Введение

Острый риносинусит (ОРС) является одним из наиболее распространенных заболеваний, встречающихся в амбулаторной практике, на его долю приходится от 2% до 10% посещений первичного звена медико-санитарной помощи и врача-оториноларинголога [1, 2]. Под понятием «полипрагмазия» подразумевается одновременное использование одним человеком нескольких лекарственных средств, чаще всего пяти или более, принимаемых ежедневно [3—5]. При необоснованной полипрагмазии появляется повышенный риск лекарственного взаимодействия и побочных реакций на лекарственные средства, а также вероятны нарушение приверженности к лечению и снижение качества жизни пациентов [4]. В зарубежной литературе для обозначения одновременного применения нескольких препаратов предложен более распространенный термин: «полифармация» [6]. Всемирная организация здравоохранения считает: несмотря на то что определение полипрагмазии является числовым (количество назначенных совместно препаратов), акцент должен быть сделан на доказательной практике и иметь целью сокращение числа случаев ненадлежащей полипрагмазии [7, 8].

ОРС — это острое воспаление слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, которое можно разделить на ринит и синусит, но два термина часто объединяют в связи с тем, что слизистая оболочка носа и слизистая оболочка околоносовых пазух часто воспаляется синхронно [9].

Риносинусит может быть вызван вирусными, бактериальными или грибковыми инфекциями, причем вирусные инфекции являются наиболее распространенными [10]. На долю вирусного риносинусита приходится более 90—98% случаев заболевания, 2—10% случаев острого синусита имеют бактериальную этиологию. Вторичная бактериальная инфекция околоносовых пазух носа после перенесенной вирусной инфекции верхних дыхательных путей развивается у 0,5—2% взрослых и в 5—13% случаев у детей [11—13]. Наиболее частыми вирусами, вызывающими острый синусит у взрослых и детей, являются риновирусы, коронавирусы, вирусы гриппа и парагриппа, респираторно-синцитиальные, аденовирусы (чаще вызывают острый синусит и аденоидит у детей), бокавирусы, метапневмовирусы и др. [14]. Спектр возбудителей бактериального синусита остается относительно постоянным. Наиболее часто при этом заболевании в патологическом материале, полученном при пункции околоносовых пазух, идентифицируют Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae (суммарно 70—75%). Реже обнаруживаются стрептококки не группы A (1,5—13%), Streptococcus pyogenes (5—9%), негемолитические стрептококки (5%), Staphylococcus aureus (2%), Moraxella catarrhalis (1%), Haemophilus parainfluenzae (1%), грамотрицательные патогены — редко [15, 16]. Патофизиологические изменения при остром бактериальном риносинусите включают воспаление слизистой оболочки носовых пазух, обструкцию протоков синусов, снижение мукоцилиарной активности.

Фармакотерапия острого риносинусита с позиций полипрагмазии

Болезнь часто контролируется пациентами самостоятельно, без обращения за медицинской помощью, и обычно состояние улучшается спонтанно, без лечения [11]. Для большинства пациентов лечение должно заключаться в купировании симптомов [17]. Однако широкая распространенность симптомов ринита приводит к самостоятельному использованию огромного числа препаратов с разными механизмами действия, биологических добавок, средств фитотерапии и иммунотропных веществ, которые не только не ускоряют процесс выздоровления, но и могут стать причиной ухудшения состояния [18]. Избежать полипрагмазии позволяют тщательный анализ врачом-оториноларингологом клинических проявлений (локальных и системных) ОРС и оценка наиболее вероятной природы заболевания (вирусная, бактериальная), обоснованное определение лечебной тактики и рациональный подход к назначению антибиотиков [19].

При катаральном (вирусном) синусите проводится этиотропная терапия противовирусными препаратами, назначаются противовоспалительные средства. Обязательным считается назначение деконгестантов коротким курсом (до 7—8 дней), местных и системных мукоактивных препаратов. Одним из обязательных компонентов лечения считается применение топических глюкокортикоидов длительностью не менее 2 нед. Применение антигистаминных препаратов у больных при неотягощенном аллергическом анамнезе неоправданно [20].

Антибиотики при остром риносинусите у взрослых

В согласительном документе EPOS 2020 г. рекомендовано выделить острый вирусный, острый поствирусный и острый бактериальный риносинусит [21]. Поствирусный риносинусит — это форма ОРС, являющаяся одним из вариантов развития острой респираторной вирусной инфекции, в большинстве случаев для нее характерно спонтанное излечение без назначения антибактериальной терапии [22]. Международное консенсусное заявление по аллергии и ринологии: риносинусит 2021 (International Consensus Statement on Allergy and Rhinology: Rhinosinusitis — ICAR: RS) рекомендует использовать консервативный подход к применению антибиотиков на том основании, что ОРС даже бактериального происхождения имеет высокую скорость самопроизвольного разрешения [23].

Основной целью лечения острого бактериального синусита является эрадикация возбудителя. Согласно клиническим рекомендациям по лечению острого синусита, одобренным Научно-практическим Советом Минздрава России (2023 г.), антибактериальная терапия показана при среднетяжелой, тяжелой форме острого синусита. При легкой форме антибиотики рекомендуются только в случаях рецидивирующей инфекции верхних дыхательных путей и клинической симптоматике, сохраняющейся 5—7 дней и более. Антибактериальная терапия также проводится пациентам с тяжелой сопутствующей соматической патологией (сахарный диабет и др.) и иммунокомпрометированным пациентам. Этиотропная терапия должна базироваться на знании типичных возбудителей. Наиболее частыми возбудителями бактериального острого синусита являются S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae, реже S. pyogenes, S. aureus. При ОРС обычно высевается монофлора, в то время как обнаружение нескольких патогенных микроорганизмов, как правило, сопровождает хронические формы заболевания. В связи с этим для лечения острого синусита не следует назначать линкомицин, так как он не действует на H. influenzae; оксациллин, который малоактивен в отношении пневмококка и не действует на H. influenzae; гентамицин (не действует на S. pneumoniae и Н. influenzae); ко-тримоксазол (из-за высокой резистентности к нему S. pneumoniae и Н. influenzae в России) [20].

Топические антибиотики

Вопрос о местном (назальном) применении антибиотиков в терапии синусита является спорным. Их применение в лечении ОРС не рекомендовано в документе EPOS 2020 и в международном консенсусном заявлении по аллергии и ринологии: риносинусит 2021-ICAR-RS вследствие отсутствия рандомизированных контролируемых исследований, подтверждающих эффективность [21, 23]. При этом в российских клинических рекомендациях назначение местной антибактериальной терапии рекомендовано пациентам с острым синуситом при наличии показаний и отсутствии противопоказаний (уровень убедительности рекомендаций — C, уровень достоверности доказательств — 5). Топические антибиотики могут применяться в комплексе с системным применением антибиотиков, а также в качестве монотерапии или в комбинации с противовоспалительными препаратами и отхаркивающими муколитическими препаратами в лечении пациентов с легким течением острого синусита, имеющих признаки бактериального воспаления, в частности выделения из носа гнойного характера [24]. Это фрамицетин (в Российской Федерации в форме спрея назального он зарегистрирован под торговыми наименованиями «Изофра», «Трамицент», «Ринобакт», «Фрамифрин», «Фрамицетин ФР»), неомицин, полимиксин B (оба входят в состав комбинированных препаратов с дексаметазоном и фенилэфрином в форме спрея назального, зарегистрированных в Российской Федерации под торговыми наименованиями «Полидекса с фенилэфрином», «Синусэфрин»). Наиболее частые возбудители острого бактериального синусита это S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis. Несмотря на то что аминогликозиды могут проявлять умеренную in vitro активность в отношении H. influenzae, in vivo их активность сомнительна, терапия этими антибиотиками не может привести к микробиологической или клинической эффективности в ходе лечения. Бактерицидный топический антибиотик-аминогликозид фрамицетин активен в отношении большинства грамположительных палочек и стафилококков, но обладает низкой активностью в отношении пневмококков и большинства стрептококков [25]. Полимиксин B активен при грамотрицательных инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii и представителями порядка Enterobacterales [26]. Золотистый стафилококк, синегнойная палочка, коагулазонегативные стафилококки, Stenotrophomonas maltophilia и анаэробные бактерии более характерны для хронического риносинусита [27—29].

Но и в случае хронического риносинусита влияние топических антимикробных препаратов остается сомнительным и требующим дальнейшего изучения. В EPOS 2020 приводятся данные 6 рандомизированных клинических исследований, из которых 4 плацебо-контролируемые. Результаты плацебо-контролируемых исследований не показали значимого улучшения клинической картины на фоне местной антибактериальной терапии по сравнению с лечением без применения антибиотиков. В 2 исследованиях без плацебо-группы показаны некоторые положительные эффекты топических антибиотиков, но существенные методологические проблемы снижают достоверность этих результатов. В связи с очень низким качеством доказательств эксперты не уверены в том, что местная антибактериальная терапия сильнее влияет на результаты лечения взрослых пациентов с хроническим риносинуситом по сравнению с плацебо [21].

Необходимо помнить, что в случае использования аминогликозидов в сочетании с N-ацетилцистеином возможно снижение их антимикробной активности [30]. N-ацетилцистеин обладает антагонизмом по отношению к активности гентамицина и тобрамицина. Эти результаты важны при комбинированном клиническом применении N-ацетилцистеина и аэрозольных антибиотиков [31].

При назначении терапии, особенно в педиатрической практике, необходимо учитывать высокую биодоступность дексаметазона (более 80%), который входит в состав многих комбинированных препаратов местного действия, часто применяющихся для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний носоглотки [32]. Согласно инструкции по применению назального спрея, содержащего дексаметазон + неомицин + полимиксин B + фенилэфрин, дексаметазон хорошо всасывается при местном применении, его абсорбция возрастает при воспалении слизистой оболочки [66].

При выборе лекарственного препарата также важно учитывать его состав, особенно у пациентов с отягощенным аллергических анамнезом. Так, например, в состав назальных спреев, содержащих фрамицетина сульфат в качестве действующего вещества, также входит вспомогательное вещество метилпарагидроксибензоат (метилпарабен), которое может вызывать аллергические реакции, в том числе отсроченные [33].

Широкое применение антибиотиков, используемых без надлежащих показаний, а также отпуск без рецепта увеличивают риск неразумной антибактериальной терапии вирусных инфекций, острых и самоограничивающихся состояний, риск развития резистентности микроорганизмов, повышают стоимость медикаментозной терапии и способствуют полипрагмазии в лечении ОРС [34]. При назначении макролидов необходимо уточнять у пациентов, принимают ли они статины, так как совместное применение, к примеру, кларитромицина и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатина, симвастатина) противопоказано в связи с риском развития миопатии.

Интраназальные глюкокортикостероиды

Кортикостероидные назальные спреи включают беклометазона дипропионат, будесонид, циклесонид, флунизолид, флутиказона фуроат, флутиказона пропионат, триамцинолона ацетонид и мометазона фуроат [35]. Назальные лекарственные формы флунизолида и циклесонида в Российской Федерации в настоящее время не зарегистрированы.

Интраназальные глюкокортикостероиды (ИнГКС) играют одну из ключевых ролей в лечении ОРС. Они включены в европейские рекомендации по лечению ОРС в 2007 г. [36]. ИнГКС уменьшают секрецию желез слизистой оболочки и тканевый отек, улучшают за счет этого носовое дыхание и восстанавливают отток экссудата из околоносовых пазух [22]. Противовоспалительные свойства ИнГКС сочетаются с незначительной системной биодоступностью [37]. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях изучали различные ИнГКС (флутиказон, мометазон, будесонид) в разных дозах (110 мкг, 200 мкг, 400 мкг), вводимые ежедневно или дважды в день для купирования симптомов ОРС. Рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования показали, что для пациентов с легкими и умеренными симптомами ОРС монотерапия ИнГКС обладала преимуществом по сравнению с лечением только антибиотиками [38] и могла быть полезна в качестве дополнительной терапии у тех, кто лечился антибиотиками по поводу предполагаемого бактериального риносинусита [39, 40]. При этом между классами не отмечалось негативного лекарственного взаимодействия. Высокие дозы ИнГКС улучшали симптомы ОРС, в частности заложенность носа и ринорею, по сравнению с более низкими дозами ИнГКС, стандартной антибиотикотерапией или плацебо-спреями [41]. Показано, что продолжительность симптомов сокращалась при приеме ИнГКС по сравнению с плацебо-спреями [38].

Глюкокортикоиды являются основой лечения заболеваний, характеризующихся воспалением дыхательных путей, включая астму, ринит и хронический риносинусит [42]. Использование ИнГКС при ОРС является настоятельной рекомендацией с совокупным качеством доказательств класса A, демонстрирующим умеренный эффект, согласно ICAR 2021 [23], что представлено в табл. 1.

Таблица 1. Научно обоснованные рекомендации класса A/B по лечению острого риносинусита (ICAR:RS 2021 [23])

Примечание. ОРС — острый риносинусит; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.

В версии европейских рекомендаций назальным кортикостероидам присвоены высший уровень доказательств — Ia и высшая сила рекомендаций — A (рекомендация основывается непосредственно на доказательствах I уровня при остром поствирусном риносинусите у взрослых; но не поддерживает использование назальных кортикостероидов у детей для облегчения симптомов обычной простуды) [21].

В настоящее время в России зарегистрировано пять видов оригинальных глюкокортикостероидов для местного применения: беклометазон, будесонид, флутиказон, мометазон и флутиказона фуроат. Из них только назальный спрей мометазона зарегистрирован в России как лекарственное средство для использования в монотерапии острого синусита. В виде назального спрея мометазона фуроат был представлен в 1998 г. [35]. Его преимуществами являются низкая системная биодоступность и высокая липофильность. Все стероиды подавляют экспрессию генов, ответственных за возникновение и поддержание воспалительных процессов, но фуроаты заслуживают особого внимания, поскольку боковая цепь эфира фуроата делает молекулы высоко липофильными. Таким образом, молекулы легко поглощаются слизистой оболочкой, фосфолипидами эпителия и клеточных мембран. Это минимизирует их системное действие и максимально повышает локальное действие [43]. По сравнению с монотерапией антибиотиками использование назального спрея мометазона фуроата в качестве стартовой терапии ОРС отдельно или в сочетании с антибиотиком снижало частоту рецидивов и сокращало использование соответствующих рецептурных препаратов и медицинских консультаций [35]. В исследованиях показано, что мометазона фуроат оказывал быстрый (уже на следующий день после первой дозы) и нарастающий эффект в отношении основных симптомов неосложненного ОРС [38].

В исследовании реологических свойств ИнГКС (мометазона фуроата, флутиказона пропионата, триамценолона ацетонида, беклометазона дипропионата, будесонида) мометазона фуроат характеризовался более высокой начальной и конечной вязкостью и высоким пределом текучести по сравнению с другими исследуемыми препаратами, что способствовало оптимальной задержке препарата в полости носа [44].

В Российской Федерации оригинальный препарат мометазона фуроата «Назонекс» в форме спрея назального зарегистрирован в 2009 г. Показания к применению «Назонекса» включают сезонный и круглогодичный риниты у взрослых, подростков и детей с двухлетнего возраста, острый синусит или обострение хронического синусита у взрослых и подростков с 12 лет — в качестве вспомогательного терапевтического средства при лечении антибиотиками, ОРС с легкими и умеренно выраженными симптомами без признаков тяжелой бактериальной инфекции у пациентов в возрасте 12 лет и более, профилактическое лечение сезонного аллергического ринита среднетяжелого и тяжелого течения у взрослых и подростков с 12 лет, полипоз носа, сопровождающийся нарушением носового дыхания и обоняния у взрослых. При ОРС рекомендуется применение спрея мометазона по 100 мкг в каждый носовой ход 2 раза в сутки (взрослым и детям с 12 лет). В случае если положительной динамики симптомов заболевания не удается достичь применением препарата в рекомендуемой терапевтической дозе, суммарная суточная доза может быть увеличена до 800 мкг (200 мкг в каждый носовой ход 2 раза в сутки). После регресса симптомов заболевания рекомендуется снижение дозы. Длительность лечения — 15 дней, при сохранении симптомов заболевания — до 4 нед.

Накопленный в течение 25 лет мировой опыт применения мометазона фуроата и рандомизированные клинические исследования подтверждают безопасность его использования в широкой медицинской практике [35]. В частности, было показано, что длительная (до 12 мес) терапия мометазона фуроатом не только не вызывала атрофию слизистой оболочки полости носа, но и восстанавливала ее структуру [45]. Кроме того, лечение мометазона фуроатом не оказывало негативного влияния на рост детей [46] и не вызывало роста патогенной микробиоты [47].

Интраназальные стероиды могут взаимодействовать с ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека. Из-за риска повышения концентрации стероидов в крови применение глюкокортикостероидов, метаболизируемых через CYP3A4, таких как флутиказон и будесонид, не рекомендуется пациентам, принимающим ритонавир или кобицистат. Мометазон следует применять с осторожностью вместе с ритонавиром [48].

Гомеопатия

В настоящее время количество исследований, направленных на изучение эффективности гомеопатических средств при ОРС, очень невелико [49, 50]. В связи с ограниченными доказательствами в европейских рекомендациях EPOS 2020 (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyposis) отсутствуют четкие рекомендации по применению гомеопатии при лечении как острого поствирусного риносинусита, так и хронического риносинусита [21].

Растительные препараты

В качестве альтернативной и/или комплементарной медицины растительные препараты используются во всем мире. В EPOS 2020 рассмотрены рандомизированные исследования оценки эффективности и безопасности лечения ОРС растительными компонентами, такими как пеларгония сидовидная, миртол, андрографис метельчатый, цикламен европейский, эхинацея, растительный препарат BNO-1016, содержащий горечавки желтой корни, вербены лекарственной траву, бузины черной цветки, щавеля траву, первоцвета цветки [51—56]. Национальная медицинская ассоциация оториноларингологов России рекомендует с целью ускорения разрешения симптомов заболевания назначение всем пациентам с острым синуситом средств растительного происхождения с доказанным противовоспалительным и муколитическим действием при отсутствии противопоказаний. В Международном консенсусном заявлении по аллергии и ринологии: риносинусит 2021 (International Consensus Statement on Allergy and Rhinology: Rhinosinusitis — ICAR: RS) отмечено отсутствие убедительных доказательств в отношении рекомендации растительных лекарственных средств для лечения ОРС [23].

Необходимо учитывать, что растительные лекарственные средства зачастую используются пациентом без рекомендации врача, в форме самолечения, а результат фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия с синтетическими лекарственными средствами может привести к аддитивным (синергическим) или противоположным (антагонистическим) эффектам [57, 58]. Использование эхинацеи может вызывать такие нежелательные реакции, как анафилаксия, ангионевротический отек, бронхоспазм, реакция гиперчувствительности, гепатит, нарушение фертильности [59]. Эхинацея пурпурная ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP3А4 (в кишечнике). Эти свойства могут иметь клиническое значение при совместном применении лекарственных растительных препаратов на основе эхинацеи с лекарственными средствами — субстратами этих изоферментов (например, теофиллином, кофеином, мидазоламом, фенитоином) [60, 61].

Шалфей лекарственный (Salvia officinalis L.) индуцирует изоферменты системы цитохрома P450 CYP1А2, CYP2C9, CYP3А4. Солодка голая (Glycyrrhiza glabra L.) угнетает активность изоферментов CYP3А4 и CYP1А2, что может вызвать повышение концентрации лекарственных средств-субстратов CYP3А4 (антагонисты кальция, статины, антигистаминные лекарствнные средства) и CYP1А2 (кофеин, теофиллин) в плазме крови [62].

Использование биологически активных добавок

Несмотря на то что биологически активные добавки (БАД) не являются лекарственными препаратами, необходимо помнить как о возможности появления нежелательной реакции, так и об их взаимодействиях с другими лекарственными препаратами, в том числе при ОРС [63, 64]. Растения с окситоциноподобной активностью оказывают абортивное действие (вербена лекарственная (Verbena officinalis), лекарственные растения с кортикостероидной активностью, например женьшень (Panax ginseng), элеутерококк колючий (Eleutherococcus senticosus), солодка голая (Glycyrrhiza glabra), повышают уровень артериального давления и вызывают дисбаланс электролитов. Растения с преимущественной эстрогенной активностью способны вызывать нарушения микроциркуляции и тромбоэмболические осложнения (анис обыкновенный (Anisum vulgare) [62]. Безусловно, результаты взаимодействия зависят от содержания биологически активных веществ в БАД, кратности и длительности приема БАД.

Противовирусные средства

Начиная с EPOS 2012, появляется все больше экспериментальных данных, подтверждающих тот факт, что эпителий носа служит основным местом проникновения респираторных вирусов, а также активным компонентом первоначальных реакций организма на вирусную инфекцию. Каскад воспаления, инициируемый эпителиальными клетками носа, приводит к повреждению инфильтрирующими клетками, вызывая отек, нагрубание, экстравазацию жидкости, выработку слизи и обструкцию пазух носа в процессе, что в итоге приводит к поствирусному риносинуситу или даже острому бактериальному риносинуситу [21]. В связи с этим дополнительное использование противовирусных препаратов у пациентов с ОРС также может отразиться на лекарственном взаимодействии. Результаты потенциального взаимодействия противовирусных препаратов представлены в табл. 2, муколитических средств и деконгестантов [65] — в табл. 3.

Таблица 2. Взаимодействие противовирусных препаратов¹

¹По данным Государственного реестра лекарственных средств [65]. Ссылка активна на 06.01.24. https://grls.minzdrav.gov.ru, www.regmed.ru

Таблица 3. Взаимодействие муколитических средств, деконгестантов [65]²

Примечание. * — входит в состав комбинированных лекарственных препаратов для лечения острого и подострого ринита, синусита в сочетании с ацетилцистеином в форме спрея назального.

²По данным Государственного реестра лекарственных средств [65]. Ссылка активна на 12.01.24. https://grls.minzdrav.gov.ru

Заключение

Рациональное использование лекарственных средств при неосложненном остром риносинусите базируется на целесообразности применения как симптоматических препаратов, так и этиотропных средств. Применение средств, например интраназальных глюкокортикостероидов, которые доказали свою клиническую эффективность, обладающих минимальным риском возникновения нежелательных эффектов и лекарственных взаимодействий, позволяет предупредить полипрагмазию, что повышает качество жизни больного и эффективность оказываемой врачебной помощи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.