Введение

Феномен фотобиомодуляции (ФБМ), т.е. изменение функциональной активности клеток под воздействием света, открытый в 1967 г. венгерским исследователем Endre Mester, первоначально рассматривался как свойство лазерного излучения в красном спектре (600—700 нм) и был положен в основу метода терапии низкоинтенсивным лазерным излучением (Low Level Laser Therapy — LLLT) [1—3]. В дальнейшем для ФБМ стали использовать свет не только красного, но и инфракрасного, в том числе ближнего инфракрасного (БИК) диапазона (длина волны 760—1200 нм), а также синего и зеленого диапазонов [2].

Молекулярные механизмы и биологические эффекты действия низкоинтенсивного оптического излучения красного, инфракрасного и ближнего инфракрасного диапазонов обусловлены многозвеньевой цепью последствий первичного поглощения фотонов клетками биологических тканей, в том числе нейронами [2—8]. В результате поглощения световой энергии в нервных клетках происходят стимуляция митохондриальной активности и активация сигнальных молекул-мессенджеров, опосредующих каскад последующих реакций [9, 10]. К значимым биологическим эффектам воздействия низкоинтенсивного света на головной мозг, обнаруженным in vitro и в животных моделях in vivo, относят увеличение скорости потребления кислорода корковыми нейронами, усиление церебрального кровотока, снижение воспалительных реакций, уменьшение нейронального апоптоза и эксайтотоксичности, активация ангио- и нейрогенеза [2, 11, 12].

Несомненные достоинства (неинвазивность, достаточно хорошо изученный в экспериментальных моделях механизм действия, минимальное число противопоказаний и побочных эффектов) обеспечили широкое применение метода ФБМ при разных формах патологии как у взрослых пациентов, так и в педиатрической практике [13]. Особый интерес в последние годы возник к терапевтическим возможностям ФБМ при патологии центральной нервной системы (ЦНС), что послужило толчком к развитию транскраниальной ФБМ (тФБМ), предполагающей воздействие светом на головной мозг через кости черепа [2, 3, 9, 14, 15].

Цель настоящего обзора — ознакомление специалистов с потенциальными возможностями использования тФБМ в реабилитации пациентов с отдельными нейродегенеративными заболеваниями ЦНС.

Источники и характеристики света, применяемого при тФБМ

Источниками излучения при тФБМ служат либо лазеры (когерентное монохроматическое излучение мощностью от 1 до 10 Вт), либо светоизлучающие диоды мощностью до 3 Вт, генерирующие некогерентное излучение с полосой пропускания 30 нм [2, 16, 17]. Для тФБМ применяют импульсный или непрерывный свет относительно низкой плотности мощности, что обеспечивает безопасность воздействия (отсутствие нагревания тканей и риска ожога) даже при длительном применении терапевтических доз светового излучения БИК-диапазона в пределах 4—30 Дж/см², 5—50 мВт/см² [18].

При тФБМ излучатели света размещают на волосистой части головы, на лбу и/или интраназально таким образом, чтобы проецировать световой поток непосредственно на таргетные (целевые) области мозга [2, 3]. Для соотношения расположения источника света на скальпе с подлежащими в этой области структурами головного мозга нередко ориентируются на международную систему отведения поверхностной электроэнцефалограммы (ЭЭГ) «10-20» [19], а для охвата целевых зон коры мозга применяют специальные консольные конструкции для размещения датчиков [9, 20, 21].

Глубина проникновения оптического излучения и то количество световой энергии, которое достигает «целевых» зон головного мозга, определяется физическими свойствами излучения (диапазон длин волн, плотность потоков мощности и энергии) и свойствами биологических тканей, являющихся объектом воздействия [4, 9, 17, 22, 23]. Максимальная прозрачность тканей обеспечивается при длинах волн около 800 нм [24, 25], в связи с этим при тФБМ наиболее часто используют свет красного/БИК-диапазона [2, 16].

Согласно экспериментальным данным, у человека лазерное излучение с длиной волны 808 нм способно проникать в кожу головы, череп, мозговые оболочки и ткани головного мозга на глубину до 40 мм [5, 24—27]; эффективность транскраниального проникновения красного/БИК-света (630—810 нм) варьирует в пределах от 0,2 до 10% [17, 22]; относительный процент пенетрации света зависит от анатомической области черепа и, по данным одного из исследований, составляет для височной, лобной и затылочной областей 0,9; 2,1 и 11,7% соответственно [25]. Даже 2 мм волосяного покрова могут поглощать либо отражать до 98% энергии БИК-диапазона, излучаемой лазером мощностью 10 Вт [26].

Доклинические исследования эффективности тФБМ при нейродегенеративной патологии головного мозга

Эксперименты на животных показали, что тФБМ способна влиять на ключевые звенья патогенеза болезни Альцгеймера (БА), связанного с отложением в тканях головного мозга β-амилоида и τ-протеина: так, у трансгенных мышей с моделью БА терапия светом БИК-диапазона (20 процедур на протяжении 4 нед) была ассоциирована с уменьшением размера и количества β-амилоидных бляшек в неокортексе и гиппокампе [28]; тФБМ, проводимая трансгенным мышам с БА трижды в неделю в течение 14 нед, уменьшала накопление амилоида в головном мозге (возможно, за счет увеличения активности инсулиновой протеазы, связанной с деградацией β-амилоида) [29]. Предполагают также, что низкоинтенсивный свет может модулировать функцию нейронных сетей головного мозга, восстанавливая нарушенные вследствие нейродегенеративных заболеваний связи коннектома [30, 31] и замедляя прогрессирование БА [32]. Возможно, тФБМ способна частично защищать гиппокампальные нейроны от ишемии: так, исследование с моделированием глобальной ишемии головного мозга у крыс показало, что тФБМ диодным лазером (808 нм, 8,0 мВт/см), свет которого проецировался на гиппокамп, оказывала дозозависимый нейропротективный эффект в отношении нейронов гиппокампа [33].

Имеются также подтверждения тому, что тФБМ способна замедлять процессы, лежащие в основе болезни Паркинсона (БП). В моделях БП in vivo, на культурах нейронов, обработанных нейротоксинами, было показано, что воздействие светодиодного излучения на нейроны до их обработки токсином и на протяжении всего периода действия токсина демонстрировало значимый нейропротективный эффект, повышая выживаемость нейронов [34]. Эксперименты на животных моделях БП также подтвердили способность ФБМ замедлять токсическое действие α-синуклеина и сберегать дофаминергические нейроны [11, 22, 35]. В животных моделях БП основной проблемой стали сложности с эффективной доставкой света в глубинные отдела головного мозга; в связи с этим стала изучаться возможность имплантации внутричерепного источника света БИК-диапазона [36].

Таким образом, имеются достаточно убедительные теоретические и экспериментальные предпосылки для использования тФБМ в нейрореабилитации пациентов с нейродегенеративной патологией.

Клинические исследования метода тФБМ при нейродегенеративных заболеваниях головного мозга

Когнитивные нарушения и болезнь Альцгеймера

Позитивное влияние на когнитивные функции низкоинтенсивного лазерного и светодиодного излучения красного/БИК-диапазона, выявленное в животных моделях [29, 32], было подтверждено и в исследованиях с участием человека, причем как у здоровых лиц [37], так и у лиц с когнитивными нарушениями [20, 21, 38]. Так, системный обзор и метаанализ публикаций подтвердил наличие положительного эффекта тФБМ в отношении когнитивных способностей здоровых лиц молодого возраста (от 17 до 35 лет) даже при однократном воздействии низкоинтенсивным светом, при отсутствии побочных эффектов [37, 39, 40]. По мнению исследователей, в основе такого эффекта могут лежать увеличение локального церебрального кровотока, активация потребления кислорода и повышение метаболизма во фронтальной коре мозга [39, 40]. Высказано также предположение, что тФБМ может способствовать нормализации нейронных связей в головном мозге [30]. В то же время следует отметить, что точные механизмы позитивного воздействия света на когнитивные функции до сих пор остаются неизвестными [20]. Но, поскольку гипоперфузия мозговой ткани и обусловленный ею «энергетический кризис» могут служить триггером нейродегенеративных процессов в головном мозге, вполне оправдано предположение о том, что транскраниальная лазерная или светодиодная биостимуляция митохондрий нейронов головного мозга может способствовать регрессу посттравматических когнитивных нарушений, замедлению развития возрастзависимого когнитивного дефицита либо даже предотвращению деменции [41].

Действительно, M. Naeser и соавт. [21] опубликовали обнадеживающие результаты светотерапии у 11 пациентов с умеренно выраженными посттравматическими когнитивными нарушениями. Каждому пациенту было проведено 18 процедур воздействия красным светом и светом БИК-диапазона (3 раза в неделю на протяжении 6 нед). Для тФБМ были использованы два идентичных светодиодных блока, состоящих из трех светодиодных матриц диаметром 5,35 см и выходной мощностью 500 мВт; в каждую матрицу было встроено 9 диодов, излучавших красный свет (633 нм) и 52 БИК-диода (870 нм). Воздействие проводилось на 11 зон скальпа и одну зону на стопе пациента, общая продолжительность процедуры составляла 20 мин. Расположение блоков во время процедуры менялось, что позволило стимулировать целевые зоны коры мозга. Нейропсихологическое тестирование, проведенное после завершения курса терапии (через 1 нед, 1 и 2 мес), показало устойчивое улучшение исполнительных функций; отмечалась также положительная динамика самочувствия и поведенческих функций пациентов; побочных и нежелательных явлений не было зарегистрировано ни у одного из пациентов [21]. Ограничениями этого исследования являлись малое число и клиническая разнородность пациентов.

В пилотном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании, включившем 11 пациентов с умеренно выраженной деменцией альцгеймеровского типа, инфракрасная стимуляция коры головного мозга сопровождалась улучшением когнитивных и поведенческих функций [20]. ТФБМ осуществлялась с использованием специального шлема, конструкция которого содержала 15 светодиодных матриц, по 70 светодиодов в каждой. У 6 пациентов (группа активной терапии) было проведено 28 ежедневных 6-минутных процедур (1060—1080 нм, 10 Гц), в результате которых у них были зарегистрированы нормализация корковых ритмов на ЭЭГ и улучшение когнитивных функций согласно результатам тестов рисования часов и ADAS-cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale); о побочных эффектах не сообщается [20]. Несмотря на малое число пациентов и непродолжительность курса терапии, результаты этого исследования дали основание считать, что тФБМ может стать адъювантным методом терапии БА [20].

Теоретически обоснованным подходом к коррекции когнитивных нарушений при БА является также воздействие на ключевые узлы «сети режима по умолчанию», или «сети пассивного режима» работы мозга (default mode network, или DMN), нарушение функционирования которой, как полагают, происходит при БА [38, 42]. К ключевым областям аберрантных нейронных цепей DMN, которые страдают при БА, относят медиальную префронтальную кору, предклинье/заднюю поясную кору, угловую извилину и гиппокамп [38]. Именно на эти зоны в одном из исследований осуществлялось двустороннее воздействие пульсирующим светодиодным излучением (810 нм, 10 Гц) у 5 пациентов с умеренными и выраженными когнитивными нарушениями альцгеймеровского типа [38]. Процедуры проводили на протяжении 12 нед: 1 или 2 раза в неделю осуществляли комбинированное транскраниальное (20 мин) и интраназальное (25 мин), воздействие, ежедневно — процедуры интраназального воздействия (25 мин) в домашних условиях. После завершения курса терапии у всех пациентов была отмечена значительная положительная динамика когнитивных функций согласно оценкам по шкалам MMSE и ADAS-cog, при этом побочных нежелательных явлений не возникало [38]. На протяжении последующего 4-недельного периода наблюдения сохранялось клиническое улучшение (нормализация сна, снижение тревожности и агрессии, улучшение функционирования) [38]. Малое число наблюдений, однако, снижает значимость полученных авторами результатов.

Неинвазивность и доступность делают тФБМ привлекательным для использования методом в амбулаторных или даже домашних условиях у пациентов с когнитивными нарушениями [42]. Опыт транскраниальной и интраназальной светотерапии (БИК-диапазон), проводимой на дому 3 раза в неделю у 4 пациентов с деменцией легкой и средней степени тяжести, оказался положительным: через 12 нед у пациентов улучшились показатели по шкале ADAS-cog. Кроме того, по данным перфузионной и функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ), наблюдалось увеличение церебральной перфузии и усиление взаимосвязей между задней поясной корой и латеральными теменными зонами — структурами, являющимися узлами сети DMN [42].

Таким образом, тФБМ представляется перспективным методом терапии когнитивных нарушений нейродегенеративного генеза [43]. По данным недавнего обзора, лучшие результаты в клинических исследованиях получены при использовании длин волн в красном/БИК-диапазоне (например, при 660 и 810 нм), достаточно высокой плотности потока энергии (до 60 Дж/см²) и плотности мощности ниже риска термического повреждения (<250 мВт/ см²) [43].

Болезнь Паркинсона

При БП страдают дофаминергические нейроны, которые характеризуются высоким потреблением энергии и, как следствие, особенно уязвимы при ее недостатке; митохондриальная дисфункция рассматривается как один из возможных патогенетических механизмов развития БП [43]. Еще одним патогенетическим процессом при БП является нейровоспаление, приводящее к активации микроглии [36]. В связи с этим тФБМ, которая, как полагают, способна увеличивать выработку клеточной энергии и ограничивать астроглиоз, и продемонстировала неплохие результаты в экспериментах на животных, рассматривается как потенциально перспективный подход к терапии БП [18, 44, 45].

Опыт применения тФБМ у пациентов с БП пока невелик и ограничивается двумя клиническими исследованиями на небольших выборках пациентов [46, 47].

Испанские исследователи L. Santos и соавт. [47] провели одноцентровое рандомизированное клиническое исследование с включением 35 пациентов с БП, из которых 17 (средний возраст 72 года, 1—2-я стадия БП по шкале Хен—Яра) получали терапию в форме тФБМ. На протяжении 9 нед дважды в неделю пациентам проводили процедуры тФБМ (светодиоды, 670 нм), по 6 одноминутных воздействий на процедуру, с 30-секундными перерывами и чередованием воздействий на левую и правую височные области. Первичной конечной точкой являлась оценка двигательных функций по шкале Movement Disorders Society-United PD Rating Scale (MDS-UPDRS), вторичными — оценка устойчивости, скорости ходьбы и функциональной мобильности. Авторы сообщили о значительном улучшении моторных функций у пациентов из группы активного лечения.

Австралийские исследователи C. Hamilton и соавт. (2019) [46] провели исследование с участием 6 пациентов с БП, из которых 5 больных на протяжении 24 мес использовали специальный шлем со светоизлучающими диодами (670; 810 и 850 нм), а один пациент — самодельное интраназальное светодиодное устройство (660 нм). Прогресс оценивали сами пациенты, их супруги или лечащие врачи; для более объективной оценки при помощи компьютерной программы изучали почерк пациентов, который, как известно, значительно нарушается при БП. В результате применения фототерапии 55% исходно зарегистрированных проявлений заболевания (включая тремор, акинезию, амимию, изменение походки, проблемы с речью и глотанием, нарушение обоняния, ухудшение двигательных и социальных навыков) уменьшились, 43% остались без изменений и только 2% продемонстрировали нарастание выраженности. Улучшение касалось как моторных, так и немоторных проявлений болезни, при этом побочных эффектов зарегистрировано не было.

Авторы рассматривают три возможных механизма позитивного влияния ФБМ при БП: 1) прямую стимуляцию пораженных нейронов с активизацией функции митохондрий и последующим увеличением синтеза АТФ и экспрессии «защитных» генов; 2) непрямую стимуляцию клеток иммунной системы и/или системы стволовых клеток, которые могут проникать в область пораженных нейронов и помогать им выживать и функционировать, увеличивая экспрессию противовоспалительных цитокинов и снижая уровень провоспалительных медиаторов; 3) воздействие на другие области головного мозга (например, на моторную кору) и стимулирование нейронных сетей, дезорганизованных вследствие дефицита дофамина [46]. С учетом того, что глубина проникновения света в ткани головного мозга человека составляет не более 20—30 мм, а ствол мозга находится примерно на 80—100 мм глубже поверхности черепа, исследователи не рассматривают прямую стимуляцию дофаминергических нейронов в качестве основного задействованного механизма тФБМ [2, 44]. С большей вероятностью, излучение красного/БИК-диапазона достигает сети кровеносных сосудов в покровах черепа и в мозговых оболочках, активизируя иммунные клетки; доступна для воздействия также моторная кора, которая расположена приблизительно на 10 мм глубже поверхности черепа (модулирование дисфункции нейронных сетей) [46].

Эффективная доставка света БИК-диапазона непосредственно к подкорковым структурам головного мозга требует хирургической имплантации светодиодов, что влечет за собой значительные технические трудности и сопряжено с высоким риском осложнений [18]. Кроме того, нейропротекцию необходимо начинать на ранней стадии заболевания, что, при отсутствии надежных методов раннего скрининга БП, служит еще одним барьером к применению тФБМ. И, наконец, с учетом прогрессирующего течения заболевания необходимо обеспечение непрерывной ФБМ в течение длительного периода времени [18]. Возможно, одним из путей преодоления этих технологических ограничений может стать совместная имплантация устройств ФБМ и DBS (deep brain stimulation, или глубинная стимуляции головного мозга), поскольку метод DBS уже достаточно широко применяется в клинической практике при лечении БП [18].

Заключение

Результаты научных исследований демонстрируют перспективность применения тФБМ в терапии нейродегенеративных заболеваний головного мозга и дают основания для дальнейшего развития этого направления. Однако убедительных доказательств клинической эффективности этого метода пока недостаточно. Необходимы дальнейшее изучение первичных и вторичных механизмов тФБМ, определение эффективных и безопасных дозиметрических характеристик оптического излучения, возможности воздействия на ткани головного мозга с учетом глубины проникновения световых волн, уточнение целевых зон воздействия и оптимальных схем расположения источников света, оценка выраженности нейропротекции у человека in vivo [15, 18, 46]. Вероятно, помощь в решении этих вопросов могут оказать такие современные методы, как фМРТ и магнитная спектроскопия [5]. Требуется разработка протоколов для проведения многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний [39]. Возможно, усилить фотобиологические эффекты помогут сочетание тФБМ с фармакотерапией, когнитивной и физической реабилитацией, а также комбинированное использование различных источников света [48].

Исследование выполнено в рамках государственного задания Министерства здравоохранения Российской федерации (62.8-2021).

Участие авторов: концепция и дизайн обзора — А.Н. Белова; сбор и обработка материала — А.Н. Белова; анализ полученных данных — Ю.А. Исраелян; написание текста — А.Н. Белова, Ю.А. Исраелян, В.О. Сушин, М.А. Шабанова, А.М. Резенова; редактирование — Ю.А. Исраелян, В.О. Сушин, М.А. Шабанова, А.М. Резенова.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.