Введение

Боль в горле как симптом острого тонзиллофарингита (ОТФ) чаще всего является ведущим проявлением острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) [1]. Нередко болевой синдром может сохраняться и некоторое время после завершения ОРВИ, однако при отсутствии других признаков инфекционно-воспалительного процесса в ротоглотке считалось, что сохранение болевого синдрома дольше 14 дней чаще всего имеет неинфекционные причины [2].

Более пристальное внимание к поствирусным состояниям, сопровождающимся болью в горле, закономерно возникло в последние годы, в условиях пандемии COVID-19 [3]. Согласно многочисленным исследованиям, боль в горле является в значительной степени распространенным симптомом самой инфекции SARS-CoV-2, а также может выступать в качестве одного из симптомов респираторного постковидного синдрома (Post-Acute COVID, Long COVID) [4].

В основе ОТФ, ассоциированного с ОРВИ, включая COVID-19, лежит совокупный результат прямого повреждающего воздействия инфекционного агента на эпителий слизистой оболочки в очаге инфекции, вторичных альтеративных воспалительных изменений в ходе реализации местных защитных реакций, а также изменений функций региональной микробиоты, в силу чего воспаление приобретает вирусно-бактериальную природу и нередко по своей выраженности и последствиям выходит за границы физиологических (защитно-репаративных) функций [5, 6].

Несмотря на многочисленные рекомендации, ограничивающие необоснованное применение системных антибактериальных препаратов, по нашим данным, на практике пациенты, обращающиеся за медицинской помощью по поводу ОТФ после перенесенной инфекции COVID-19, нередко имеют в недавнем анамнезе факт применения указанных препаратов различной продолжительности, что подтверждается и другими экспертами [7].

С учетом необходимости ограничения распространения резистентности к антимикробным препаратам, в отсутствие явных показаний к их системному применению предпочтение следует отдавать топическим этиотропным препаратам и наращивать доказательную базу данных методов терапии [1, 8, 9].

Применение и способ доставки топических препаратов следует осуществлять с возможностью максимального использования их лечебного потенциала. В частности, при их применении в виде полоскания горла обеспечиваются не только качественная доставка и равномерное распределение действующих компонентов в очаге воспаления, но и ирригационно-элиминационное воздействие — физическое удаление продуктов воспаления и возбудителей инфекции [1, 10, 11].

Кроме того, при выборе препаратов с целью топического этиотропного воздействия необходимо обращать внимание на наличие у них дополнительных фармакологических свойств для достижения наиболее высоких результатов лечения. С точки зрения авторов, перспективным представляется применение компонентов, способных оказывать влияние на состояние слизистой оболочки ротоглотки, к которым относятся препараты на основе гидроксиметилхиноксилиндиоксида и бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония.

В рамках совершенствования подходов к терапии пациентов с SARS-CoV-2-ассоциированным тонзиллофарингитом нами проведено наблюдательное исследование, посвященное возможностям применения топических противомикробных препаратов в виде полоскания горла.

Цель исследования — оценить влияние схемы терапии с применением полоскания горла противомикробными препаратами на состояние и выраженность симптомов острого тонзиллофарингита, развившегося у пациентов в возрасте 18—65 лет после эпизода ОРВИ, включая COVID-19 в легкой и средней форме.

Материал и методы

Наблюдательное проспективное сравнительное исследование проведено в период с января по март 2023 г. с включением пациентов обоего пола в возрасте 18 лет и старше, обратившихся за амбулаторной медицинской помощью по поводу боли в горле, сохраняющейся после перенесенного эпизода ОРВИ, включая подтвержденные случаи COVID-19 легкой степени тяжести, или развившейся в ранние сроки (не более 5 дней) после выздоровления.

Диагноз «острый тонзиллофарингит» устанавливали на основании наличия жалоб на неприятные/болезненные ощущения в горле (дискомфорт, боль в покое и/или при глотании) и как минимум двух местных признаков воспаления (отек и гиперемия слизистой оболочки, выраженность/отечность лимфоидных гранул, налеты или детрит на поверхности и в лакунах миндалин) по данным фарингоскопии, а также, увеличение/болезненность регионарных лимфатических узлов.

В наблюдение были включены пациенты, которым в составе комплексного лечения ОТФ была назначена топическая этиотропная терапия 0,025% раствором гидроксиметилхиноксилиндиоксида («Диоксидин» 0,25 мг/мл, раствор для местного применения) или 0,01% раствором антисептика на основе МНН бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония в виде полоскания горла и которые письменно подтвердили информированное добровольное согласие на участие в данном исследовании.

Наличие заболеваний с показаниями к госпитализации и (или) назначению системной антибактериальной терапии, бета-гемолитический стрептококк группы A как этиологический фактор ОТФ, наличие симптомов острых или хронических заболеваний (включая обострение, нестабильность течения и декомпенсацию), выраженность которых могла помешать пациенту участвовать в данном исследовании, а также влиять на проявления и течение ОТФ, затруднять правильную верификацию и интерпретацию оцениваемых данных, служили основанием невключения в наблюдательное исследование.

Из состава двух выборок пациентов, которым в рамках рутинной практики для полоскания горла назначен один из указанных выше препаратов и которые полностью соответствовали всем требованиям для участия в наблюдении, формировались две группы. Отбор в каждую группу осуществлялся случайным образом (с использованием простой рандомизации). Пациенты 1-й группы осуществляли полоскание 0,025% раствором препарата «Диоксидин» (по 15 мл 3 раза в сутки), участники 2-й группы для полоскания применяли 0,01% раствор бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония в идентичных объеме и режиме. Курс полосканий в обеих группах составлял 14 дней. При наличии показаний в качестве сопутствующей терапии допускалось применение любых препаратов, за исключением местного применения отличных от исследуемых противомикробных, антисептических, противовоспалительных и анестетических препаратов, а также любых растворов для полоскания. В случае необходимости применения антибактериальных препаратов системного действия или глюкокортикостероидных препаратов (системно или местно) пациент прекращал участие в исследовании, что ни в чем не ограничивало получение им медицинской помощи в полном объеме.

Наблюдение за участниками осуществлялось на протяжении максимум 23 дней, в течение которых осуществлялось четыре очных визита к врачу-исследователю: визит 1 (рекрутинговый); визит 2 — на 4-й (±1) день от начала лечения; визит 3 — на 7-й (±1) день после начала лечения; визит 4 — через 14 (±1) дней после начала лечения. Через 21 (±2) день от начала наблюдения происходил телефонный разговор с участниками.

На всех очных визитах проводился опрос, клинический осмотр, включающий оториноларингологические методы обследования и осмотра, в частности фарингоскопию для оценки типичных местных симптомов (признаков) воспаления. Дополнительно во время визитов 1, 2 и 4 производился забор мазков-отпечатков со слизистой оболочки задней стенки глотки для последующего проведения цитоморфометрического исследования по методу Л.А. Матвеевой [12].

Для оценки влияния проводимой терапии на состояние участников и выраженность признаков заболевания регистрировались изменения выраженности симптомов, а также фарингоскопических признаков воспаления с применением типичной 4-балльной шкалы. Регистрировали средние значения выраженности отдельных симптомов и признаков (боль в горле, отек и гиперемия слизистой оболочки глотки), а также значения ряда суммарных индексов¹.

Дополнительно к клинической оценке определяли изменение степени и интенсивности процессов деструкции и цитолиза эпителия с помощью анализа долей клеток с различными классами деструкции² цитоплазмы и ядра эпителиальных клеток, а также цитоморфометрических показателей деструкции эпителия³.

Оценивали долю пациентов, у которых наблюдался полный терапевтический эффект во время визитов 3 и 4 (исчезновение всех исходных и отсутствие новых признаков, оцениваемых клинически и по данным фарингоскопии), средние изменения суммарных индексов (индекс боли (ИБ), индекс фарингоскопии (ИФС), индекс интоксикации (ИИ) и индекс других клинических проявлений (ИК)), указанных выше симптомов и признаков воспаления во время визитов 2, 3 и 4 по сравнению с исходным уровнем, а также изменения показателей деструкции эпителия во время визитов 2 и 4 по сравнению с исходным уровнем.

Количественные показатели (а в ряде случаев для наглядности представления также и качественные показатели) представлены с указанием количества наблюдений, среднего арифметического (M), 95% доверительного интервала (ДИ) для среднего (если не указано иное), стандартного отклонения (SD). Качественные показатели представлены в виде абсолютных частот (n), относительных частот (%) и 95% ДИ (если не указано иное).

Для сравнения количественных показателей применен t-критерий либо критерий Манна—Уитни (в зависимости от характера распределения значений количественных показателей, проверяемых с помощью критерия Шапиро—Уилка), для сравнения групп по качественным показателям — критерий χ² (если ожидаемые частоты имели значение не менее 5) или точный критерий Фишера. Влияние факторов на результат лечения оценивали с помощью модели GLM (метод общих линейных моделей). При проверке гипотез использовался порог значимости 0,05.

Результаты

В рамках организации наблюдательного исследования обследованы 97 пациентов, соответствующих описанным выше критериям. Из них для участия в исследовании рандомизированно были отобраны в 1-ю группу 31 пациент, а во 2-ю группу 29 пациентов (полоскание горла осуществлялось 0,025% раствором гидроксиметилхиноксилиндиоксида и 0,01% раствором бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония соответственно).

Согласно приведенным данным, наблюдаемые группы не имели статистически значимых различий по основным характеристикам, включая демографические и сроки возникновения ОТФ (табл. 1). Выраженность проявлений заболевания, а также данных микроскопии и цитоморфологии мазков во время визита 1 в сравниваемых группах не имели статистически значимых различий, за исключением более выраженных проявлений местных признаков воспаления у пациентов 1-й группы (табл. 2, 3).

Таблица 1. Демографическая характеристика групп участников исследования

Таблица 2. Характеристики проявлений заболевания в группах (исходный уровень)

Примечание. Данные представлены в виде M±SD [95% ДИ], * — различия между 1-й и 2-й группами статистически значимы — U=294,0; Z=2,34; p=0,021. ИБ — индекс боли; ИФС — индекс фарингоскопии; ИИ — индекс интоксикации; ИК — индекс других клинических проявлений.

Таблица 3. Результаты микроскопического и цитоморфометрического исследования мазков у пациентов исследуемых групп (исходный уровень)

Примечание. Данные представлены в виде M±SD [95% ДИ].

По данным частотного анализа, в обеих группах регистрировался полный терапевтический эффект на протяжении наблюдения с преобладанием доли случаев достижения результата к визиту 3. Такая же закономерность отмечалась в отношении достижения результатов отдельных индексов (рис. 1, а—в). Все участники обеих групп достигли нулевых значений индекса фарингоскопии, но у 2 пациентов 2-й группы не зарегистрировано полное выздоровление и нулевые значения ИБ даже к визиту 4. В целом доля пациентов, реализовавших полный терапевтический ответ в период до визита 3 включительно, составила в 1-й группе 87% [69—96], а во 2-й группе 52% [33—70]. Разница долей составила 35% [10— 56], RR=1,68 [1,2— 2,5], OR=6,30 [1,8—22,6], точный двусторонний критерий Фишера, p=0,003.

Рис. 1. Доли пациентов, достигших результатов лечения на протяжении наблюдения (визиты 2—4).

а — достижение полного терапевтического результата; б — достижение купирования всех видов боли и дискомфорта в горле; в — исчезновение местных признаков воспаления по данным фарингоскопии. * — различия между 1-й и 2-й группами статистически значимы, χ²=4,26 (df=1, n=60), p=0,039; ** — различия между 1-й и 2-й группами статистически значимы, χ²=8,29 (df=1, n=60), p=0,004.

Доли участников, у которых к визиту 3 достигнуто полное избавление от боли, составила 94% и 83% для 1-й и 2-й групп соответственно (RR=1,13 [0,9—1,4], OR=3,02 [0,5—16,9]), а частота исчезновения всех местных признаков воспаления в 1-й группе составила 97%, во 2-й группе — 76% (RR=1,28 [1,0—1,6], OR=9,55 [1,1—83,3], точный двусторонний критерий Фишера, p=0,024.

Изменения суммарных индексов, отражающих состояние участников наблюдения, демонстрировали развитие лечебного эффекта в обеих группах (рис. 2, а— г, табл. 4).

Рис. 2. Средние значения интегральных индексов исходно и на протяжении наблюдения (визиты 2—4).

а — ИБ — индекс боли; б — ИФС — индекс фарингоскопии; в — ИИ — индекс интоксикации; г — ИК — индекс других клинических проявлений. * — различия между 1-й и 2-й группами статистически значимы, U=225,0, Z= –3,41, p=0,001; ** — различия между 1-й и 2-й группами статистически значимы, U=294,0, Z=2,34, p=0,021; ^# — различия между 1-й и 2-й группами статистически значимы, U=260,0, Z= –2,86, p=0,005; ^Ω — различия между 1-й и 2-й группами статистически значимы, U=222,0, Z= –3,51, p=0,001.

Таблица 4. Средние значения изменений (Δ) интегральных индексов к визитам 2—4 по сравнению с исходным уровнем

Примечание. Данные представлены в виде M±SD [95% ДИ].

Результат проведения анализа методом GLM продемонстрировал влияние фактора «Группа/препарат» (F=5,19, df=1, p=0,026), фактора «Визит» (F=495,75, df=3, p<0,001) и кросс-факторное влияние — «Группа/препарат»*«Визит» (F=11,26, df=3, p<0,001) в отношении изменений индекса ИБ. В отношении изменений индекса ИФС при наблюдении в период визитов 1—3 показано влияние фактора «Визит» (F=592,73, df=2, p<0,001) и кросс-факторное влияние — «Группа/препарат»*«Визит» (F=14,30, df=3, p<0,001).

Анализ GLM также показал значимость влияния всех факторов в отношении индекса ИИ: фактор «Группа/препарат» (F=5,99, df=1, p=0,017), фактор «Визит» (F=290,29, df=3, p<0,001) и кросс-факторное влияние — «Группа/препарат»*«Визит» (F=12,54, df=3, p<0,001).

В отношении динамики индекса остальных симптомов (ИК) выявлена значимость влияния лишь фактора «Визит» (F=80,07, df=3, p<0,001).

Аналогичные результаты получены в отношении изменений индекса ИФС на фоне терапии: фактор «Группа/препарат» (F=5,99, df=1, p=0,017), фактор «Визит» (F=290,29, df=3, p<0,001) и кросс-факторное влияние — «Группа/препарат»*«Визит» (F=12,54, df=3, p<0,001).

По результатам микроскопического исследования мазков, полученных в ходе наблюдения, отмечена положительная динамика у пациентов обеих групп. Наиболее показательные изменения регистрировались в отношении динамики содержания нейтрофилов (рис. 3). Среднее снижение количества нейтрофилов на фоне терапии к визиту 2 составило 19,7±11,26 [15,61—23,87] клетки и 9,7±9,33 [6,11—13,2] клетки в 1-й и 2-й группах соответственно. Анализ методом GLM продемонстрировал влияние фактора «Визит» (F=168,38, df=2, p<0,001) и кросс-факторное влияние — «Группа/препарат»*«Визит» (F=4,76, df=2, p<0,01).

Рис. 3. Средние значения содержания нейтрофилов в мазках, собранных исходно и на протяжении наблюдения (визит 2 и визит 4).

* — различия между 1-й и 2-й группами статистически значимы, U=289,0, Z=–2,37, p=0,017.

Результаты цитоморфометрического исследования показали, что исходно повышенная частота выявления эпителиальных клеток, имеющих признаки высокой степени деструкции (3-й и 4-й классы), закономерно снижается, в то время как увеличивается доля неповрежденных клеток (табл. 5). При этом у пациентов 1-й группы отмечается статистически значимое более выраженное снижение доли поврежденных клеток и преобладание клеток, полностью лишенных каких-либо признаков повреждения, начиная уже с визита 2 с сохранением преимущества до конца наблюдения.

Таблица 5. Распределение эпителиальных клеток по степени деструкции исходно, к визиту 2 и визиту 4

Примечание. Данные представлены в виде M±SD [95% ДИ]. * — различия между 1-й и 2-й группами статистически значимы, U=154,5, Z=4,36, p<0,001; ** — различия между 1-й и 2-й группами статистически значимы, U=266,5, Z= –2,70, p=0,006; ^# — различия между 1-й и 2-й группами статистически значимы,U=248,5, Z= –2,98, p=0,003; ^Ω — различия между 1-й и 2-й группами статистически значимы, U=246,5, Z=3,00, p=0,002; ^Ψ — различия между 1-й и 2-й группами статистически значимы,U=254,5, Z= –2,89, p=0,003.

Значения среднего показателя деструкции (СПД) также снижались на фоне проводимой терапии (рис. 4). При этом доля пациентов, достигших 50% снижения показателя СПД к визиту 4, в 1-й группе составила 68% по сравнению с 41% во 2-й группе (χ²=4,21, df=1, p=0,043). Показатель цитолиза клеток (ИЦК) имел аналогичную динамику в обеих группах с преимуществом в 1-й группе во время визита 2.

Рис. 4. Изменения средних значений цитоморфологических индексов эпителиальных клеток слизистой оболочки глотки.

* — различия между 1-й и 2-й группами статистически значимы, U=165,5, Z=–4,20, p<0,001; ** — различия между 1-й и 2-й группами статистически значимы, U=234,5, Z= –3,17, p=0,001.

Обсуждение

Как правило, даже предполагаемый на основании клинической картины первичный бактериальный воспалительный процесс при ОТФ развивается на фоне предшествующих ему изменений региональной микробиоты, нередко усиливающихся поражением эпителия, инициированным респираторными вирусами [13—15]. При этом массивное повреждение эпителия на фоне присоединения бактериального компонента может способствовать еще большему усилению инфекционного воспаления вследствие утраты барьерной функции [16—18].

На фоне усиливающегося воспаления многочисленные биологически активные вещества, включая биогенные амины, кинины, эйкозаноиды, нейропептиды, а также продукты альтерации эпителия, воздействуют на ноцицептивные нервные окончания, что на фоне снижения pH и повышения температуры в очаге инфекционно-воспалительного процесса формирует выраженный болевой синдром.

Очевидно, что подавление активности патогенных микроорганизмов и физическое удаление детрита из очага воспаления могут обеспечить быстрое достижение терапевтического результата при топическом воздействии противомикробными препаратами с помощью полоскания горла [16, 17].

Представленные результаты наблюдательного исследования подтверждают способность топического этиотропного воздействия в сочетании с ирригационно-элиминационным методом воздействия быстро приводить к купированию жалоб и местных признаков воспаления при ОТФ. Вместе с тем обращает на себя внимание, что, несмотря на проведение местной терапии в обеих группах одинаковым методом, с одинаковой частотой, продолжительностью и в одинаковом объеме, у пациентов 1-й группы отмечалось статистически значимое преимущество фактически по всем оцениваемым параметрам (сроки и степень уменьшения выраженности жалоб, типичных для ОТФ, местных признаков воспаления, синдрома интоксикации). Мы предполагаем, что причиной преобладания эффективности препарата «Диоксидин» (0,25 мг/мл, раствор для местного применения) может являться способность гидроксиметилхиноксилиндиоксида в концентрации 0,025% ограничивать степень деструкции эпителиальных клеток в очаге в разгар воспаления, что было подтверждено статистически значимо меньшей долей клеток эпителия с выраженной деструкцией (классы 3 и 4) во время визита 2.

Известно, что гидроксиметилхиноксилиндиоксид является производным молекулы хиноксалин-1,4-диоксида, который характеризуется широкой фармакологической активностью, включая противоинфекционную (бактерицидная, противогрибковая, противовирусная, противотуберкулезная) и противовоспалительную [19]. За последние десятилетия в рамках реализации стратегии перепрофилирования (репозиционирования) известных лекарственных веществ с целью создания новых [20] получен ряд соединений, производных хиноксалин-1,4-диоксида, у которых доказаны выраженные противовоспалительные эффекты [21]. В частности, показано, что некоторые синтезированные молекулы могут выступать миметиками таких известных эндогенных регуляторов воспаления, как липоксин А4 [22]. Ряд соединений — это модификаторы внутриклеточных сигнальных путей, в частности, они ингибируют каскады ERK 1/2 и JNK /c-Jun и снижают экспрессию c-Fos, одновременно активируя противовоспалительный путь PI3K/Akt [23, 24], выступают в качестве ингибиторов NF-κB-зависимых путей, подавляя IKK [25]. В результате этого отмечаются снижение образования NO и ингибирование секреции TNF-α и IL-6 макрофагами, стимулированными липополисахаридом (ЛПС), а также блокирование COX-2 и iNOS и подавление сигнального пути митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) [26].

Кроме того, в ряде исследований показано, что новые соединения обладают и антиоксидантной активностью, выступая, в частности, в качестве активаторов транскрипционного фактора NRF2 (ядерный фактор, связанный с эритроидом-2) [21, 27].

Что касается непосредственно гидроксиметилхиноксилиндиоксида, то, так же как и у других родственных соединений, за счет двух N-оксидных групп, с участием его молекулы реализуется ряд окислительно-восстановительных реакций с образованием активных форм кислорода и супероксид-аниона. С одной стороны, таким путем реализуются бактерицидное действие и блокада синтеза экзотоксинов и других факторов патогенности, ответственных за разрушение эпителиальных клеток. С другой стороны, в ряде исследований показано, что в качестве адаптационной реакции после умеренно выраженного окислительного стресса в клетках человека развивается ответная антиоксидантная реакция [28], чем также может объясняться способность гидроксиметилхиноксилиндиоксида предотвращать повреждение клеток эпителия на высоте воспаления. Кроме того, согласно нашим результатам, в группе участников, осуществлявших полоскание горла «Диоксидином», отмечалась более быстрая и выраженная нормализация исходно повышенного содержания нейтрофилов, что также может способствовать ограничению воспалительной альтерации [29].

Наконец, в нашем исследовании подтверждена способность использованных препаратов ускорять регенерацию поврежденного эпителия. Так же как и в разгар воспаления (визит 2), на этапе его разрешения (визит 4) в группе пациентов, применявших «Диоксидин», отмечались более высокие показатели восстановления целостности эпителия слизистой оболочки глотки.

Преимуществом данного исследования является возможность оценить состояние слизистой оболочки глотки в динамике воспалительного процесса не только макроскопически и на основании субъективных оценок пациента, но и более точным методом — методом цитоморфометрии. Кроме того, сопоставлена эффективность топической терапии препаратом с преимущественно антисептическим действием и препаратом, позволяющим реализовывать лечение за счет комбинации этиотропных и патогенетических эффектов. Вместе с тем авторы рассчитывают в последующих исследованиях избавиться от ряда ограничений, присущих данной работе: увеличить выборки участников, создать более однородные группы по критериям сроков возникновения ОТФ после перенесенной ОРВИ и этиологии данного эпизода ОРВИ.

Выводы

1. Топическое применение противомикробных/антисептических препаратов для полоскания горла позволяет добиваться клинически значимых положительных результатов в лечении острого тонзиллофарингита.

2. Полоскание горла препаратом «Диоксидин» (0,025% раствор) обеспечивает быстрое купирование болевого синдрома и снижение выраженности симптомов бактериального воспаления у взрослых пациентов с острым тонзиллофарингитом.

3. Применение препарата «Диоксидин» (0,025% раствор) позволяет добиваться ограничения степени деструкции эпителия в разгар воспаления и способствует более полному и быстрому восстановлению поврежденной слизистой оболочки к моменту выздоровления по сравнению с антисептическим препаратом на основе бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Овчинников А.Ю.

Сбор и обработка материала — Мирошниченко Н.А., Николаева Ю.О.

Статистический анализ данных — Николаева Ю.О.

Написание текста — Овчинников А.Ю., Николаева Ю.О.

Редактирование — Овчинников А.Ю., Мирошниченко Н.А., Николаева Ю.О.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹Индекс боли (ИБ) — суммарный показатель, учитывающий выраженность фарингеальной парестезии, боли в горле в покое / при глотании, максимальное значение — 9 баллов; индекс фарингоскопии (ИФС) — суммарный показатель, учитывающий наличие и выраженность местных признаков воспаления, в том числе по данным фарингоскопии (гиперемия и отек слизистой оболочки горла, выраженность/отечность лимфоидных гранул, наличие казеозного содержимого на поверхности или в лакунах миндалин, состояние и болезненность региональных лимфоузлов), максимальное значение — 13 баллов; индекс интоксикации (ИИ), учитывающий в том числе температуру тела (максимальное значение — 9 баллов); индекс других клинических проявлений (ИК), учитывающий выраженность нарушения носового дыхания, выделений из носа, чиханья, кашля, головной боли и имеющий максимальное значение 15 баллов.

²Класс деструкции эпителиальных клеток присваивается на основании морфологических критериев целостности и структуры цитоплазмы и ядра клеток: класс 0 характеризует полное отсутствие деструкции, классы 1—2-й — частичное/выраженное повреждение цитоплазмы и частичное повреждение ядра, а классы 3—4-й — значительное повреждение, вплоть до полной деструкции с распадом и цитоплазмы и ядра клеток [12].

³Средний показатель деструкции клеток (СПД) и индекс цитолиза клеток (ИЦК) [12].