 до 25 мкс) и максимального давления (до 15—30 МПа), их зачастую не относят к ЭУВТ, что является поводом для дискуссий [2]. Глубина проникновения импульсов также значительно различается. С помощью фокусирующих устройств при высоких настройках энергии можно достичь глубины проникновения в ткани >10 см. Импульсы радиальной волны ориентированы в одном направлении, но распространяются радиально во всех направлениях с уменьшением интенсивности по мере того, как они проникают в ткани на глубину до 1—1,5 см. Однако это не исключает возможности получения положительных изменений и в глубине тканей.
В литературе описаны и проанализированы клинические эффекты ЭУВТ при лечении ряда заболеваний [2—9]. Как указывают эксперты Международного общества медицинской ударно-волновой терапии (International Society for Medical Shockwave Treatment, ISMST), биологическое влияние ударных волн на ткани и кости недостаточно изучено, что обусловливает необходимость фундаментальных исследований, однако возможно их рутинное применение с учетом разработанных показаний и противопоказаний. При этом среди многочисленных показаний нет онкологических заболеваний. В списке противопоказаний указано: «Злокачественная опухоль в области лечения (не как основное заболевание)», или буквально на англ. яз. — «Malignant tumor in the treatment area (not as underlying disease)». К этому добавляют также диагноз «множественная миелома. Острый лейкоз» [10].
Цель работы — провести аналитический обзор данных литературы, касающихся применения ЭУВТ в области онкологии.
Материал и методы
Обзор включал данные по применению ЭУВТ в области онкологии из следующих электронных баз: Scopus, Web of Science, MedLine, World Health Organization, The Cochrane Central Register of Controlled Trials, ScienceDirect, US National Library of Medicine National Institutes of Health, PubMed, Google Scholar, eLibrary, CyberLeninka, disserCat.
Результаты
Исследование применения ЭУВТ в онкологии, как и любого преформированного физического фактора, проводится в двух направлениях: 1) воздействие на опухоль с целью ее распада, торможения роста, усиления действия лучевой и/или химиотерапии; 2) реабилитация онкологических больных — профилактика и ликвидация осложнений противоопухолевой терапии, а также лечение сопутствующих заболеваний.
Исследования in vitro
В экспериментальной работе A. Palmero и соавт. [11] клеточные линии остеосаркомы человека SJSA-1, MG-63 и HOS обрабатывали высокоэнергетической ударной волной (1000 импульсов при плотности потока энергии 0,22 мДж/мм2) с дополнительным применением доксорубицина или метотрексата. Указанные комбинации вызвали статистически значимое уменьшение количества и пролиферации клеток, активацию апоптоза по сравнению с цитостатической терапией. В исследовании B. Qi и соавт. [12] клетки остеосаркомы человека U2OS подвергали воздействию ударной волны (от 0 до 1500 импульсов при 7 или 14 кВ), что мало повлияло на жизнеспособность клеток. Однако изменялась проницаемость клеточной мембраны, происходила сенсибилизация клеток остеосаркомы к метотрексату, значительно увеличивались его поглощение и скорость апоптоза клеток.
В ряде работ изучали влияние фокусированных ударных волн на клеточные линии рака прямой кишки и желудка LIM 2412 и MKN45 [13, 14]. Авторы сообщили, что ударные волны являлись цитотоксичными для этих клеточных линий, вызывали значительное подавление пролиферации клеток, а дополнительное снижение жизнеспособности клеток было достигнуто при сочетанном применении с метотрексатом, 5-фторурацилом и винкристином.
В исследовании, проведенном H. Luo и соавт. [15], клеточные линии уротелиального рака верхних мочевыводящих путей подвергали воздействию ударной волны (от 50 до 1600 импульсов при плотности потока энергии 0,05—0,12—0,25 мДж/мм2) в сочетании с терапией цисплатином. Результаты показали, что жизнеспособность клеток оставалась на уровне 86% после воздействия ударной волной в 200 импульсов при плотности потока энергии 0,12 мДж/мм2 или 83% после 50 импульсов при плотности потока энергии 0,15 мДж/мм2. По сравнению с этими данными жизнеспособность клеток, дополнительно обработанных цисплатином, была значительно снижена, а использование ударных волн увеличивало противоопухолевый эффект цисплатина.
Коллектив исследователей из Италии установил, что использование высокоинтенсивной фокусированной ударной волны (0,15—0,22—0,3—0,4—0,52 мДж/мм2, с пиковым давлением 29,1—39,4—50,3—61,7—74,1 МПа, 500 или 1000 импульсов) оказывается недостаточным для значительного снижения жизнеспособности некоторых злокачественных клеток. В связи с этим авторы успешно применяли комбинацию ударных волн с наночастицами: на клеточных линиях аденокарциномы шейки матки [16] и лимфомы Беркитта [17] — с нанокристаллами оксида цинка, а на клеточной линии лимфомы Беркитта — диоксида титана [18]. Полученные результаты, по мнению авторов, могут проложить путь к новой наномедицинской терапии, основанной на синергетическом эффекте нанокристаллов и высокоинтенсивных ударных волн.
Исследования in vivo
P. Lukes и соавт. [19] на модели опухоли сингенной саркомы, обработанной фокусированными ударными волнами, обнаружили большой участок поврежденной ткани, который четко отличался от неповрежденной. Локализация и конусообразная область повреждения ткани коррелировали с конической формой и направлением распространения ударной волны. Вид ядер и фрагментов ядер свидетельствовал об апоптозе в этой разрушенной области опухоли.
Японские ученые M. Kato и соавт. [20] оценивали синергетический эффект ударно-волновой терапии и блеомицина на пролиферацию и апоптоз клеток рака толстой кишки человека SW480, имплантированных на спину голых мышей. Использовалась фокусированная ударная волна с пиком давления 40 МПа и 2000 импульсами. Максимальный индекс апоптоза (процентное количество клеток, имеющих морфологические признаки апоптоза) был отмечен через 6 ч после обработки. Также при гистологическом исследовании были обнаружены многочисленные крупные клетки с увеличенными ядрами. Авторы пришли к выводу, что ударные волны могут усиливать химиотерапевтический эффект за счет ускорения апоптоза и уменьшения пролиферации клеток в опухолевой ткани.
Изучение эффективности комбинированной терапии уротелиального рака верхних мочевыводящих путей низкоэнергетическими ударными волнами (от 50 до 1600 импульсов при плотности потока энергии 0,05—0,12—0,25 мДж/мм2) с применением цисплатина [15] проводили на моделях органоидов, полученных от человека, и на трансплантированных подкожно в спину мышей (для развития опухоли до размера 100—150 мм3) клетках. Гистопатологическое исследование показало больший цитотоксический эффект комбинированного лечения, чем монотерапии цисплатином. Иммуногистохимический анализ выявил пониженную экспрессию маркеров пролиферации, повышенную экспрессию маркеров апоптоза и повышенную инфильтрацию цисплатина при комбинированном лечении.
A. Elkashef и соавт. [21] на модели рака мочевого пузыря у крыс исследовали влияние низкоэнергетической ударно-волновой терапии (300 импульсов, плотность потока энергии 0,12 мДж/мм2) на усиление внутрипузырной доставки эпирубицина. Было показано, что ударные волны увеличивают проницаемость уротелия, преодолевают защитный барьер мочевого пузыря, препятствующий проникновению в кровь токсичных веществ мочи, тем самым усиливая пассивную диффузию цитостатика в стенку мочевого пузыря и увеличивая в 5,7 раза его локальную концентрацию по сравнению с одним внутрипузырным эпирубицином без последующей токсичности. Применяемая сочетанная методика привела к меньшей инвазии опухоли и снижению смертности животных. В 2020 г. был зарегистрирован протокол исследования (NCT04644835), в котором предполагается случайным образом разделить 50 больных раком мочевого пузыря на две группы: контрольную и основную. Больным контрольной группы будет произведена трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря, а больным основной группы — локальная низкоэнергетическая ударно-волновая терапия с последующим аналогичным оперативным вмешательством. Апоптотический эффект ударных волн будет изучен с помощью гистопатологического и молекулярных исследований резецированных тканей мочевого пузыря. Затем в течение 2 лет больных будут наблюдать для определения частоты рецидивов и метастазирования [22].
F. Foglietta и соавт. [23] изучали на сингенной модели рака молочной железы у крыс противоопухолевый эффект сонодинамической терапии с использованием ударных волн (500 импульсов, плотность потока энергии 0,88 мДж/мм2) для активации цитотоксичности соносенсибилизатора протопорфирина IX. В группе животных, получивших ЭУВТ, через 72 ч наблюдалось при магнитно-резонансной томографии значительное уменьшение (p<0,001) размеров опухоли, а при гистологическом исследовании — увеличение признаков некроза и апоптоза.
Повышение эффективности и снижение системных побочных эффектов доксорубицина в сочетании с ЭУВТ при лечении анапластического рака щитовидной железы человека были исследованы как in vitro, так и in vivo на мышиной модели. Через 21 сут после комбинированного лечения в опухоли определялось наибольшее накопление лекарственного средства с последующим уменьшением объема и массы опухоли, индуцировался апоптоз и уменьшалась пролиферация клеток. Загрузка доксорубицина в нанопузырьки позволяла предотвращать повреждение сердца животных [24].
W. Liao и соавт. [25] при лечении мультиформной глиобластомы у крыс использовали фокусированную ударную волну с частотой импульсов 5 Гц при плотности потока энергии 0,21 мДж/мм2. Основанием для выбора этого метода являлись отсутствие явно выраженного эффекта нагрева тканей (следует учитывать использованную авторами величину энергии) и образование активных форм кислорода, хорошая транскраниальная способность. Исследование показало, что ударная волна усиливает проникновение химиотерапевтического агента (доксорубицина) через гематоэнцефалический барьер, что в свою очередь приводит к подавлению роста опухоли и продлению общей выживаемости животных. Авторы предположили, что ударная волна создает эффект кавитации в опухоли, вызывает повреждение опухолевой ткани, влияет на ее снабжение питательными веществами (нарушает ангиогенез) и в конечном итоге тормозит рост опухоли. Молекулярный механизм открытия гематоэнцефалического барьера при воздействии этого физического фактора до конца не изучен.
M. Dellian [26] оценивали влияние высокоинтенсивной ударно-волновой терапии на кровоток и энергетический статус меланомы у хомяка. Было доказано, что после лечения кровоток и концентрация аденозинтрифосфата в опухоли и прилегающих тканях значительно снижались по сравнению с контролем в течение всего периода наблюдения (24 ч).
Следует обратить внимание на обзор методов введения/проникновения через клеточные мембраны макромолекул (лекарств, вакцин, нуклеиновых кислот) в клетки млекопитающих, проведенный L. Lopez-Marín и соавт. [27], по результатам которого авторы пришли к заключению, что самым результативным физическим методом является ударно-волновая терапия.
Реабилитация онкологических больных
Наибольшее количество работ посвящено реабилитации больных раком предстательной железы, перенесших радикальную простатэктомию и страдающих эректильной дисфункцией. Результаты систематических обзоров и метаанализов подтвердили клиническую эффективность низкоинтенсивной ЭУВТ, применяемой по разным методикам [28—35]. Провести сравнительный анализ результатов этих методик не представляется возможным в связи с имеющимися различиями в протоколах исследований (критерии включения, исключения, число больных), методах оценки и временны́х точках представления результатов.
У онкологических больных одним из урологических осложнений химиотерапии и/или лучевой терапии на органы малого таза является мочекаменная болезнь. К.В. Иваненко и соавт. [36] наблюдали 176 больных со злокачественным новообразованием (рак почки, мочевого пузыря, предстательной железы, эндометрия, яичников), у которых на момент включения в исследование были выявлены камни в мочевыводящей системе разной локализации. Для реабилитации больных была с успехом использована дистанционная ударно-волновая литотрипсия. Авторы отметили особенность ее проведения в группе больных после лучевой терапии: возникновение большего количества осложнений (обструкция мочеточника осколками фрагментированных камней в виде «каменной дорожки» и пиелонефрит).
Другая область широких исследований ЭУВТ в реабилитации онкологических больных — лечение лимфедемы верхней конечности на стороне операции у больных раком молочной железы (РМЖ). H. Bae и соавт. [37] успешно использовали ЭУВТ у 7 больных РМЖ с лимфедемой верхней конечности III степени. Каждой больной было проведено 4 процедуры ЭУВТ (0,056—0,068 мДж/мм2, 2000 импульсов) на протяжении 2 нед. Средний объем отечной конечности уменьшился с 2332 до 2144 мл (p<0,05). Те же авторы по данным компьютерной томографии верхней конечности, проведенной до и после курса ЭУВТ, у 2 больных с лимфедемой установили уменьшение областей прогрессирующего фиброза [38]. Аналогичное исследование было проведено M. Cebicci [39] с участием 11 больных РМЖ: 12 процедур ЭУВТ (4 Гц, 2 бара, 2500 импульсов). Средний объем уменьшился с 870,45±384 до 604,54±381 мл с сохранением эффекта в течение 6 мес. E. Joos и соавт. [40] использовали ЭУВТ (4 Гц, 0,10 мДж/мм2, 1800 импульсов) 2 раза в неделю на протяжении 4 нед при лечении лимфедемы верхней конечности III степени у 10 больных РМЖ. Результаты показали значительное сокращение длин окружности плеча (p=0,042), локтя (p=0,003) и предплечья (p=0,015). Авторы не измеряли подвижность плечевого сустава или толщину кожной складки, однако больные отметили более комфортные ощущения с сохранением эффекта в течение 3 мес. Похожие работы по реабилитации больных с лимфедемой представлены еще двумя коллективами авторов [41, 42], в каждом исследовании наблюдали 30 больных РМЖ. В последнем исследовании больные были разделены на две сопоставимые группы: основную и контрольную. В основной группе ЭУВТ (0,056—0,068 мДж/мм2) проводили в течение 3 нед (2 процедуры в неделю, всего 6 процедур); 1000 импульсов для наиболее фиброзной области конечности и 1500 импульсов для локтевого лимфатического узла и области предплечья. Авторы отметили, что у больных основной группы по сравнению с контрольной группой произошло статистически значимое (p=0,033) уменьшение не только объема отечной конечности, но и отношения внеклеточной жидкости к общему количеству жидкости в организме, измеренного с помощью анализа биоэлектрического импеданса (p=0,013).
В 2018 г. был опубликован систематический обзор [43], в котором из 262 работ были отобраны 11 исследований, описывающих достаточную клиническую эффективность ЭУВТ, причем при ее применении не было отмечено значительных побочных эффектов. Авторы обзора не смогли прийти к однозначному выводу о том, что ЭУВТ является альтернативой традиционным методам лечения лимфедемы, несмотря на предполагаемое стимулирование неоангиогенеза и лимфангиогенеза. Нельзя не согласиться с авторами обзора литературы S. Miccinilli и соавт. [44], которые заключали, что ЭУВТ показала свою эффективность при лечении лимфедемы верхней конечности у больных РМЖ, однако неоднородность проведенных исследований не позволяет признать ее превосходство по сравнению с другими физическими факторами.
Нижеперечисленные исследования можно расценивать как пилотные.
Шейная лимфодиссекция у больных со злокачественными новообразованиями головы и шеи может сопровождаться функциональными осложнениями, в их числе миофасциальный болевой синдром. F. Kamel и соавт. [45] провели слепое рандомизированное контролируемое исследование, в котором 44 больных с плоскоклеточным раком, перенесших шейную лимфодиссекцию, были разделены на две равные группы: основную и контрольную. Основная группа получала в области триггерной точки ЭУВТ (0,25 мДж/мм2, 1000 импульсов) 1 раз в неделю в течение 4 нед и местное нестероидное противовоспалительное средство (3 раза в день в течение 4 нед). Контрольная группа получала только местную фармакотерапию. Авторы наблюдали лучшие результаты лечения (уменьшение выраженности боли, увеличение подвижности в плечевом суставе на стороне операции) без побочных эффектов в группе ЭУВТ.
Одним из специфических системных осложнений применения цитостатиков является периферическая полинейропатия [46]. Для облегчения симптомов дистальной симметричной сенсорной нейропатии H. Lohse-Busch и соавт. [47] использовали у 14 больных низкоэнергетическую фокусированную ЭУВТ стоп 3 раза в неделю в течение 2 нед. У больных выраженность клинических симптомов (без указания нейрофизиологических показателей) снизилась со 100 до 23,6%, затем вновь повысилась через 8 нед наблюдения до 45,7% от исходного состояния (p<0,01). Похожие данные были получены и в другой работе [48].
Относительно лечения сопутствующих заболеваний у онкологических больных нельзя не поддержать мнение R. Crevenna и соавт. [49], которые считают, что ЭУВТ — «эффективный, безопасный, экономичный по времени и рентабельности метод, который можно рассматривать как интересный метод поддерживающей терапии и реабилитации онкологических больных. Однако одна историческая парадигма заключается в том, что в прошлом рак считался противопоказанием для использования ЭУВТ». Авторы полагают, что «сам по себе рак — в виде основного заболевания — не является противопоказанием для лечения радиальной и фокусированной ЭУВТ с низкой или высокой энергией», с чем в настоящее время с учетом имеющихся данных невозможно согласиться. Те же авторы в качестве примера приводят наблюдение 75-летней женщины с РМЖ, метастатическим поражением костей и сопутствующим подошвенным фасциитом [50], которой были проведены 5 еженедельных процедур низкоэнергетической фокусированной ЭУВТ (1500 импульсов с частотой 5 Гц, плотностью потока энергии 0,39 мДж/мм2). Лечение привело к уменьшению боли примерно на 80% без побочных клинических эффектов. Однако для разработки показаний и противопоказаний для ЭУВТ у онкологических больных эта публикация имеет крайне сомнительную ценность.
Заключение
Как показал аналитический обзор данных литературы, ударные волны in vitro и in vivo не усиливают пролиферацию, а наоборот, значительно снижают жизнеспособность и активируют апоптоз клеточных линий остеосаркомы, рака желудка, толстой кишки, прямой кишки, мочевого пузыря, молочной железы, уротелиального рака верхних мочевыводящих путей, аденокарциномы шейки матки, лимфомы Беркитта, саркомы, анапластического рака щитовидной железы, мультиформной глиобластомы. Также ударные волны сенсибилизируют опухолевые клетки для адъювантной химиотерапии, увеличивают ее противоопухолевую активность. Отсутствие у этого физического метода стимулирующего действия на ряд злокачественных опухолей дает возможность проведения исследований ЭУВТ в реабилитации онкологических больных. Полученные разными авторами данные указывают на клиническую эффективность ЭУВТ при реабилитации больных с эректильной дисфункцией после радикальной простатэктомии, постмастэктомической лимфедемой верхней конечности, миофасциальным болевым синдромом после шейной лимфодиссекции у больных со злокачественными новообразованиями головы и шеи, периферической полинейропатией, индуцированной цитостатиками. Однако для разработки показаний и противопоказаний для назначения ЭУВТ при реабилитации онкологических больных недостаточно провести только оценку ее клинической эффективности, необходимы хорошо организованные научные исследования с длительными сроками наблюдения за больными, получившими этот метод физиотерапии. Кроме того, зачастую авторы работ используют разные термины для обозначения вида ЭУВТ, указывают только названия использованных устройств, что не дает возможности провести сравнительную оценку результатов лечения больных. Представляемая в публикациях документация должна включать методику и параметры: вид ударной волны, аппликатор, предполагаемую глубину проникновения ударной волны, давление (в МПа), плотность потока энергии (в мДж/мм2), частоту (в Гц) и количество импульсов/ударов, частоту проведения и общее количество процедур.
Участие авторов: концепция исследования — Т.И. Грушина; сбор и обработка материалов — Т.И. Грушина, И.И. Орлов; анализ полученных данных, написание текста, редактирование — Т.И. Грушина.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.