Введение
Хронические заболевания носа и околоносовых пазух представляют собой важную медицинскую и экономическую проблему, поэтому раннее выявление основной причины заболеваний играет ключевую роль для улучшения качества жизни пациентов, так как под маской персистирующего воспаления могут протекать хронические риниты различной этиологии, и диагностический поиск в этом случае — не всегда легкая задача [1].
В последнее время сделан шаг вперед в определении назальной сенсибилизации к различным аэроаллергенам, и в классификации хронический ринитов заявлена новая нозологическая единица, которая должна быть изучена в дальнейшем, названа она «локальный аллергический ринит (ЛАР)» [2], или «энтопия» [3]. Классическое разделение ринитов по группам на аллергический ринит и неаллергический ринит основано в первую очередь на оценке аллергостатуса, которая в Российской Федерации проводится в соответствии со стандартами. 23 декабря 2018 г. президиумом Всероссийской общественной организации — ассоциации аллергологов и клинических иммунологов утверждены федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита [4], в которых рекомендованы следующие способы диагностики: аллергологические исследования, общий анализ крови и цитологическое исследование секрета из полости носа на наличие эозинофилии.
К аллергологическим исследованиям относятся кожные тесты с аллергенами, определение уровня общего и аллергенспецифических иммуноглобулинов E (IgE) в сыворотке крови, провокационные назальные тесты с аллергенами. Многими зарубежными авторами также рекомендованы кожное тестирование на аллергены, исследование IgE антител в сыворотке крови, назальные провокационные тесты и исследование IgE в назальном секрете [5]. Как известно, при аллергических и других заболеваниях меняется состояние секрета слизистых оболочек, соответственно, актуальным является изучение всех возможных механизмов развития хронических заболеваний носа и пазух, в том числе местной сенсибилизации к аллергенам [6, 7].
Классификация хронических ринитов
По классификации Европейской академии аллергии и клинической иммунологии от 2017 г. [2], к хроническому риниту корректно относить воспаление в полости носа, сохраняющееся более 12 нед в году и характеризующееся как минимум двумя симптомами, длительность которых составляет не менее 1 ч ежедневно: это заложенность, ринорея, зуд и чиханье.
В структуре таких ринитов, по данным Европейской академии аллергии и клинической иммунологии, есть четкое разделение на инфекционный ринит, аллергический ринит (АР) и неаллергический ринит (НАР). Понятие неаллергического ринита охватывает большое количество отдельных клинических нозологий и характеризуется отсутствием сенсибилизации организма к аллергенам, то есть диагноз основан на принципе исключения [8, 9]. Известно, что количество людей с НАР во всем мире приближается к 200 млн [10].
К НАР относятся сенильный ринит, или ринит пожилых, пищевой ринит, профессиональный ринит, гормональный ринит, лекарственный ринит (в том числе развивающийся на фоне применения местных сосудосуживающих капель медикаментозный ринит) и идиопатический ринит, который возможен у 50% пациентов.
Диагноз неаллергического идиопатического ринита может быть установлен только после полного исключения других возможных причин. В обновленном руководстве по ринитам от 2020 г., опубликованном в The World Allergy Organization Journal, идиопатический ринит фигурирует под термином «вазомоторный ринит» [11], который широко используется и в русскоязычных научных статьях [12—15]. В случае вазомоторного ринита симптомы могут быть непостоянными (то есть возможен и острый, и хронический процесс) и провоцируются воздействием холодного воздуха, сигаретного дыма, вдыханием сильного аромата или физической нагрузкой [16]. В то время как патофизиология вазомоторного ринита еще не до конца ясна, уже есть уверенность в том, что происходит усиление эфферентной иннервации слизистой носа и развитие дисбаланса между симпатической и парасимпатической иннервацией, что подтверждается эффектом от применения ипратропия бромида и операции по пересечению видиева нерва [17].
Для пациентов с симптомами заложенности носа оказалось характерным возбуждение ноцицептивных нейронов, чувствительных к изменениям температуры, к раздражителям извне из вдыхаемого воздуха, к пищевым продуктам, алкогольным напиткам, холодному сухому воздуху и физической активности [18—21]. Измерение содержания нейропептидов, таких как субстанция P, на моделях с индукцией ринита гипертоническим раствором или воздействием холодного сухого воздуха также свидетельствовало в пользу концепции нейрогенного механизма вазомоторного ринита [22].
В перечне нозологий некоторыми авторами также упоминается атрофический ринит [23] и неаллергический ринит с эозинофильным синдромом (НАРЭС) [24]. В случае диагноза вазомоторного ринита, который ряд авторов рекомендовали кодировать как неаллергическую ринопатию, диагноз НАРЭС исключается [25].
С учетом длительности симптомов известно, что сам по себе НАР, впрочем как и АР, может быть острым и хроническим и не следует забывать о том, что фенотипически может быть картина смешанного ринита [26], неаллергического и аллергического одновременно.
Более того, благодаря исследованиям последних лет стало понятно, что в структуре аллергического воспаления есть место и феномену местной атопии [2]. Уже не отрицается и роль назального IgE как медиатора аллергических реакций немедленного типа. Известно, что базофилы и тучные клетки несут рецепторы IgE. Слизистые оболочки содержат тучные клетки, которые обладают высокоаффинными Fc-рецепторами к IgE, содержат большое количество гистамина и базофильные гранулы с ферментами острой фазы. Иммунная реакция «антиген — антитело» приводит к деформации молекулы иммуноглобулина и цепной реакции, что вызывает дегрануляцию тучных клеток и базофилов. На этом этапе происходит выброс лейкотриенов, гистамина, других медиаторов воспаления, повышается проницаемость сосудов, развивается клиническая картина аллергического заболевания с отеком и повреждением тканей.
Назальная аллергическая сенсибилизация, или энтопия
Сравнительно недавно продемонстрировано наличие назального аллергического ответа у пациентов с клиникой АР в отсутствие общей атопии, и этот процесс охарактеризован термином «локальный аллергический ринит» [27—30]. Именно выявление назального иммунного ответа и локального IgE сделало возможным подтвердить теорию, выдвинутую еще в 60-х годах прошлого века в нашей стране академиком А.Д. Адо о местной атопии, или энтопии [2].
Новая нозологическая единица представлена в документе Европейской академии аллергии и клинической иммунологии [4], в разделе аллергических ринитов (рисунок).
Схема диагностики хронических ринитов [2].
Для местной атопии, или ЛАР, характерно отсутствие по данным стандартного аллергологического обследования положительных результатов кожного тестирования или повышения уровня специфического IgE в крови, то есть показатели системного аллергического ответа не выявляются. Но в жалобах пациентов с ЛАР, по данным C. Rondón и соавт., преобладают характерные для аллергического воспаления зуд, слизистые выделения из носа и чиханье [8].
Безусловно, выявление такого феномена, как ЛАР, позволило считать пациентов, отнесенных к группе с диагнозом НАР, пациентами с аллергией. К сожалению, у пациентов с клинической картиной АР в отсутствие положительных результатов кожного тестирования и повышения уровня специфических IgE в крови все еще может быть «ошибочно» установлен диагноз НАР, потому что широко распространенное цитологическое исследование секрета из полости носа на наличие эозинофилии является технологически простым методом, доступным для проведения в широкой практике, однако его точность низка для определения ЛАР.
Для диагностики ЛАР могут быть использованы метод назального провокационного тестирования с нанесением на слизистую оболочку носа исследуемого предполагаемого причинно-значимого аллергена, и определение уровня назальных специфических IgE [31—33]. К сожалению, в настоящее время ограниченное количество медицинских центров в мире осуществляют тестирование на назальный общий и назальные специфические IgE [2].
В одной из статей C. Rondón и соавт. представлены уже имеющиеся данные о большой доле пациентов, попавших в группу ЛАР после эпидемиологических исследований в 11 странах [8]. Так, тестирование на назальную сенсибилизацию у 158 взрослых пациентов с круглогодичным и сезонным ринитом, проведенное C. Rondón и соавт. в 2012 г., показало, что доля невыявленного ЛАР может составлять 69,6% [8]. Есть и данные других авторов, которые отмечают, что доля пациентов с ЛАР среди НАР может достигать 100% [16, 34]. Однако есть исследования, по данным которых уровень подтвержденной назальной сенсибилизации к аллергенам по результатам провокационного теста был низким. Известно, что, по данным K.-J. Cheng и соавт., у 8,1% из 147 взрослых пациентов с симптомами круглогодичного НАР выявлены клинические случаи ЛАР [35].
Оценка наличия назальной сенсибилизации проведена с помощью метода провокационного теста. Наряду с повышением уже упомянутого локального (назального) специфического IgE по результатам теста с сорными травами [36] или с клещом домашней пыли D. pteronyssinus [37] после воздействия аэроаллергена увеличивалось также количество тучных клеток и эозинофилов, развивалась назальная гиперпродукция триптазы и эозинофильного катионного белка (ЭКБ) [8].
Данные о высокой доле пациентов с ЛАР, ранее отнесенных к группе с НАР, делают актуальным проведение анализа на назальную сенсибилизацию к аллергенам у пациентов с клиническими проявлениями аллергии даже при отсутствии общей сенсибилизации.
Роль сенсибилизации к аллергенам в развитии хронических риносинуситов
Существует несколько предполагаемых механизмов влияния сенсибилизации на развитие хронического риносинусита. Однако, несмотря на очевидность возможных патофизиологических изменений, приводящих к хроническому воспалению пазух носа, клинические исследования все еще не дают однозначного ответа и даже содержат противоречивые данные [38], особенно когда пациентов разделяют всего на две фенотипические категории — хронический риносинусит с полипами и хронический риносинусит без полипов.
Некоторые авторы демонстрируют уверенность в том, что об аллергической составляющей можно определенно говорить в случае двух подтипов хронического риносинусита, таких как аллергический грибковый риносинусит и относительно недавно описанная атопическая болезнь центральных отделов носа [39, 40].
Несмотря на то что первичным было разделение на хронический риносинусит с полипами и без полипов, в дальнейшем классификация уже основывалась на преобладании воспаления 1-го или 2-го типа. Воспаление 1-го типа характеризуется наличием нейтрофилов и выбросом таких воспалительных цитокинов, как, например, интерферон-гамма (IFNγ) [39]. Для воспаления 2-го типа характерно присутствие эозинофилов и провоспалительных цитокинов 2-го типа, таких как интерлейкин (ИЛ)-4, ИЛ-5 и ИЛ-13. Роль других ИЛ, в первую очередь ИЛ-17, ИЛ-21, ИЛ-22, ИЛ-26, врожденных лимфоидных клеток, внутриклеточных медиаторов и медиаторов на поверхности клеток в развитии хронического риносинусита сейчас активно изучается [41—43].
Изначально хронический риносинусит без полипов считали связанным исключительно с воспалением 1-го типа, а хронический риносинусит с полипами — с воспалением 2-го типа, но эозинофилия обнаружена и в случае хронического риносинусита без полипов [44]. Соответственно, в настоящее время считается, что противопоставление воспаления 1-го и 2-го типов не способствует воссозданию целостной картины.
С учетом приведенных выше данных и того, что риносинусит может быть как первичным, так и вторичным, в последней редакции Европейского согласительного документа по риносинуситу от 2020 г. (EPOS 2020) приведена классификация хронических риносинуситов, предложенная J.W. Grayson и соавт., в которой разделение по эндотипу приведено для первичных хронических риносинуситов [43, 45].
В эту классификацию органично вписано анатомическое разделение на локализованный и диффузный процесс. Клинически чаще применяется именно подразделение на односторонний и двусторонний воспалительный процесс в пазухах, но термин «диффузный» не всегда означает пансинусит или вовлечение всех пазух, а подчеркивает, что болезнь не ограничена одной анатомической единицей. После анатомического разделения логично выделен воспалительный процесс преимущественно с воспалением 2-го типа, поскольку выделение этого эндотипа позволяет сделать акцент на конкретных лечебных мероприятиях по ведению пациента, таких как иммунотерапия [8]. К нозологической единице локализованного хронического риносинусита 2-го типа, по мнению J.W. Grayson и соавт., относится аллергический грибковый риносинусит [43].
К диффузному хроническому риносинуситу 2-го типа J.W. Grayson и соавт. относят [43]:
— хронический риносинусит с полипами (эозинофильный хронический риносинусит);
— аллергический грибковый риносинусит;
— атопическую болезнь центральных отделов носа.
К хроническому риносинуситу не-2-го типа могут быть отнесены заболевания, для которых нет достаточной информации о механизме воспаления, и данный раздел, по мнению авторов классификации, может быть изменен по мере появления новых данных.
В настоящее время есть две точки зрения о влиянии аллергии на процесс развития хронического риносинусита. Первая — это системный процесс как вероятный механизм. У сенсибилизированного пациента дендритные клетки полости носа представляют аэроаллергены, попавшие на слизистую, что приводит к активации эффекторных T-хелперов. Кроме этого, представление аллергена возможно такими клетками, как макрофаги, В-лимфоциты, тучные клетки и эозинофилы [46]. В дальнейшем Т-клетки мигрируют в костный мозг, и там уже происходит выброс цитокинов ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, что стимулирует продукцию эозинофилов, тучных клеток и базофилов, которые выходят в системный кровоток и распознают молекулы адгезии. Этот механизм влияет на развитие эозинофилии в околоносовых пазухах в сезон поллиноза [47]. Однако следует учитывать, что эозинофилы устремляются в те ткани, в которых есть и хемотаксические сигналы, и соответствующие молекулы адгезии на поверхности клеток. Именно у пациентов с хроническим риносинуситом и развивается определенный хемотаксический механизм, и появляются молекулы адгезии в тканях, которые позволяют им рекрутировать воспалительные клетки в ткань околоносовых пазух [45, 48]. Именно этот механизм может приводить к обострению хронического риносинусита у пациентов с аллергией. Исследование F.M. Baroody и соавт. обосновало концепцию системного процесса, связывающую аллергическую реакцию и хронический риносинусит [49]. Так, в процессе проведения одностороннего провокационного назального теста с аллергеном увеличивался уровень эозинофилов в верхнечелюстной пазухе не только исследуемой стороны, но также и противоположной.
Однако есть и группа пациентов, у которых общее аллергологическое тестирование продемонстрировало отрицательные результаты, но местно присутствует IgE в полости пазух. В полости носа, как описано выше, такое состояние характерно для ЛАР, или энтопии. В случае хронического риносинусита в сочетании с ЛАР иммунологическими характеристиками принято считать продукцию назального или локального IgE, воспаление 2-го эндотипа в пазухах и положительный провокационный тест с аллергеном. Показано, что действительно происходит переключение иммуноглобулинов на продукцию IgE в слизистой оболочке носа, таким образом, можно считать правдоподобным механизм развития аллергического процесса непосредственно в самой ткани носа и пазух, без системной реакции [50, 51].
Безусловно, полученные научные данные демонстрируют потенциальную этиопатофизиологическую взаимосвязь между воздействием аэроаллергена и развитием хронического риносинусита.
Заключение
В настоящее время мы можем говорить о том, что аллергическая сенсибилизация действительно играет важную роль в этиопатофизиологическом механизме развития воспаления как носа, так и околоносовых пазух. Необходимы дальнейшие исследования для понимания взаимосвязи механизмов местного и общего аллергического воспаления, для оценки роли локального аллергического ответа и влияния назального иммуноглобулина Е.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.