Современные представления о роли бетагистина в лечении заболеваний вестибулярной системы

В клинической практике жалоба на головокружение является одной из самых распространенных у пациентов, обращающихся к терапевтам, врачам скорой помощи, неврологам и оториноларингологам. По данным популяционных исследований, головокружение в той или иной степени испытывают 15—35% людей [1]. Среди пожилых пациентов головокружение встречается еще чаще, что значительно увеличивает риск падений и травм в этой возрастной группе [2].

Жалуясь на головокружение, пациент может иметь в виду различные ощущения: чувство мнимого вращения или движения окружающего пространства, расстройства равновесия, нечеткость зрения, предобморочное состояние и т.д. Полиморфизм ощущений, описываемых больными как «головокружение», отражает многообразие причин, их вызывающих. Среди них встречаются заболевания различных отделов вестибулярной системы (вестибулярное головокружение), сердечно-сосудистые расстройства, метаболические, неврологические или другие нарушения [3]. В целом около ¹/₂ всех головокружений вызвано заболеваниями периферического отдела вестибулярной системы, а 20—30% — центрального [4, 5].

Главным условием эффективного лечения головокружения остаются своевременная диагностика заболевания, вызвавшего это состояние, и выбор адекватных методов, воздействующих на его этиологию и патогенез. При поражении периферических и центральных вестибулярных структур спектр подходов к лечению достаточно широк и включает физическую реабилитацию (репозиционные маневры, упражнения на адаптацию и замещение вестибулоокулярного рефлекса, габитуацию), психотерапию, лекарственное и хирургическое лечение. В зависимости от уровня и механизма поражения вестибулярной системы требуется комбинация различных методов для уменьшения имеющегося головокружения, предупреждения его повторного возникновения и восстановления постуральной устойчивости.

Среди лекарственных средств для лечения головокружения наиболее широким спектром действия обладает бетагистин — частичный агонист гистаминовых H1-рецепторов и сильный антагонист гистаминовых H3-рецепторов [6].

Цель данной работы — обзор современных представлений о фармакологических свойствах бетагистина, его месте в лечении наиболее распространенных вестибулярных заболеваний.

Фармакодинамика. Бетагистин впервые зарегистрирован в 1968 г. Его механизм действия включает влияние как на внутреннее ухо, так и на вестибулярные центры центральной нервной системы (ЦНС). В лабиринте бетагистин воздействует на выработку эндолимфы, улучшая кровоток в сосудистой полоске посредством воздействия на H1-рецепторы прекапиллярных сфинктеров с последующим уменьшением эндолимфатического гидропса и улучшением функции волосковых клеток [7, 8]. Центральные эффекты бетагистина обусловлены возможностью его проникновения через гематоэнцефалический барьер (гистаминергические нейроны представлены в различных отделах ЦНС, включая вентромедиальное ядро гипоталамуса, таламус, кору головного мозга), а также умеренным эффектом препарата на региональный церебральный кровоток [9]. Данные, полученные J. Pathy и соавт. в слепом плацебо-контролируемом исследовании, указывают на клинически значимый эффект, вызываемый воздействием бетагистина на когнитивные функции [10]. Кроме этого, предполагается, что бетагистин дозозависимо влияет на импульсацию покоя нейронов латерального и медиального вестибулярных ядер посредством антагонистического действия на H3-рецепторы этих структур [11, 12]. В свете последних данных обсуждается ведущая роль Н3-гистаминовых рецепторов в вестибулярной компенсации и субъективном уменьшении ощущений головокружения. Бетагистин потенциально может оказывать влияние на реализацию компенсационных механизмов, что клинически проявляется в активации поведенческой адаптации пациента к возникшему вестибулярному дефициту [6, 13].

Фармакокинетика. При пероральном применении бетагистин быстро и полностью всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови уже через 1 ч. При приеме бетагистина с пищей максимальная концентрация несколько ниже, но процессы абсорбции протекают сходно, что указывает на отсутствие значительного влияния приема пищи на фармакокинетику бетагистина. Связывание препарата с белками плазмы крови составляет <5%. В печени бетагистин метаболизируется на аминоэтилпиридин, гидроксиэтилпиридин и в конечном итоге на 2-пиридил уксусную кислоту. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено, что основной эффект уменьшения головокружения обусловлен именно действием самого препарата. Тем не менее нельзя исключить, что поддерживающее действие может оказывать и один из его метаболитов — аминоэтилпиридин [14]. Элиминация бетагистина происходит линейно почками в виде его конечного метаболита.

Безопасность. Единственным противопоказанием для приема бетагистина является наличие у пациента феохромоцитомы. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с бронхиальной астмой, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль и желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе). В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота побочных эффектов бетагистина сопоставима с таковой в группе плацебо [15, 16]. Нежелательные реакции на фоне приема бетагистина, как правило, слабо выражены, кратковременны и хорошо контролируются с помощью приема препарата во время еды или снижения дозы [15, 17].

Клиническое применение. В литературе описано использование бетагистина в дозах от 8 до 16 мг 3 раза в день с достижением дозы 24—48 мг/сут. Клинический эффект наблюдается через несколько недель приема, а наилучшие результаты получены через 1—6 мес терапии [18, 19]. Эффективность препарата зависит от дозы и длительности приема. Наилучшие результаты лечения, заключающиеся в уменьшении интенсивности головокружения, снижении частоты приступов, стимуляции вестибулярной компенсации получены при назначении суточной дозы 48 мг в течение 3 мес [15, 16, 20—22].

В отдельных исследованиях продемонстрировано повышение эффективности бетагистина при значительном увеличении суточной дозы вплоть до 144 мг [23]. Однако безопасность высоких доз этого препарата еще находится в стадии изучения, так что в рутинной клинической практике рекомендуется придерживаться прежних рекомендаций — 48 мг/сут.

Использование препарата у детей, подростков, беременных и кормящих женщин не рекомендуется в связи с отсутствием соответствующих исследований. Специальные исследования использования бетагистина у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью, а также у пациентов старческого возраста не проводились. Однако клинический опыт показывает, что коррекция дозы в этих случаях не требуется [6, 15, 17].

Одним из факторов, оказывающих значительное влияние на эффективность терапии головокружения, особенно при продолжительном приеме препарата, является приверженность пациентов лечению. Увеличение частоты приема способствует снижению приверженности терапии, и, напротив, выбор форм препарата с однократным приемом увеличивает ее до 93% [24]. Бетасерк Лонг, новая пролонгированная лекарственная форма бетагистина, представляет собой таблетки с модифицированным высвобождением 48 мг для приема 1 раз в сутки. Препарат характеризуется двухфазным механизмом действия: начальной фазой с быстрым высвобождением для достижения необходимой терапевтической концентрации бетагистина и последующим продолжительным плато, обеспечивающим фазу пролонгированного высвобождения. Результаты фармакокинетического исследования у здоровых добровольцев показали, что продолжительность и степень воздействия бетагистина после приема препарата Бетасерк Лонг в дозе 48 мг 1 раз в сутки сопоставимы с приемом препарата Бетасерк в дозе 24 мг 2 раза в сутки [25]. Эффективность и безопасность препарата Бетасерк Лонг в дозе 48 мг 1 раз в сутки подтверждены в многоцентровом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании при сравнении со стандартной схемой приема Бетасерка 24 мг 2 раза в сутки в течение 12 нед пациентами с болезнью Меньера (БМ) или другими вестибулярными расстройствами (n=264). В обеих группах наблюдалось статистически значимое по сравнению с исходным уровнем снижение общего количества баллов по шкале головокружения DHI (Dizziness Handicap Inventory), снижение количества баллов в каждой из ее подшкал (физикальной, эмоциональной и функциональной), снижение интенсивности головокружения по визуальной аналоговой шкале, средней частоты приступов головокружения, частоты приступов умеренной и высокой интенсивности и снижение длительности приступов. При этом статистически значимой разницы полученных после лечения результатов между группами не было. По результатам исследования сделан вывод о том, что у пациентов с БМ или вестибулярным головокружением эффективность препарата Бетасерк Лонг, принимаемого 1 раз в сутки, не меньше эффективности препарата Бетасерк, принимаемого 2 раза в сутки [26]. Профиль безопасности препарата Бетасерк Лонг сопоставим с профилем безопасности препарата Бетасерк 24 мг. При этом нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта и ЦНС (головная боль) развивались с меньшей частотой, что статистически подтверждено проведением дополнительного анализа [25].

Применение бетагистина при болезни Меньера. БМ — заболевание внутреннего уха, характеризующееся повторными приступами вестибулярного головокружения длительностью от 20 мин до 12 ч, флюктуацией симптомов нарушения слуха (снижения слуха, шума в ухе, заложенности уха) и аудиометрическим повышением порогов слуха по сенсоневральному типу в области низких и средних частот [27—29]. По современным представлениям, этиология БМ многофакторна и включает генетические и анатомические предпосылки, аутоиммунные механизмы, а также вирусное поражение. Общепринятая теория патогенеза заболевания заключается в развитии эндолимфатического гидропса лабиринта, его патологическом воздействии на нейроэпителий слуховых и вестибулярных рецепторов, а также в периодическом обратимом микроразрыве Рейснеровой мембраны на высоте гидропса и возникновении патологической острой вестибулярной асимметрии из-за нарушения электролитного состава перилимфы, проявляющейся приступом вестибулярного головокружения [30, 31]. Профилактическое лечение БМ ступенчатое: начинается с консервативных методов, при неэффективности которых используются инвазивные слухосохраняющие методы (интратимпанальное введение глюкокортикоидов и операции на эндолимфатическом протоке и мешке, хордоплексустомия, селективная лазеродеструкция лабиринта), а также аблативные подходы (интратимпанальное введение гентамицина, нейрэктомия и лабиринтэктомия) в резистентных случаях [27—29]. По данным обзора D. Coelho и A. Lalwani, у абсолютного большинства пациентов хороший эффект достигается при консервативном лечении, включающем гипосолевую диету, модификацию образа жизни, бетагистин и диуретики [32]. Бетагистин (Бетасерк) является препаратом первой линии и одним из самых часто назначаемых при лечении этого заболевания. Эффективность этого препарата, проявляющаяся в снижении интенсивности и частоты приступов головокружения, подтверждена в многочисленных клинических исследованиях [15, 33—36]. По данным E. Mira и соавт., через 1 мес после приема бетагистина у пациентов с БМ наблюдается также уменьшение по сравнению с приемом плацебо наиболее частых постоянных симптомов заболевания: шума, заложенности уха, тошноты и рвоты [34]. Согласно клиническим рекомендациям Национальной медицинской ассоциации оториноларингологов и экспертов Международного консенсуса по лечению БМ (ICON), рекомендуется применение бетагистина в дозе 24 мг 2 раза в день (суточная доза 48 мг) в течение 2—3 мес и более (уровень убедительности рекомендаций A, уровень достоверности доказательств I) [29, 37].

Применение бетагистина при доброкачественном пароксизмальном позиционном головокружении (ДППГ). ДППГ — заболевание вестибулярной части лабиринта, при котором фрагменты отолитовой мембраны попадают в полукружные каналы и, перемещаясь под действием силы тяжести при изменении положения головы, вызывают патологическую стимуляцию ампулярных рецепторов, что клинически проявляется короткими приступами позиционного головокружения [38]. По статистическим данным, ДППГ является самой частой причиной вестибулярного головокружения с частотой выявления в популяции около 10%, увеличивающейся с возрастом и характеризующейся превалированием женщин в структуре заболевших [39, 40]. Этиология ДППГ до конца не изучена: дегенерация отолитовой мембраны в большинстве случаев идиопатическая, реже может быть ассоциирована с заболеваниями внутреннего уха и травматическим воздействием на отолитовую мембрану [40]. Алгоритм диагностики этого заболевания включает выявление в позиционных тестах (пробе Дикса—Холлпайка и МакКлюра—Пагнини) характерного для пораженного полукружного канала нистагма, сопровождающегося приступом субъективного головокружения [41, 42]. Основным методом лечения ДППГ являются репозиционные маневры, которые показали свою наибольшую эффективность при купировании каналолитиаза заднего полукружного канала [41, 42]. Фармакотерапия при ДППГ имеет ограниченное применение, направленное в первую очередь на купирование возможных вестибуловегетативных симптомов, зачастую препятствующих выполнению маневров, и включает вестибулярные супрессанты и антиэметики. Применение бетагистина при ДППГ целесообразно в двух ситуациях — для профилактики резидуального (остаточного) расстройства равновесия после успешного маневра (бетагистин способствует купированию отолитовой дисфункции, устраняет транзиторную отолитовую асимметрию после возвращения отолитов в отолитовую мембрану и ускоряет вестибулярную адаптацию) [43], а также для уменьшения выраженности головокружения при выполнении репозиционных упражнений пациентами самостоятельно или между приемами при резистентных формах заболевания [44, 45]. В таких случаях рекомендуемый режим приема препарата составляет 48 мг/сут (Бетасерк Лонг в дозе 48 мг 1 раз в сутки или Бетасерк в дозе 24 мг 2 раза в сутки).

Применение бетагистина при вестибулярном нейроните (ВН). ВН относится к периферической вестибулопатии, патогенез которой заключается в острой односторонней вестибулярной деафферентации, этиология которой, по одной из гипотез, заключается в реактивации латентно персистирующего вируса простого герпеса в вестибулярном ганглии [46]. Клиническая картина ВН характеризуется внезапным и продолжительным приступом вестибулярного головокружения, усиливающимся при движениях головы, длительностью >24 ч, постепенным уменьшением головокружения в покое и длительно сохраняющейся неустойчивостью при ходьбе. Особенностью заболевания является отсутствие поражения Кортиева органа и сохранение слуховой функции на стороне поражения. В диагностике ведущую роль играет неврологическое обследование, исключающее сопутствующую очаговую неврологическую симптоматику, свидетельствующую о поражении ствола мозга и мозжечка, а также клинические тесты: выявление периферического спонтанного нистагма, корректирующей саккады при быстром повороте головы в сторону поражения во время теста Хальмаги. Для подтверждения диагноза могут применяться инструментальные методы исследования: видеонистагмография, видеоимпульсный тест, калорическая проба и др. [47]. Лечение ВН включает симптоматическую терапию вестибулярными супрессантами и противорвотными средствами в первые дни заболевания с быстрой отменой при уменьшении тошноты и рвоты в покое. Продолжают обсуждаться целесообразность и тактика использования глюкокортикоидов, в частности сроки их назначения от дебюта заболевания и влияние на прогноз заболевания [48, 49]. Наиболее эффективным методом в лечении ВН остается вестибулярная реабилитация с обязательным включением упражнений, сочетающих поворот глаз и головы [50]. Использование бетагистина в комбинации с физической реабилитацией может ускорить центральную компенсацию пораженной вестибулярной функции [51, 52]. В рандомизированном клиническом исследовании A. Scholtz и соавт. [53] у пациентов с ВН на фоне приема бетагистина (Бетасерк) в дозе 12 мг 3 раза в сутки в течение 4 нед наблюдалось статистически значимое уменьшение симптомов головокружения на 70%, улучшение вестибулярной функции, уменьшение вегетативных симптомов, а также снижение негативного влияния головокружения на повседневную активность [32].

По данным эпидемиологических исследований, почти у 25% пациентов, обращающихся по поводу головокружения, причины заболевания связаны с патологией ЦНС, в том числе с цереброваскулярными, демиелинизирующими, токсическими поражениями, а также с вестибулярной мигренью [23].

Центральный отдел вестибулярной системы представлен вестибулярными ядрами ствола мозга, а также их восходящими (например, вестибулоглазодвигательными) и нисходящими (например, вестибулоспинальными) связями. Кроме того, головокружение центрального происхождения может быть обусловлено повреждением вестибуломозжечковых связей. Среди наиболее распространенных причин поражения этих структур — инсульт, транзиторные ишемические атаки и вестибулярная мигрень.

Инсульт обычно не ограничивается повреждением одной лишь вестибулярной системы, так что, помимо головокружения, при инсультах или транзиторных ишемических атаках появляются и другие очаговые неврологические симптомы: диплопия, бульбарный синдром, мозжечковая атаксия, гемипарезы и т.д. Значительно реже инсульт проявляется изолированным головокружением. Примером инсульта с головокружением в качестве единственного неврологического синдрома может служить поражение узелковой области мозжечка (эта зона кровоснабжается медиальной ветвью задней нижней мозжечковой артерии) или, еще реже, участка ствола головного мозга в области входа корешка вестибулярного нерва («вестибулярный псевдонейронит»).

В некоторых случаях повреждение передней нижней мозжечковой артерии (ПНМА) может сопровождаться инфарктом лабиринта. В этом случае первые симптомы по сути представляют собой острую периферическую кохлеовестибулопатию, как, например, при лабиринтите. В дальнейшем велика вероятность распространения ишемии на ствол мозга и мозжечок с присоединением соответствующих очаговых неврологических симптомов.

Вестибулярная мигрень проявляется приступообразным вестибулярным головокружением, длительностью от 5 мин до 72 ч. Головокружение может сопровождаться фото- и фонофобией, головной болью, мигренозной аурой. Слуховые расстройства нехарактерны или выражены совсем незначительно. Прогнозируемая распространенность вестибулярной мигрени в популяции около 1% в течение жизни [41]. Предлагаемые на сегодняшний день диагностические критерии мигрень-ассоциированного головокружения разработаны совместно Международным обществом головной боли и Обществом Барани [54]. Согласно этим критериям, о достоверном мигрень-ассоциированном головокружении можно говорить при сочетании следующих признаков: 1) не менее 5 приступов вестибулярного головокружения длительностью от 5 мин до 72 ч; 2) наличие мигрени в соответствии с критериями Международного общества головной боли; 3) один или несколько симптомов во время по меньшей мере 50% приступов головокружения: мигренозная головная боль, фото- или фонофобия, зрительная аура; 4) отсутствие других заболеваний, объясняющих головокружение.

Механизмы возникновения вестибулярных симптомов при приступе вестибулярной мигрени до конца не изучены. В качестве возможных причин обсуждается асимметричное высвобождение нейромедиаторов в области вестибулярных ядер ствола мозга, распространение корковой депрессии на вестибулярные зоны в теменно-височных отделах коры головного мозга, генетически обусловленная дисфункция кальциевых каналов и преходящая ишемия лабиринта внутреннего уха.

Данные о роли бетагистина при заболеваниях ЦНС значительно менее определенные, чем при периферических вестибулярных расстройствах. Добавление бетагистина (Бетасерка) к комплексному лечению больного, перенесшего инсульт, целесообразно в тех случаях, когда имеет место сочетанное повреждение центрального и периферического отделов вестибулярной системы. Примером такого повреждения служит инсульт в бассейне ПНМА, при котором могут страдать как периферический отдел вестибулярной системы (за счет окклюзии лабиринтной артерии — терминальной ветви ПНМА), так и центральные вестибуломозжечковые связи. В этом случае добавление бетагистина в сочетании с вестибулярной реабилитацией способно ускорить восстановление равновесия и ходьбы. Тем не менее сроки такого восстановления, вероятнее всего, будут больше, чем при изолированных периферических вестибулопатиях, поскольку важным условием формирования центральной вестибулярной компенсации при периферических вестибулярных расстройствах является сохранность мозжечка, оказывающего модулирующее воздействие на вестибулярные ядра ствола мозга, в том числе в процессе вестибулярных тренировок. Между тем мозжечок, как правило, повреждается при дисциркуляции в бассейне ПНМА. В результате продолжительность курса вестибулярной реабилитации и приема бетагистина при инсульте в бассейне ПНМА, по-видимому, должна превышать 2—3 мес, которых обычно достаточно для восстановления при периферических вестибулопатиях. Это обстоятельство делает особенно важным применение в таких случаях пролонгированных форм бетагистина, что будет способствовать повышению приверженности пациентов лечению.

Клинические данные о влиянии бетагистина на сроки восстановления при центральных вестибулярных или вестибуломозжечковых повреждениях малочисленны. В одном небольшом исследовании показано, что применение бетагистина в дозе 8—16 мг 3 раза в сутки в раннем реабилитационном периоде инсульта сопровождалось снижением интенсивности и продолжительности головокружения, улучшением координации и равновесия, повышением устойчивости, а также приводило к выраженному статистически значимому улучшению стабилометрических показателей [55]. Из-за небольшого количества наблюдений (в исследовании принимали участие 65 пациентов) эти данные нуждаются в подтверждении. Однако возможность ускорить восстановление постуральной устойчивости и походки после инсульта при помощи вестибулярной реабилитации в сочетании с бетагистином — важный повод для продолжения соответствующих исследований.

Целесообразность использования бетагистина при вестибулярной мигрени дискуссионна и также требует специальных исследований. С одной стороны, головокружение при вестибулярной мигрени может быть обусловлено ишемией периферических вестибулярных структур в результате вазоспазма, сопутствующего приступу мигрени [56]. Признаки повреждения периферических вестибулярных структур действительно обнаруживаются во время приступа у некоторых пациентов с вестибулярной мигренью [57]. Имеются данные функциональной нейровизуализации, указывающие на то, что при вестибулярной мигрени в межприступном периоде происходят процессы, сходные с центральной вестибулярной компенсацией, возникающей при периферических вестибулопатиях [58]. В таких случаях применение бетагистина кажется вполне оправданным. С другой стороны, бетагистин воздействует на гистаминовые рецепторы, а гистаминоподобные средства могут сами по себе провоцировать приступы мигрени [59]. Тем не менее косвенные признаки эффективности бетагистина при вестибулярной мигрени получены в наблюдательном исследовании VIRTUOSO, в которое включены 309 пациентов с приступообразным вестибулярным головокружением, в том числе с вестибулярной мигренью. Отмечалось статистически значимое снижение тяжести и частоты приступов головокружения после терапии бетагистином в суточной дозе 48 мг в течение 4 нед, причем частота приступов продолжала снижаться во время 2-месячного периода наблюдения после окончания терапии, достигнув статистически значимой разницы по сравнению с этапом завершения лечения (p<0,001) [14].

Другим патологическим состоянием, при котором патогенетически может быть оправдано применение бетагистина, является персистирующее постуральное перцептивное головокружение (ПППГ), возникающее вследствие предполагаемой дисфункции механизмов вестибулярной адаптации. Согласно современной гипотезе, предполагается, что после перенесенного острого эпизода головокружения в условиях высокой тревожности и повышенного контроля устойчивости возникают структурно-функциональные изменения в регуляторных центрах головного мозга, ответственных за постуральный контроль, с формированием избыточной зависимости от зрительных стимулов [60]. Эта гипотеза подтверждается результатами современных нейровизуализационных исследований — у пациентов с ПППГ наблюдается ослабление функциональных связей между областями, участвующими в модуляции сенсорных сигналов от вестибулярного анализатора, и повышение активности в нейрональных сетях, отвечающих за анализ зрительных стимулов и выработку эмоциональных реакций [61]. Поскольку в основе лечения пациентов с ПППГ лежит регулярное выполнение комплекса упражнений вестибулярной реабилитации с целью «перепрограммирования» системы постурального контроля, одновременный прием бетагистина как препарата, способного ускорить адаптивные нейропластические процессы в головном мозге, представляется патогенетически оправданным. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования для анализа эффективности препарата и уточнения длительности его применения.

Таким образом, роль бетагистина в лечении центральных вестибулярных расстройств недостаточно изучена, поэтому имеется необходимость в дальнейших исследованиях. Есть основания предполагать способность этого препарата ускорять вестибулярную компенсацию при постинсультных центральных вестибулярных расстройствах, ПППГ, а также урежать приступы вестибулярной мигрени, однако эти данные еще должны найти подтверждение в ходе будущих исследований.

Бетагистин (Бетасерк) является широко используемым и безопасным лекарственным средством, применяющимся для лечения вестибулярного головокружения. Наибольшая эффективность этого препарата продемонстрирована при лечении периферических вестибулярных расстройств, особенно болезни Меньера. Бетагистин назначается в дозе 48 мг/сут в течение 2—3 мес и более. Повышению приверженности пациентов лечению может способствовать применение новой лекарственной формы бетагистина — препарата Бетасерк Лонг (таблетки с модифицированным высвобождением 48 мг для приема 1 раз в сутки). Бетасерк Лонг имеет сопоставимый фармакокинетический профиль и не отличается от традиционного Бетасерка по эффективности и безопасности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.