Введение

Накапливается все больше данных, что в основе патогенеза хронического риносинусита находятся различные эндотипы и формальный, линейный подход к лечению не всегда дает желаемый результат [1]. До 30% всех случаев хронического полипозного риносинусита (ХПРС) — это резистентные, трудно поддающиеся лечению формы с эндотипом Th2, номенклатурное определение которых отражено в последней (на данный момент) редакции EPOS — EPOS 2020 [1, 2]. В Российской Федерации около 1,5 млн человек страдают ХПРС, в США — до 35 млн [3], в странах Европы, согласно EPOS 2020, этот показатель составляет 1,9—3,5% населения.

Клиническое течение ХПРС, как правило, носит рецидивирующий характер с выраженной симптоматикой, несмотря на медикаментозное и хирургическое лечение, выполняемое в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями и стандартами лечения. Повторные хирургические вмешательства проводятся более чем у половины пациентов с тяжелым ХПРС, приемлемого уровня контроля удается достичь менее чем в 30% случаев [4]. Выраженное снижение качества жизни больных, нарушение повседневной активности у пациентов этой группы обусловливают не только медицинский, но социальный аспект данной проблемы [4]. Ведение пациентов с ХПРС, ассоциированным с аллергическими заболеваниями, требует последовательного междисциплинарного подхода [5].

Th2-воспаление лежит в основе патофизиологических механизмов ХПРС и аллергических заболеваний (таких как бронхиальная астма, аллергический ринит, непереносимость нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, аспириновая триада [5]), которые достаточно часто могут сочетаться, что значительно утяжеляет течение ХПРС. Частота рецидивов полипов носа после хирургического вмешательства увеличивается при наличии сопутствующих заболеваний, в основе которых лежит Th2-воспаление [6, 7].

Все эти факторы обусловливают актуальность консервативных методов лечения, которые позволили бы снизить частоту хирургических вмешательств, зависимость от системной и топической глюкокортикостероидной терапии, улучшить социальное качество жизни пациентов с ХПРС [8, 9]. Одним их таких методов является таргетная биологическая терапия с применением моноклональных антител, способных прицельно воздействовать на Th2-воспаление, в том числе на провоспалительные интерлейкины (IL)-4, -13, одни из базовых патогенетических факторов развития ХПРС [10, 11].

Цель исследования — провести анализ собственного опыта, клинических и организационных особенностей применения биологической терапии у пациентов с тяжелыми формами рецидивирующего ХПРС.

Материал и методы

Проведено проспективное наблюдательное исследование, в ходе которого 25 пациентов получали лечение препаратом «Дупилумаб» — подкожно 300 мг/2 мл 1 раз в 2 нед в условиях оториноларингологического отделения многопрофильной больницы.

Критерии включения в исследование: ХПРС тяжелого и среднего течения, в том числе изолированный, сопутствующая бронхиальная астма и/или аллергический ринит, непереносимость нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, аспириновая триада, эозинофилия крови, общий IgE ≥100 МЕ/мл, ранее проведенные оперативные вмешательства по поводу полипов носа (не менее трех) с быстрым рецидивом (в срок до 1 года), отказ пациента от операции или противопоказания к проведению повторных оперативных вмешательств, аносмия, отсутствие стойкого эффекта от топической и системной глюкокортикостероидной терапии, SNOT-22 >40 баллов. Данные критерии оценивались в комплексе и являлись показаниями к назначению биологической терапии.

Контроль результатов лечения осуществляли через 16 нед на основании данных эндоскопического осмотра, оценки данных компютерных томограмм (шкала Lund—Mackay), симптоматической картины по опроснику SNOT-22, лабораторных показателей (общий IgE, эозинофилы).

У 3 пациентов выполнено патоморфологическое исследование биоптата на предмет тканевой эозинофилии. Серийные гистологические срезы толщиной 5 мкм получали на микротоме Microm HM 325 (Thermo Scientific, USA). Срезы окрашивались гематоксилином и эозином при помощи станции для окраски Gemini AS (Thermo Scientific, USA). Для морфологического исследования использовали микроскоп Nikon Eclipse E400, объективы ×5, ×10, ×20, ×40, ×100, окуляр ×10, диаметр поля зрения 22 мм. Для создания цифрового архива полученного материала использовали микроскоп Leica 2500 (Leica Biosystems, UK) и цифровой сканирующий микроскоп 3DHistech Pannoramic midi.

Результаты

Для более наглядного отображения структуры исследуемой выборки и результатов лечения все пациенты разделены на группы в соответствии с наличием того или иного сопутствующего полипозному синуситу заболевания. Общая гендерно-возрастная характеристика представлена в табл. 1.

Таблица 1. Общая гендерно-возрастная характеристика категорий пациентов

Средний возраст больных составил 46 лет (29,0—65,0 года), то есть основная масса пациентов находится в более старшем возрастном интервале с превалированием таких пациентов в группах ХПРС + бронхиальная астма и ХПРС + аспириновая триада, более молодой состав наблюдается в группах изолированного ХПРС и ХПРС + аллергический ринит. Обращает на себя внимание практически равная доля мужского и женского пола (12/13). Длительность лечения составила 10—56 нед, наибольшая продолжительность (до 56 нед) — в группе с аспириновой триадой.

Сводные данные основных критериев оценки динамики лечения представлены в табл. 2.

Таблица 2. Основные критерии оценки динамики лечения пациентов исследуемых групп

Субъективные проявления оценивались по опроснику SNOT-22; мы выделили 5 ведущих признаков, с наибольшим (4—5 баллов) уровнем субъективной оценки интенсивности: насморк, заложенность носа, постназальный затек, ухудшение обоняния и/или притупление вкуса, снижение работоспособности. Аносмия наблюдалась у всех пациентов в группе с аспириновой триадой (анамнез от 2 до 15 лет). По этим же симптомам наблюдалась наиболее выраженная динамика при оценке результатов лечения через 16 нед после начала терапии.

Функция обоняния вынесена в анализе результатов лечения отдельно, поскольку это базовый признак в оценке динамики лечения (симптом, наиболее выраженный по интенсивности у всех пациентов) и именно по этому признаку наблюдалась наиболее яркая динамика лечения. Обобщенные данные по динамике клинических симптомов представлены на рис. 1.

Рис. 1. Динамика клинических симптомов.

При анализе данных компьютерных томограмм наибольший балл по шкале Lund—Mackay (19,0 балла) наблюдался в группе с аспириновой триадой. В группах с изолированным ХПРС и аллергическим ринитом объем поражения синусов был меньше (12 баллов и 14 баллов соответственно). В группах динамика регресса полипозного процесса была сходной, через 16 нед общий средний балл по шкале Lund—Mackay снизился во всех группах (от 15,4 балла до 12,8 балла) с наибольшим регрессом в группах с аспириновой триадой и бронхиальная астма + аллергический ринит (8 баллов и 6 баллов соответственно). Наглядно результаты представлены на рис. 2.

Рис. 2. Мультиспиральная компьютерная томография.

а — фронтальная проекция, тотальный полипоз. Полипозный риносинусит + аспириновая триада. Результат через 16 нед лечения; б — полипозный риносинусит + аллергический ринит. Результат через 16 нед лечения; в — фронтальная проекция. Полипозный риносинусит + бронхиальная астма + аллергический ринит. Тотальное заполнение левой клиновидной пазухи. Результат через 16 нед лечения.

При исследовании уровня общего IgE наиболее высокие значения на старте терапии (130—1600 МЕ/мл) выявлены в группах с аспириновой триадой и бронхиальная астма + аллергический ринит, при этом снижение уровня данного показателя через 16 нед в группах носило достаточно умеренный (по сравнению с симптоматическим проявлениями) характер — в среднем на 9% от исходного уровня (с наиболее выраженной динамикой снижения в группе с аспириновой триадой).

При анализе уровня эозинофилов в крови наблюдалась достаточно разнонаправленная картина. У 4 пациентов в группах с аспириновой триадой и бронхиальной астмой и у 1 пациента в группе с аллергическим ринитом наблюдался феномен роста уровня эозинофилов (в среднем на 30% от исходного) при объективном симптоматическом улучшении и отсутствии прогрессирования полипозного процесса. При этом общий средний уровень эозинофилов в крови в группах продемонстрировал тенденцию к уменьшению в ходе лечения (с 6,9% до 6,2%). Превышение уровня эозинофилов не имело клинических проявлений.

В одном наблюдении, у пациентки с тяжелой аспириновой триадой и длительной тубарной дисфункцией справа, отмечено субъективное улучшение функции слуха на правое ухо. Данные аудиометрии представлены на рис. 3.

Рис. 3. Аудиометрия.

а — на старте лечения; б — через 6 мес.

В группах пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой все пациенты отмечали в той или иной степени субъективное уменьшение частоты и тяжести приступов. При наблюдении пациентов в периоды перерыва в лечении (в сроки от 2 до 4 нед) во всех группах наблюдалось постепенное возвращение симптомов, в первую очередь нарушения обоняния и носового дыхания.

При патоморфологическом исследовании операционных биоптатов, полученных до начала биологической терапии у пациентов из группы с аспириновой триадой, оценивали степень инфильтрации базальной мембраны и собственной пластинки слизистой оболочки эозинофилами. При этом во внимание принимались как достоверные эозинофилы (сегментоядерные клетки с округлой или несколько полигональной формой, с зернистой ярко-эозинофильной цитоплазмой, двухдольчатым базофильным ядром), так и вероятные эозинофилы (клетки с округлой или несколько полигональной формой, с зернистой ярко-эозинофильной цитоплазмой, но без явных признаков сегментированности ядра). Результаты представлены на рис. 4 на цв. вклейке.

Рис. 4. Патоморфологическое исследование операционных биоптатов.

а — гистологический препарат. Окраска гематоксилином и эозином, ×100. Синяя стрелка — базальная мембрана, утолщенная, ярко-эозинофильная; б — собственная пластинка слизистой оболочки. Эозинофилы (превалируют) (6), плазматические клетки (7) и лимфоциты (8); в — эозинофилы в собственной пластинке (посвечены зеленым), ×400 (объектив ×40, окуляр ×10, диаметр поля зрения 22 мм).

Во всех исследуемых биоптатах ткани полипов выявлены признаки выраженной эозинофильной инфильтрации как базальной мембраны, так собственной пластинки слизистой оболочки, количество плазматических клеток и лимфоцитов значительно меньше. Итоговое количество эозинофилов в зонах наиболее выраженной инфильтрации: до 380 в поле зрения при увеличении в 400 раз.

Обсуждение

За последние 8 лет наблюдается тренд в сторону роста доли Th2-воспаления у пациентов с хроническим риносинуситом. В связи с этим в среднесрочной перспективе авторы ожидают увидеть рост числа случаев тяжелого и трудно поддающегося медикаментозному и хирургическому лечению хронического риносинусита, в том числе полипозного [1, 10, 12]. В настоящее время разработаны инновационные лекарственные средства, которые прицельно воздействуют на компоненты Th2-воспаления (в том числе на IL-4 и IL-13, играющие ключевую роль в процессах ремоделирования и приводящие к образованию полипов), обладают способностью ингибировать сигнальные пути IL-4 и IL-13, участвующих в Т2-воспалении, блокировать активность В-лимфоцитов, фибробластов, привлечение других эффекторных клеток, в первую очередь эозинофилов, в зону воспаления, приводить к снижению концентрации IgE и периостина [13]. В исследованиях SINUS-24 и SINUS-52 были задействованы центры из разных стран, в том числе из России. Обобщенные результаты клинических исследований продемонстрировали благоприятный профиль безопасности «Дупилумаба» [14, 15]. Группа экспертов EPOS 2020 рекомендует использование этого препарата у пациентов с ХПРС, которые отвечают критериям для назначения биологической терапии с уровнем доказательности 1A [2].

Опыт применения биологической терапии в условиях региональных оториноларингологических отделений в настоящее время формируется в различных субъектах РФ [6, 13]. Мы применяем этот метод с марта 2021 г., и в настоящее время накоплен определенный опыт, на основании которого можно сделать некоторые предварительные выводы и заключения.

Как уже сказано выше, при анализе возрастно-половых особенностей исследуемой группы пациентов обращает на себя внимание практически равная доля пациентов мужского и женского пола — 12 /13 (0,92/1), возраст большинства пациентов — в интервале 30—50 лет.

По данным различных исследований, назальные симптомы наиболее быстро реагируют на лечение моноклональными антителами [15]. В нашем исследовании наиболее яркий клинический эффект наблюдался по таким признакам, как обоняние и носовое дыхание (в некоторых случаях — после первой инъекции), и сохранялся в течение всего периода лечения У 2 пациентов с давностью аносмии 12 лет и 15 лет восстановление обоняния произошло после первой инъекции. В случае перерыва в лечении более 1 мес мы наблюдали частичное возвращение вышеуказанных симптомов.

В отношении контроля симптомов бронхиальной астмы в ряде исследований показано, что добавление «Дупилумаба» приводило к снижению частоты обострений бронхиальной астмы, которые ранее не контролировались средними и высокими дозами ингаляционных или системных глюкокортикостероидов [8, 13]. В исследуемых нами группах пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой все пациенты отмечали субъективное уменьшение частоты и тяжести приступов. Требуются дальнейшие исследования с инструментальным и статистическим подтверждением данного наблюдения.

Улучшение слуха у пациента с тубарной дисфункцией на фоне лечения было единичным наблюдением. Подобный случай описан в работе R.J.L. Van der Lans и соавт. (2021) [16].

Регресс полипов по данным компьютерной томографии и эндоскопического осмотра носит более пролонгированный во времени характер, общее снижение по шкале Lund—Mackay составило 2,6 балла (18%) от исходного.

По лабораторным показателям, в частности по уровню общего IgE, также отмечено небольшое снижение (на 9% от исходных уровней), в основном в группе с аспириновой триадой. Лишь у одной пациентки с аспириновой триадой наблюдалось снижение уровня IgE в интервале 1600—500 МЕ/мл. Можно предположить, что IgE не всегда является ведущим маркером эффективности проводимой биологической терапии при среднесрочном наблюдении.

В ряде исследований есть указания на развитие так называемого феномена эозинофилии на фоне проведения биологической терапии [8, 15]. По данным О.М. Курбачевой и соавт. (2021), при применении «Дупилумаба» у 4—13% пациентов с бронхиальной астмой наблюдалось повышение уровня эозинофилов в крови (преимущественно транзиторного характера), что, однако, сопровождалось положительным клиническим эффектом в отношении тяжелой бронхиальной астмы, а после отмены «Дупилумаба» содержание эозинофилов в периферической крови вернулось к исходному. Данный факт авторы объясняют тем, что «Дупилумаб» блокирует миграцию эозинофилов ткани, но не влияет на продукцию эозинофилов или выход эозинофилов из костного мозга [8]. В исследованиях SINUS-24/SINUS-52 приводятся данные о так называемой клинически значимой эозинофилии, когда данный феномен сопровождался клиническими проявлениями, в частности эозинофильным гранулематозом с полиангиитом, артралгией, ухудшением контроля бронхиальной астмы.

В наших наблюдениях феномен нарастания эозинофилии наблюдался у 5 (20%) пациентов в группах с аспириновой триадой и аллергическим ринитом. У 1 пациента в группе с аллергиеским ринитом наблюдался рост эозинофилов в интервале 7—16%, у пациентки из группы с аспириновой традой — в интервале 12—23%. Это не сопровождалось каким-либо прогрессированием симптомов как по полипозному риносинуситу, так и по бронхиальной астме и развитием нежелательных явлений, связанных с лечением. Необходимы дальнейшие исследования данного феномена и статистический анализ.

Одним из достоверных признаков Th2-воспаления, согласно определению EPOS 2020, является эозинофилия в тканях ≥10 в полях зрения при большом увеличении. В нашем исследовании (3 образца от пациентов с аспириновой триадой до начала лечения) мы наблюдали значительно более выраженную инфильтрацию эозинофилами как базальной мембраны слизистой оболочки, так и собственной пластинки — количество эозинофилов в зонах наиболее выраженной инфильтрации: до 380 в поле зрения при увеличении в 400 раз. Исследование тканевой эозинофилии при наличии технической возможности может служить надежным критерием как отбора пациентов, соответствующих признакам Th2, так и контроля течения заболевания при среднесрочном и долгосрочном наблюдении.

Одна из организационных и, как показывает опыт, важнейших особенностей данного метода — лечение в условиях отделения многопрофильного стационара с госпитализацией и соблюдением всех необходимых для этого номенклатурных формальностей, что определенным образом отражается на обычном укладе жизни пациента. Наибольшая приверженность лечению (проведение курса терапии без перерывов или с минимальными перерывами) наблюдалась у пациентов в группе с аспириновой триадой (18—56 нед), у 1 пациента в группе с аллергическим ринитом — 48 нед. Следует отметить, что уровень комплаентности, по нашим наблюдениям, коррелировал с возрастом и тяжестью заболевания и был наиболее высоким в возрастном интервале 35—50 лет, в группах пациентов с тяжелой аспириновой триадой и бронхиальной астмой.

Выводы

Тяжелый полипозный риносинусит, как изолированный, так и в сочетании с бронхиальной астмой, аспириновой триадой, является серьезной медицинской и социальной проблемой, требующей взаимодействия специалистов на междисциплинарном уровне. Сочетание резистентных к лечению Th2-опосредованных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей встречается достаточно часто, и это, как правило, наиболее сложная для достижения контроля заболевания группа пациентов.

Пациенты, которые не достигают приемлемого уровня контроля полипозного риносинусита, несмотря на адекватно проводимое лечение, могут рассматриваться в качестве кандидатов для решения вопроса о применении таргетной биологической терапии.

Прецизионный отбор пациентов, соответствующих критериям Th2-воспаления, является решающим как в вопросе эффективности лечения, так и в вопросе экономической составляющей, когда дорогостоящее лечение получают именно те пациенты, которым оно адресовано.

Наиболее яркий клинический эффект наблюдался по таким признакам, как обоняние и носовое дыхание (в некоторых случаях после первой инъекции). Регресс полипов по данным компьютерной томографии и эндоскопического осмотра носил более пролонгированный во времени характер, такая же динамика наблюдалась по уровню общего IgE.

Феномен эозинофилии встречался у 20% пациентов, не оказывал негативного влияния на общий клинический эффект лечения и не сопровождался развитием каких-либо нежелательных клинических явлений.

Приверженность пациентов лечению с учетом особенностей организации и маршрутизации была наиболее высокой у пациентов в возрастной группе 35—50 лет, с тяжелыми формами полипозного риносинусита и аспириновой триады. Необходима дальнейшая работа по обобщению и статистическому анализу получаемых в ходе лечения данных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.