Проблема повышения эффективности лечения больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) является одной из приоритетных в медицине в связи с чрезвычайно высокой распространенностью, осложнениями, ранней инвалидностью, значительным материальным ущербом [1—3]. Характерной особенностью ХОБЛ служит неуклонно прогрессирующая бронхиальная обструкция, которая закономерно приводит к ремоделированию бронхов, легких, сосудов, развитию тяжелой дыхательной недостаточности, легочной гипертензии, легочного сердца. Основной причиной становления и прогрессирования обструктивной патологии является персистирующее системное воспаление, которое опосредует нарушение мукоцилиарного транспорта, изменение функционального состояния дыхательной, сердечно-сосудистой, иммунной систем, снижение физической работоспособности [4, 5]. Несмотря на появление современных высокоактивных фармакологических средств, добиться весомых результатов в лечении данной категории лиц пока не удается.

Для повышения эффективности лечебно-реабилитационных мероприятий обосновано включение в схемы клинического ведения больных ХОБЛ немедикаментозных, патогенетически обоснованных технологий [6—8]. Экспериментальными и клиническими исследованиями показана целесообразность использования в пульмонологической практике газовоздушных углекислых ванн (ГУВ), при применении которых исключается действие гидростатического давления воды, предъявляющего повышенные требования к деятельности сердечно-сосудистой системы. ГУВ, как и водные процедуры, способствуют улучшению микроциркуляции, периферической вазодилатации, кислородного обеспечения тканей, реологических свойств крови, увеличению проницаемости клеточных мембран, повышению трофики тканей, стимуляции репаративных и иммунорегуляторных процессов [9—11].

Предпосылками к применению ингаляций лизоцима служат сведения о способности лизоцима оказывать влияние на течение воспалительного процесса, регенерацию эпителиального покрова и регуляцию секреторной функции слизистой оболочки дыхательных путей, стимуляцию фагоцитарной активности нейтрофилов, иммунобиологической и естественной реактивности организма [12, 13]. Ингаляционное применение лизоцима позволяет увеличить концентрацию лекарственного вещества в дыхательных путях, способствует быстрому его проникновению и длительной рециркуляции в сосудистой сети малого круга кровообращения, что обеспечивает повышение эффективности воздействия [14—16]. Для оптимизации восстановительного лечения больных ХОБЛ целесообразно комплексное применение ГУВ и ингаляций лизоцима.

Проспективные контролируемые исследования в параллельных рандомизированных группах проведены у 118 больных ХОБЛ — 75 мужчин и 43 женщин, средний возраст которых составил 52,7±7,3 года. В соответствии с классификацией (GOLD, 2009) у всех пациентов установлена ХОБЛ средней степени тяжести; вялотекущий воспалительный процесс выявлен у 63 (53,4%) лиц, дыхательная недостаточность I и II степени — у 69 (58,5%) и 49 (41,5%) больных соответственно.

Критериями включения пациентов в исследование служили: установленный диагноз ХОБЛ средней степени тяжести в фазе полной или неполной ремиссии; дыхательная недостаточность (ДН) не выше II степени; возрастной диапазон от 36 до 65 лет. Критериями исключения являлись: ХОБЛ легкой, тяжелой и крайне тяжелой степени тяжести; обострение воспалительного процесса; наличие серьезных сопутствующих заболеваний.

Динамику клинических симптомов — кашля, продукции мокроты — оценивали с помощью 4-балльной шкалы: 0 — отсутствие, 4 балла — наибольшая выраженность симптома. Уровень одышки определяли по шкале Борга.

Диагностика текущего воспалительного процесса базировалась на анализе клинической картины заболевания и результатов лабораторных тестов: морфологического состава периферической крови, биохимических эквивалентов воспаления (СРБ, фибриногена), проводимых по стандартным методикам. Активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивали с помощью определения концентрации конечного продукта — малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови. При исследовании мокроты учитывали физические ее свойства (цвет, вязкость) и данные микроскопического исследования.

При изучении системы иммунитета определяли содержание Т- и В-лимфоцитов, субпопуляционный состав тимоцитов. Функциональную активность Т-лимфоцитов оценивали посредством реакции бластной трансформации лимфоцитов под влиянием фитогемагглютинина. Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов классов G, A, M регистрировали методом простой радиальной иммунодиффузии. Для выявления циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) использовали тест, основанный на осаждении ЦИК полиэтиленгликолем. Уровень лизоцима в сыворотке крови определяли агаровым методом.

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) осуществляли методами пневмотахометрии во время форсированного экспираторного маневра и спирографии. Пневмотахометрию с регистрацией кривой поток—объем форсированного выдоха проводили на спироанализаторе японской фирмы «Fukuda» по общепринятой методике. Оценивали следующие показатели: жизненную емкость легких (ЖЕЛ), форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁), индекс Тиффно (ОФВ₁/ФЖЕЛ), а также скоростные показатели воздушного потока: пиковую (ПСВ) и мгновенные скорости на уровне 25, 50, 75% ФЖЕЛ, характеризующие проходимость крупных, средних и мелких дыхательных путей (МОС₂₅, МОС₅₀, МОС₇₅); нормальные индивидуальные значения показателей рассчитывали по формулам R. Knudson. Запись спирограмм проводили на отечественном спирографе СГ-1М; полученные значения минутного объема дыхания (МОД) и дыхательного объема (ДО) приводили к условиям BTPS, сравнивали с должными величинами и выражали в процентах. Зарегистрированные параметры газообмена (поглощение кислорода — ПО₂, коэффициент использования кислорода — КИО₂) приводили к условиям STPD.

Оценку легочной гемодинамики и фазовой структуры систолы правого желудочка проводили с помощью реопульмонографии (РПГ). Запись РПГ осуществляли на 6-канальном электрокардиографе 6-НЕК-3 (Германия) с присоединением к нему 4-канальной реографической приставки 4-РГ-1А. Определяли следующие параметры: период напряжения (Т) и составляющие его фазы асинхронного (АС) и изометрического (ИС) сокращения, фазу быстрого изгнания (ФБИ), фазу медленного изгнания (ФМИ), максимальную скорость быстрого изгнания (Vм), среднюю скорость медленного изгнания (Vср), реографический индекс (РИ) и систолодиастолический коэффициент (Ас/Ад).

Изучение центральной гемодинамики осуществляли методом тетраполярной грудной реографии (ТГР) по Kubicek в модификации Ю.Т. Пушкаря. Анализировали частоту сердечных сокращений, сердечный (СИ) и ударный (УИ) индексы, удельное периферическое сопротивление (УПС).

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью пакета программ Statistica 6,0. Различия между средними величинами определяли по критерию Стьюдента и считали достоверными при значении р<0,05.

Клиническая картина у больных ХОБЛ характеризовалась наличием кашля, выделением слизистой или слизисто-гнойной мокроты, появлением одышки при физических нагрузках, симптомами интоксикации. Наличие вялотекущего воспалительного процесса в бронхолегочной системе выявлено у 53,4%, повышение активности ПОЛ — у 49,1% больных. В большинстве случаев (51,4—82,5% по разным параметрам) установлено уменьшение количественного содержания и функциональной активности клеточных и повышение — гуморальных факторов системного иммунитета; уменьшение уровня лизоцима в сыворотке крови выявлено у 87,2% лиц. Нарушения ФВД пациентов заключались в развитии бронхиальной обструкции, снижении ЖЕЛ. Несмотря на повышение функционирования компенсаторных механизмов вентиляции (увеличение МОД и ПО₂), утилизация кислорода тканями (КИО₂) оказалась сниженной. Гемодинамические сдвиги в системе малого круга кровообращения (спазм артериолярных сосудов, венозный застой) сопровождались снижением контрактильной способности миокарда правого желудочка и формированием легочной гипертензии (62,6%). Гиперкинетический тип системного кровообращения определялся у 52,7%, гипокинетический — у 30,3% больных.

Согласно задачам исследования, все пациенты были разделены на 4 сопоставимые по клинико-функциональной характеристике группы. Больные 1-й группы (30 человек) получали газовоздушные углекислые ванны, 2-й группы (28 человек) — ингаляции лизоцима, 3-й группы (32 человек) — газовоздушные углекислые ванны в комплексе с ингаляциями лизоцима. Пациентам 4-й (контрольной) группы (28 человек) назначали только ЛФК и симптоматические лекарственные средства (отхаркивающие средства, бронхолитики короткого действия, в единичных случаях противомикробные препараты), аналогичные тем, которые получали больные в основных группах (без включения реабилитационных методов).

ГУВ отпускали в установке Реабокс, объемом 600 л, в положении больного сидя. Температура воздушно-газовой смеси составляла 36 °С, влажность 95%, концентрация углекислого газа 52—56%. Ванны назначали ежедневно с экспозицией 20—25 мин, на курс 12—15 процедур. Для проведения небулайзерных ингаляций лизоцима использовали ингаляционный прибор PARI BOY фирмы «PARI GmbH» (ФРГ). Предварительно (ex tempore) лиофилизированный порошок лизоцима — 0,05 г — растворяли в 4 мл изотонического раствора хлорида натрия. В камеру небулайзера наливали 4 мл раствора лизоцима и проводили ингаляции в течение 7—10 мин; на курс 12—15 ежедневных процедур. При комплексном применении методов сначала назначали ГУВ, затем — ингаляционные воздействия.

После лечебно-реабилитационных мероприятий у больных ХОБЛ наблюдалась деградация клинической симптоматики. Курсовое применение ГУВ (1-я группа) обусловило отчетливое уменьшение выраженности одышки (с 4,07±0,25 до 3,16±0,19 балла; р<0,01). В то же время ингаляции лизоцима (2-я группа) способствовали снижению интенсивности кашля (с 2,14±0,17 до 1,57±0,15 балла; р<0,02), уменьшению продукции мокроты (с 1,75±0,18 до 1,08±0,15 балла; р<0,01) и содержания в ней лейкоцитов (с 29,72±5,39 до 10,95±4,62 в поле зрения; р<0,02). Наиболее значимое уменьшение одышки (р<0,001), кашля, выделения мокроты и степени ее гнойности (р<0,01) зарегистрировано у больных, получавших комплексную медицинскую технологию (3-я группа).

Улучшение клинического состояния больных ХОБЛ сопровождалось уменьшением активности воспалительного процесса и ПОЛ. Так, после ингаляционного применения лизоцима наблюдалось уменьшение исходно повышенного уровня лейкоцитов (с 10,08±0,71 до 7,83±0,62·10⁹/л; р<0,05), палочкоядерных гранулоцитов (с 6,94±0,87 до 4,12±0,64%; р<0,05), СОЭ (с 22,18±1,27 до 17,26±1,13 мм/ч; р<0,02), СРБ (с 1,45±0,18 до 0,81±0,17 усл.ед.; р<0,05), фибриногена (с 5,94±0,50 до 4,32±0,33 г/л; р<0,05) и МДА (с 5,77±0,28 до 4,84±0,31 мкмоль/мл; р<0,05). Монотерапия углекислыми ваннами (1-я группа) обусловила лишь снижение уровня фибриногена (с 5,82±0,47 до 4,47±0,39 г/л; р<0,05), тенденцию к уменьшению СОЭ (с 21,62±1,19 до 18,59±0,91 мм/ч; 0,05<р<0,1) и концентрации МДА (с 5,83±0,34 до 5,02±0,26 мкмоль/л; 0,05<р<0,1). Наиболее существенные позитивные изменения показателей морфологического состава периферической крови, биохимических тестов и активности ПОЛ (р<0,02—0,002), выявленные после курсового использования комплексного метода (3-я группа), свидетельствуют об отчетливом регрессе воспаления и липидной пероксидации. Согласно полученным данным, основная роль в реализации противовоспалительного действия принадлежит активному действию ингаляций лизоцима. У больных контрольной группы незначительная инволюция кашля и выделения мокроты сопровождалась тенденцией к снижению СОЭ (0,05<р<0,1).

После курсового лечения наблюдалась положительная динамика показателей иммунограммы.

В соответствии с результатами исследования, курсовое применение ГУВ (1-я группа) основное действие оказало на состояние клеточного звена иммунной системы. Повышение уровня тимоцитов (с 33,7±2,36 до 42,3±2,20%; р<0,02) благодаря однонаправленному изменению Т-хелперов — Тх (с 15,3±1,22 до 19,8±1,17%; р<0,02) сочеталось со снижением повышенного уровня Т-супрессоров — Тс (с 25,3±1,41 до 18,9±1,37%; р<0,01), улучшением субпопуляционного соотношения Т-лимфоцитов (с 1,03±0,07 до 1,34±0,05; р<0,002) и их функционального состояния; последнее подтверждалось увеличением митогенстимулированной пролиферативной активности тимусзависимых лимфоцитов (с 28 644±3320 до 40 273±2917 имп/мин; р<0,02).

Ингаляции лизоцима (2-я группа), напротив, преимущественное действие оказали на факторы гуморального иммунитета. Об этом свидетельствовало отчетливое уменьшение стартово высокой концентрации костно-мозговых лимфоцитов (с 36,0±1,63 до 29,7±1,51%; р<0,02) и их функциональной активности в виде снижения избыточного содержания IgG (с 15,38±0,44 до 13,72±0,37 г/л; р<0,02), IgА (с 2,88±0,16 до 2,19±0,13 г/л; р<0,01), IgМ (с 2,64±0,14 до 1,93±0,15 г/л; р<0,01), а также уменьшение концентрации ЦИК (с 0,178±0,013 до 0,123±0,012 усл. ед.; р<0,01). Наряду с этим у пациентов 2-й группы наблюдалось умеренное увеличение уровня Т-лимфоцитов (с 35,1±2,27 до 41,9±2,11%; р<0,05) за счет субпопуляции Тх (с 16,0±1,41 до 20,6±1,33%; р<0,05) и повышение содержания лизоцима (с 0,87±0,092 до 1,25±0,108 мкг/л; р<0,02).

После курсового применения комплексной технологии наблюдалась наиболее отчетливая положительная динамика иммунологических параметров (р<0,01—0,001), свидетельствующая об активации клеточного звена и супрессии избыточной деятельности гуморального звена иммунной системы. Улучшение иммунологической реактивности сочеталось с выраженным повышением неспецифической резистентности организма, о чем судили на основании повышения исходно низкого уровня лизоцима в сыворотке крови (р<0,01). Приведенные сведения позволяют утверждать, что ГУВ и ингаляции лизоцима оказали взаимодополняющее и потенцирующее действие на состояние иммунокомпетентной системы. У лиц контрольной (4-й) группы прослеживалась умеренная положительная динамика отдельных иммунологических тестов.

Реабилитационные воздействия способствовали улучшению функционального состояния кардиоваскулярной системы. По данным РПГ, снижение сопротивления и спазма легочных сосудов (уменьшение ФМИ с 0,153±0,009 до 0,129±0,007 отн.ед.; р<0,05; увеличение Vср с 0,36±0,035 до 0,49±0,028 Ом/с; р<0,01), стимуляция венозного оттока из малого круга кровообращения (повышение Ас/Ад с 1,16±0,059 до 1,36±0,053 отн.ед.; р<0,02) после курсового применения ГУВ (1-я группа), привели к снижению легочной гипертензии (укорочение Т с 0,144±0,0053 до 0,129±0,0042 с; р<0,05 в результате однонаправленного изменения ИС с 0,071±0,0038 до 0,060±0,0032 с; р<0,05) Гемодинамическая перестройка в малом круге кровообращения сочеталась с увеличением ударного выброса правого желудочка (рост Vм с 1,92±0,096 до 2,21±0,089 Ом/с; р<0,05), повышением сократительной функции миокарда (увеличение ФБИ с 0,049±0,0027 до 0,057±0,0023 отн.ед.; р<0,05, Vм, Vср, снижение ФМИ, Т, ИС) и объемной скорости кровотока в легких (увеличение РИ с 1,97±0,115 до 2,33±0,098 отн.ед.; р<0,02).

Ингаляционная терапия (2-я группа) способствовала снижению артериолярного сопротивления и венозного застоя (укорочение ФМИ с 0,151±0,007 до 0,131±0,007 отн.ед.; р<0,05; повышение Vср с 0,35±0,040 до 0,46±0,032 Ом/с; р<0,05; увеличение Ас/Ад с 1,20±0,054 до 1,34±0,054 отн.ед.; 0,05<р<0,1) в бассейне легочной артерии. Выраженная благоприятная динамика гемодинамических параметров, приведенных выше, у больных 3-й группы, получавших реабилитационный комплекс (р<0,01—0,001), сопровождалась достоверно значимым снижением легочной гипертензии (р<0,01), усилением пропульсивной способности миокарда правого желудочка и интенсификацией легочного кровообращения (р<0,01). У больных 4-й (контрольной) группы наблюдалась тенденция к уменьшению сосудистого сопротивления в системе легочной артерии (0,05<р<0,1).

Благоприятные изменения центральной и периферической гемодинамики у больных 1-й и 3-й групп, получавших ГУВ в виде монотерапии и в комплексе с ингаляциями лизоцима, наблюдались при различных исходных вариантах системного кровообращения, однако степень их выраженности была выше у лиц 3-й группы. При гиперкинетическом типе отмечено снижение избыточной пропульсивной способности сердца (снижение УИ с 69,27±2,20 до 58,94±2,36 мл/м₂; р<0,01, уменьшение СИ с 4,88±0,24 до 3,67±0,19 л/мин/м₂; р<0,001) и увеличение исходно сниженного периферического сосудистого сопротивления (рост УПС с 21,33±1,28 до 27,84±1,76 усл.ед.; р<0,01). При гипокинетическом типе наблюдалась противоположная динамика: выраженное уменьшение исходно высокого периферического сопротивления (снижение УПС с 61,76±3,16 до 40,12±3,51 усл.ед.; р<0,002) сопровождалось повышением сократительной способности миокарда (увеличение УИ с 30,92±3,81 до 45,36±4,17 мл/м₂; р<0,05, рост СИ — с 1,87±0,24 до 2,95±0,20 л/мин/м₂; р<0,002). У лиц с эукинетическим вариантом кровообращения достоверных изменений показателей ТГР не выявлено (р>0,5). Следует отметить, что независимо от исходного типа гемодинамических взаимоотношений у больных 1-й и 3-й групп происходило урежение сердечных сокращений (р<0,05—0,02 соответственно).

У пациентов 2-й группы, получавших ингаляции лизоцима, отмечена тенденция к урежению сердечного ритма при гиперкинетическом варианте гемодинамики (с 72,2±1,60 до 68,0±1,43 в минуту; 0,05<р<0,1) и склонность к снижению периферического сопротивления сосудов при гипокинетическом ее типе (с 60,12±3,58 до 48,91±3,89 усл.ед.; 0,05<р<0,1). В контрольной группе изменений показателей ТГР не зарегистрировано (р>0,5).

Приведенные результаты свидетельствуют о том, что улучшение легочной и системной гемодинамики, контрактильной способности сердца было опосредовано преимущественно влиянием ГУВ.

Выраженная перестройка функциональной деятельности ключевых систем организма больных ХОБЛ сопровождалась улучшением ФВД. В результате курсового применения ГУВ (1-я группа) наблюдалось отчетливое уменьшение альвеолярной гипоксии (повышение КИО₂ с 28,7±1,37 до 33,5±1,14 мл; р<0,01 на фоне снижения избыточного ПО₂ с 133,7±3,86 до 121,9±3,14%; р<0,02), улучшение проходимости бронхов крупного и среднего сечения (увеличение ПСВ с 70,4±2,08 до 76,1±1,67%; р<0,05; МОС₂₅ с 64,8±2,28 до 72,0±2,10%; р<0,05; МОС₅₀ с 52,6±2,12 до 59,7±2,37%; р<0,05), подавление избыточного функционирования компенсаторных механизмов вентиляции (снижение МОД с 167,3±5,61 до 148,6±5,19%; р<0,02 за счет урежения ЧД с 17,8±0,68 до 16,0±0,53 в минуту; р<0,05). Принимая во внимание относительно умеренное улучшение бронхиальной проходимости, можно полагать, что выраженное улучшение газообменной функции легких при применении ГУВ обусловлено реализацией «эффекта Бора» — увеличением диссоциации оксигемоглобина при повышении напряжения углекислоты в крови.

После курсового применения ингаляционных воздействий (3-я группа) отмечены увеличение скорости воздушного потока в крупных (повышение МОС₂₅ с 66,3±2,51 до 73,9±2,33%; р<0,05), средних (увеличение МОС₅₀ с 53,4±2,34 до 60,8±2,42%; р<0,05) и мелких (рост МОС₇₅ с 45,1±2,32 до 51,0±2,19%; 0,05<р<0,1) бронхах, тенденция к повышению ЖЕЛ (с 72,3±2,58 до 73,7±2,44%; 0,05<р<0,1). Повышение проходимости воздухопроводящих путей и легочных объемов у больных данной группы связаны, по-видимому, с уменьшением воспалительной инфильтрации слизистой оболочки бронхов и улучшением секреторной функции слизистых желез.

Под влиянием курсового применения комплексной реабилитационной технологии (3-я группа) генерализованное снижение бронхиальной обструкции и повышение ЖЕЛ (повышение ОФВ₁, индекса Тиффно, ПСВ, МОС₂₅—МОС₇₅, ЖЕЛ; р<0,05—0,01) сочеталось с выраженным улучшением газообменной функции легких (снижение ПО₂, увеличение КИО₂; р<0,01—0,001) и обусловило уменьшение напряженной деятельности механизмов компенсации (снижение МОД за счет частоты и глубины дыхания; р<0,05—0,01). В контрольной (4-й) группе изменения ФВД характеризовались тенденцией к улучшению проходимости крупных бронхов (увеличение МОС₂₅; 0,05<р<0,1).

Клиническая эффективность при применении ГУВ и ингаляций лизоцима (1-я и 2-я группы) оказалась близкой и составляла 73,3 и 71,4% соответственно. Комплексное применение реабилитационных методов обусловило достоверно более высокие непосредственные результаты лечения — 90,6% (р<0,05), что убедительно демонстрирует его преимущество.

Результаты научных исследований показали, что курсовое применение газовоздушных углекислых ванн способствует улучшению газообменной функции легких, рефлекторному снижению обструкции центральных бронхов, снижению давления в системе малого круга кровообращения, опосредованному уменьшением сопротивления артериолярных сосудов и стимуляцией венозного оттока, улучшению деятельности центральной и периферической гемодинамики, сопровождается улучшением деятельности клеточного звена иммунной системы.

В свою очередь уменьшение воспалительной инфильтрации слизистой оболочки бронхов, уменьшение мукоцилиарных нарушений при регулярном применении ингаляций лизоцима опосредуют повышение проходимости дыхательных путей, способствуют улучшению легочной гемодинамики, улучшению функционирования гуморальных факторов иммунитета.

Комплексные лечебно-реабилитационные воздействия оказывают аддитивное и взаимодополняющее влияние на клинико-функциональные параметры у больных ХОБЛ. Подтверждением служат отчетливая деградация воспалительного процесса, уменьшение дисбаланса клеточных и гуморальных факторов системного иммунитета, генерализованное снижение бронхиальной обструкции, альвеолярной гипоксии, выраженное улучшение системной и легочной кардиогемодинамики, снижение легочной гипертензии. Приведенные данные позволяют говорить об адекватности, патогенетической обоснованности и высокой эффективности комплексной медицинской технологии у больных ХОБЛ.